冬瓜子中醫(yī)藥用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘*

楊鈞涵，孫婉萍，謝明

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 遼寧大連 116600

葫蘆科（Cucurbitaceae）是在全世界范圍內(nèi)被廣泛利用和種植的植物科之一，包括了許多深受歡迎的蔬菜和水果，如南瓜、西葫蘆和甜瓜等。其中，冬瓜屬（Benincasa）是葫蘆科家族中的一個重要屬，擁有著許多有益的品種，其中最為著名的便是冬瓜（Benincasa hispida（Thunb.）Cogn）。冬瓜全國各地均產(chǎn)，其干燥成熟種子（即中藥材冬瓜子Semen benincasae）在中國、印度、韓國、美國廣為使用，歷史悠久[1-3]。

在我國的藥物史上，冬瓜子作為藥物最早被記錄在東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》中，且被列為上品。冬瓜子味甘、性微寒，歸屬于肺和大腸經(jīng)，具有治療痰熱咳嗽，肺癰，腸癰，白濁，帶下，腳氣，水腫，淋證[4]等功效。冬瓜子主要用于治療痰熱引發(fā)的咳嗽、肺炎、腸炎、白濁、婦科帶下、腳氣、水腫、淋病等疾病。冬瓜子以其顯著的藥效在數(shù)千年的中醫(yī)藥學(xué)史中一直處于十分重要的地位。相關(guān)的傳統(tǒng)方劑有冬瓜子湯、大黃牡丹湯、千金葦莖湯、醒脾湯、導(dǎo)源飲等250 余首，現(xiàn)代中藥制劑有清熱化濕口服液、前列舒丸、乙肝轉(zhuǎn)陰丸、通淋膠囊等。

冬瓜子也是苗、傣、侗等多民族醫(yī)學(xué)常用草藥，如冬瓜子是特色傣藥解藥“雅叫哈頓”中六味組成藥之一[5]。具有清熱解毒、止咳化痰、除風(fēng)止癢、利水消腫的功效[6]。此外，冬瓜子兼潤澤肌膚，為治療痤瘡、美容養(yǎng)顏之要藥[7]。又作藥膳，收載于唐代食療著作《食療本草》[8]。冬瓜子中化學(xué)成分主要為皂甙，尿素、尿素分解酶、脂肪油等[9]。國內(nèi)外文獻(xiàn)有關(guān)冬瓜子藥理作用的研究較少，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其藥理活性主要有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗糖尿病等[10]。

方劑是中醫(yī)以中藥為基礎(chǔ)，以“方、藥、證”為核心的多維結(jié)構(gòu)，是中醫(yī)“理、法、方、藥”理論的重要內(nèi)容[11]。方劑是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，它是連接中醫(yī)基礎(chǔ)與臨床的重要紐帶，蘊(yùn)藏著大量可信數(shù)據(jù)[12]。正確認(rèn)識中藥方劑，是正確認(rèn)識和解釋中醫(yī)整體觀念、辯證思維的關(guān)鍵；掌握和解決與方劑學(xué)有關(guān)的科學(xué)問題，可以使研究思路更加準(zhǔn)確[13]，從而為方劑的傳承和創(chuàng)新打下堅實的基礎(chǔ)。

中醫(yī)藥數(shù)據(jù)來自于中藥自身，而中醫(yī)藥信息本身的特性又決定了中醫(yī)藥數(shù)據(jù)的知識性，因此必須對這些知識性數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。所以，在搜集和整理數(shù)據(jù)之后，就可以利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)的分析。數(shù)據(jù)挖掘方法在方劑配伍規(guī)律研究、藥性研究、制劑工藝研究等多個方面得到了廣泛的應(yīng)用。在方劑配伍規(guī)律的研究中，以 Apriori、FP-growth、層次聚類、貝葉斯分類、Logistic 回歸等數(shù)據(jù)挖掘算法最為常用[14]。以數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理為代表的大數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)，在中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理及用藥規(guī)律等方面得到了廣泛的應(yīng)用[15]。通過使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，能夠?qū)χ嗅t(yī)的治病用藥規(guī)律進(jìn)行分析，對臨床經(jīng)驗進(jìn)行挖掘和推廣。

本文對含有冬瓜子的中藥方劑進(jìn)行收集，并利用Excel 2021、SPSS Modeler 18.0 和 SPSS Statistics 26軟件，對其進(jìn)行了組成藥物的頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析[16]，從而為冬瓜子的現(xiàn)代臨床應(yīng)用和開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

資料與方法

1 方劑收集

檢索華柄數(shù)據(jù)智能中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)服務(wù)平臺（http://www.huabeing.com/）中方劑大數(shù)據(jù)（專業(yè)版）、中醫(yī)智庫（https://www.zhongyigen.com/）、普濟(jì)方數(shù)據(jù)庫（http://www.99zyzx.cn/），關(guān)鍵詞為“冬瓜子”。

2 方劑篩選

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 包含冬瓜子及其炮制品的方劑；藥物組成、功效主治均完整的方劑。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物組成相同的重復(fù)方劑；②方劑組成及主治不完善或缺失；③單味藥方劑；④藥膳，食療及代茶飲；⑤與西藥聯(lián)合用藥的方劑。

3 規(guī)范化處理

為降低中藥名稱差異帶來的影響，參考《中國藥典》2020 年版、《中華本草》《中藥大辭典》，對冬瓜子的中藥方劑中的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，將“生地”改為“地黃”，“黃耆”改為“黃芪”，“蟬衣”改為“蟬蛻”，“制何首烏”改為“何首烏”，“麥門冬”改為“麥冬”；把兩種或更多種中藥組合在一起的簡稱進(jìn)行拆分，如把“乳沒”拆成“乳香，沒藥”；對有錯別字的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“肉從蓉”改為“肉蓯蓉”。并參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·疾病部分》（GB/T16751.1-2020）[17]對含冬瓜子中藥方劑治療的疾病進(jìn)行分類規(guī)范。

4 錄入與核對

對248 個中藥方劑進(jìn)行篩選和整理，并將其全部錄入到 Excel 2021 數(shù)據(jù)文件中，每一個方劑記錄一行。為了確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確，我們選擇了雙人輸入模式，并保證一人核對一人輸入，從而避免輸入錯誤。

5 數(shù)據(jù)分析方法

使用Microsoft Office Excel 2021 對中藥的使用頻率、性味、歸經(jīng)進(jìn)行分析，并構(gòu)建條形圖和雷達(dá)圖[18]；在IBM SPSS Modeler 18.0 軟件中使用Apriori 算法進(jìn)行常用藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并找到最常用的藥物組合；使用IBM SPSS Statistics 26 軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，使用Pearson 相關(guān)系數(shù)作為衡量變量相似度的指標(biāo)[18]。

結(jié) 果

1 配伍中藥及主要治療疾病的分類頻率統(tǒng)計

1.1 配伍中藥使用情況 含冬瓜子的中藥方劑中組成藥物共有457 味，累計使用次數(shù)達(dá)2339 次，在《中國藥典》中收錄的有319 味，累計使用次數(shù)達(dá)1849 次，占79.05%；與冬瓜子配伍次數(shù)最高的五種中藥依次為：薏苡仁（80 次，32.25%），桃仁（64 次，25.81%），甘草（60 次，24.19%），金銀花（47 次，18.95%），蘆根（43次，17.34%）;出現(xiàn)頻數(shù)最低的中藥有走游草、粽葉、紫蘇葉等，僅出現(xiàn)一次。與冬瓜子配伍的中藥（占比≥10%）的使用頻率統(tǒng)計如圖1。

圖1 含有冬瓜子的中藥方劑中使用頻率＞10%的配伍中藥使用情況

1.2 藥性藥味情況 通過對248 個冬瓜子方劑中配伍中藥的性、味和歸經(jīng)分布的研究，我們發(fā)現(xiàn)，在含有冬瓜子的組方中，常用的配伍中藥以甘、苦、辛味為主，藥性以溫、寒、平為主，大部分配伍的中藥歸肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)和脾經(jīng)，如圖2 所示。

圖2 含冬瓜子的中藥方劑中配伍中藥的性味及歸經(jīng)分布情況

1.3 主治疾病情況 主治疾病以肺系病、脾系病、腎系病等病類最為常見。含冬瓜子的中藥方劑主治疾病分類情況如圖3 所示。

圖3 含冬瓜子中藥方劑的主治疾病分類情況

以上圖表可見，冬瓜子主要用于治療肺系病類（肺癰、肺炎、哮喘、咳嗽等），脾系病類（腸癰、血痢、赤白痢、脾胃虛等），腎系病類（腎炎、前列腺肥大、淋證等），生殖病類（血崩、盆腔炎、惡露不盡、產(chǎn)后血暈等）和皮膚黏膜病類（粉刺、雀斑、瘢痕等）。同時，根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，“腎藏經(jīng)，主生長發(fā)育與生殖，在竅為耳及二陰”、“肺主氣，司呼吸，在體合皮”、“脾主生血統(tǒng)血”等可知冬瓜子主要歸經(jīng)為肺、脾、腎經(jīng)。此外，冬瓜子常與薏苡仁、金銀花、蘆根、牡丹皮等寒涼中藥配伍，偏性寒涼，具有清熱之功效。

2 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及系統(tǒng)聚類分析

采用 SPSS Modeler18.0 軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并采用 Apriori 模型對不同配伍關(guān)系進(jìn)行深入研究，以期篩選出潛在組方規(guī)律。設(shè)定支持率＞10%、置信度＞100%、最大前項數(shù)為5、提升度＞1。從含冬瓜子中藥方劑中篩選出18 個核心藥對，包括13 個2 聯(lián)藥組和5 個3 聯(lián)藥組，提升度均＞1。結(jié)果表明，所有的藥物組合都具有顯著性。在這些藥對中，有6 個藥對支持度＞15%，它們之間的關(guān)聯(lián)度從高到低的前5 位依次為：薏苡仁、桃仁、甘草、金銀花、蘆根。18 個核心藥對組合的結(jié)果見表1，高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖4。

表1 含冬瓜子中藥方劑中的核心藥物組合情況

圖4 含冬瓜子的中藥方劑高頻用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

該關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果揭示了含冬瓜子的中藥方劑的核心藥物配伍規(guī)律，支持度高的藥物組合如冬瓜子-薏苡仁（化痰止咳平喘藥-利水滲濕藥）、冬瓜子-桃仁（化痰止咳平喘藥-活血化瘀藥）、冬瓜子-甘草（化痰止咳平喘藥-補(bǔ)益藥）、冬瓜子-金銀花（化痰止咳平喘藥-清熱藥）、冬瓜子-蘆根（化痰止咳平喘藥-清熱藥）等，這表明，冬瓜子在中藥方劑中常與利水滲濕藥、活血化瘀藥、補(bǔ)益藥和清熱藥合用，這與上述頻率統(tǒng)計結(jié)果一致。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類分析，從含冬瓜子的中藥方劑所主治的各種中醫(yī)臨床疾病中篩選出最常見的幾種病類——肺系病類、脾系病類、腎系病類、生殖病類和皮膚黏膜病類，進(jìn)行用藥規(guī)律分析。

2.1 肺系病類用藥 主治肺系病類的含冬瓜子中藥方劑共69 個。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物組合11 種，包括包括8 個2 聯(lián)藥組和3 個3 聯(lián)藥組，高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖5，核心藥對組合的結(jié)果見表2。含有冬瓜子的治療肺系病類的中藥方劑主要藥物組合有三類：I 類為冬瓜子，II 類為薏苡仁、蘆根、桃仁、金銀花、桔梗、甘草和魚腥草，III 類為其他13 味中藥包括川貝母、苦杏仁、桑白皮等。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析的結(jié)果，在含冬瓜子的治療肺系疾病的中藥方劑中，支持度最高的藥物組合為冬瓜子-薏苡仁。支持度較高的藥物組合可歸納為聚類分析結(jié)果中 I 類和II 類藥物的組合，這表明藥物的組成主要是葦莖湯（出自《備急千金要方》）或其加減方。

表2 主治肺系病類的含冬瓜子中藥方劑的藥物組合情況

圖5 主治肺系病類的含冬瓜子中藥方劑的用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.2 脾系病類用藥 以冬瓜子為主治療脾系病類的中藥方劑共45 種。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，獲得了22 種核心藥組，其中包含了9 種2 聯(lián)藥組、9 種3 聯(lián)藥組、4 種4 聯(lián)藥組，高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)如圖6 所示，核心藥對組合的結(jié)果如表3 所示。

表3 主治脾系病類的含冬瓜子中藥方劑的藥物組合情況

圖6 主治脾系病類的含冬瓜子中藥方劑的用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

以冬瓜子為主治脾系病類的中藥方劑有兩種主要的配伍方式。其中，冬瓜子、薏苡仁、甘草、陳皮、白術(shù)、茯苓、黃連、大青葉屬于Ⅰ類；桃仁、牡丹皮等其他中藥為 II 類；含冬瓜子的中藥方劑對治療脾系病類有較高支持的組合如表3 所示，支持度最高的藥物組合為冬瓜子-桃仁，藥物的組成主要是以大黃牡丹湯（出自《金匱要略》）為代表。

2.3 腎系病類用藥 主治腎系病類的含冬瓜子中藥方劑共25 種。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物組合14 種，包括10 個2 聯(lián)藥組和4 個3 聯(lián)藥組，高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖7，核心藥對組合的結(jié)果見表4。含有冬瓜子的治療腎系病類的中藥方劑主要藥物組合有兩類：I 類為熟地黃、桃仁、澤瀉、蒼術(shù)、茯苓、白術(shù)、薏苡仁，II 類為冬瓜子、車前子、白茅根等其他中藥。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析的結(jié)果，在含冬瓜子的治療腎系疾病的中藥方劑中，支持度最高的藥物組合冬瓜子-車前子，這表明支持度較高的藥物的組成主要可歸納為聚類分析中 I 類和 II 類藥物的組合，代表方為腎炎湯（出自《臨證醫(yī)案醫(yī)方》）。

表4 主治腎系病類的含冬瓜子中藥方劑的藥物組合情況

圖7 主治腎系病類的含冬瓜子中藥方劑的用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.4 生殖病類用藥 主治生殖病類的含冬瓜子中藥方劑共22 種。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物組合13 種，包括6 個2 聯(lián)藥組、5 個3 聯(lián)藥組和2 個4 聯(lián)藥組，高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖8，核心藥對組合的結(jié)果見表5。含有冬瓜子的治療生殖病類的中藥方劑主要藥物組合有三類：I 類為冬瓜子和茯苓，II 類為車前子、木通、當(dāng)歸和阿膠，III 類為大黃、牡丹皮、桃仁、赤芍、金銀花、芒硝、甘草和蒲公英；結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析的結(jié)果，在含冬瓜子的治療生殖疾病的中藥方劑中，支持度最高的藥物組合為冬瓜子-大黃，支持度較高的藥物的組成可歸納為聚類分析中 I 類和 III 類藥物的組合，主要是大黃牡丹湯（出自《金匱要略》）或其加減方。

圖8 主治生殖病類的含冬瓜子中藥方劑的用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.5 皮膚黏膜病類用藥 主治皮膚黏膜病類的含冬瓜子中藥方劑共21 種。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物組合33 種，包括12 個2 聯(lián)藥組、15 個3 聯(lián)藥組和6個4 聯(lián)藥組，高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)見圖9，核心藥對組合的結(jié)果見表6。含有冬瓜子的治療皮膚黏膜病類的中藥方劑主要藥物組合有兩類：I 類為冬瓜子和赤芍，II 類為其他中藥組合。結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析的結(jié)果，在含冬瓜子的治療皮膚黏膜疾病的中藥方劑中，支持度最高的藥物組合為冬瓜子-白芷，綜合看支持度較高的藥物組合，提示其藥物組成為玉容散（出自《御藥院方》）或面脂（出自《備急千金要方》）的加減方。

表6 主治皮膚黏膜病類的含冬瓜子中藥方劑的藥物組合情況

圖9 主治皮膚黏膜病類的含冬瓜子中藥方劑的用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

3 用藥規(guī)律比較及分析

從表1 ～表6 和圖4 ～圖9 可以看出，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果顯示，含有冬瓜子的中藥方劑在治療肺病類、脾病類、腎病類、生殖類和皮膚黏膜類疾病時，其主要藥物組合存在明顯差異，且隨著主治疾病類型的不同，藥物組合更加多樣化，但支持率較低，即用藥規(guī)律性不如前者。以最受支持的2 種和3 種藥物組合為例，含冬瓜子的治療肺、脾、腎、生殖以及皮膚黏膜病類的中藥方劑藥物組合如表7 所示。系統(tǒng)聚類分析可進(jìn)一步揭示關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后所得藥物組合的核心用藥特點。冬瓜子醒脾開胃，益氣養(yǎng)顏，單味便可增強(qiáng)胃功能、潤澤面容等；在中藥方劑中，配伍大黃、牡丹皮、桃仁等，則行氣血、通經(jīng)絡(luò)、清熱逐瘀，可用于治療脾系病類，如大黃牡丹湯（出自《金匱要略》）等；配伍白芷祛濕止痛、消腫排膿，可用于治療皮膚黏膜病類，如大玉容丹（出自《串雅外編》）等。

表7 主治五大病類的含冬瓜子中藥方劑的藥物組合情況

冬瓜子自古以來就作為美容養(yǎng)顏的面脂使用，在歷代本草典籍、醫(yī)書中，冬瓜子都是重要的藥材。其“清肺化痰，消癰排膿，利濕”的功效顯著，臨床應(yīng)用廣泛。依據(jù)頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及聚類分析結(jié)果可知，冬瓜子與薏苡仁、桃仁、甘草、金銀花、蘆根、大黃等中藥配伍頻繁，主要治療肺系病類、脾系病類、腎系病類和生殖病類、皮膚黏膜病類等多種疾病。冬瓜子配伍的中藥以甘、苦、辛味為主，藥性以溫、寒、平為主，大部分配伍的中藥歸肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)和脾經(jīng)。同時，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論及冬瓜子主治病癥，可得出冬瓜子性寒涼，主要歸經(jīng)為肺、脾、腎經(jīng)。

冬瓜子現(xiàn)代研究自1954 年興起，主要是關(guān)于冬瓜子相關(guān)的中藥組方配伍經(jīng)驗與治療病癥的研究，可以看出冬瓜子對于治療肺結(jié)核、腎炎、闌尾炎、肺癰、腸癰、百日咳、婦科疾病、痤瘡等有不錯的療效。查詢冬瓜子現(xiàn)代專利可以看出，冬瓜子專利主要涉及治療痤瘡雀斑、止咳化痰、肺癌結(jié)節(jié)等，可與冬瓜子方劑主治病癥相印證。由此可看出，冬瓜子的現(xiàn)代研究是在傳統(tǒng)冬瓜子功效主治的基礎(chǔ)上進(jìn)行延續(xù)并發(fā)揚(yáng)的。

結(jié) 論

本研究通過頻率統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等方法，對含冬瓜子的中藥方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以揭示含冬瓜子的中藥方劑的用藥規(guī)律及配伍特征，為其合理利用及合理開發(fā)奠定基礎(chǔ)。冬瓜子在臨床上有著非常廣泛的用途，可以內(nèi)服也可以外用，可以對肺系病類，脾系病類，腎系病類，生殖病類，皮膚黏膜病類等多種日常急、慢性疾病進(jìn)行治療。

冬瓜子跟不同的藥物進(jìn)行配伍，從而發(fā)揮出不同的功效，這樣才能更好地滿足臨床的需要，這還可以反映出冬瓜子的使用規(guī)律和治療不同疾病的藥物組合特點，為“異病同治”提供理論支持。同時，本文提出一種尋找不同藥物組合中可能存在的共同規(guī)律的新方法，為探索新的組方規(guī)律提供思路，值得進(jìn)一步發(fā)展和推廣。此外，建議以“中藥成分”和“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”的跨學(xué)科方法為切入點，為冬瓜子中藥資源的規(guī)范化和可持續(xù)發(fā)展應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。