基于數(shù)據(jù)挖掘探討古今新安醫(yī)家治療乳腺癌用藥規(guī)律*

毛夢瑩，曾永蕾，鄭歡歡，付莫驕

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230012

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 安徽合肥 230061

21 世紀(jì)以來，乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展形勢令人堪憂。女性乳腺癌的發(fā)病率在2020 年攀升到全球腫瘤發(fā)病率的首位，其病死率也位居全球女性癌癥病死率第1 位[1]。在我國其發(fā)病率與病死率也高居不下，同時在總體最常見癌癥類型中女性乳腺癌也是僅次于肺癌居于第2 位[2]。隨著生活方式的變化和人口老齡化趨勢的加速，我國女性乳腺癌的發(fā)病和死亡人數(shù)預(yù)計持續(xù)上升[3]。

在中醫(yī)相關(guān)文獻中，對“乳巖”“石癰”“乳石癰”等疾病臨床表現(xiàn)的描述與現(xiàn)代乳腺癌如出一轍。中醫(yī)乳腺癌診療理論體系及臨床經(jīng)驗，對乳腺癌的防治和乳腺癌患者生活質(zhì)量的提高具有重要的意義。而起源于古徽州地區(qū)，具有廣泛而深遠(yuǎn)影響的地域性醫(yī)學(xué)流派——新安醫(yī)學(xué)，有著傳承至今的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)和大量的文獻資源，是中醫(yī)學(xué)寶庫的瑰寶[4]。新安醫(yī)家對乳腺癌的治療多有闡述與發(fā)揚，并且積累了很多寶貴的經(jīng)驗。本文通過對古今新安醫(yī)家治療乳腺癌用藥規(guī)律進行整理總結(jié)，力求更好延續(xù)新安醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)思想，指導(dǎo)乳腺癌的中醫(yī)臨床治療。

資料與方法

1 處方來源與篩選

本研究以古今新安醫(yī)家醫(yī)案醫(yī)話等為處方來源，共遴選摘錄來自《外科理例》《臨證指南醫(yī)案》《未刻本葉氏醫(yī)案》《馮塘醫(yī)案》《程茂先醫(yī)案》《國醫(yī)大師徐經(jīng)世醫(yī)論醫(yī)案擷菁》《國醫(yī)大師李濟仁》等書籍中關(guān)于乳腺癌的中醫(yī)處方50 首。

2 數(shù)據(jù)處理

在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析前對醫(yī)案醫(yī)話中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一規(guī)范處理，根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020 年版）[5]、《中藥大辭典》[6]、全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]為參照，對中藥藥名、功效及性味歸經(jīng)進行規(guī)范，保證中藥名稱的統(tǒng)一，避免同藥異名。如山梔、黑山梔更名為梔子、元參更名為玄參、五加參更名為刺五加，炒檗更名為黃柏，黍粘子更名為牛蒡子；甘草節(jié)、生甘草、粉甘草統(tǒng)稱為甘草，當(dāng)歸頭、當(dāng)歸身、當(dāng)歸須統(tǒng)稱為當(dāng)歸；并且省去其炮制方法，如炒川連、炒白芍、炒棗仁更改為黃連、白芍、酸棗仁；焦三仙為三藥合稱，分別為麥芽、山楂、神曲；穿山甲因在藥典中早已將其除名，故在本篇中不予統(tǒng)計分析。

3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用WPS2019 手工建立Excel 中藥數(shù)據(jù)庫。

3.1 頻數(shù)統(tǒng)計 在上述基礎(chǔ)上，對規(guī)范后的Excel 數(shù)據(jù)庫內(nèi)的中藥進行頻次統(tǒng)計，根據(jù)統(tǒng)計記錄算出每味藥的用藥次數(shù)即頻次；計算頻率1（單味藥用藥頻次/總體用藥頻次）及頻率2（單味藥用藥頻次/處方數(shù)）。并且對古今新安醫(yī)家治療乳腺癌方劑中的各藥物的功效、四氣、五味、歸經(jīng)進行計數(shù)后統(tǒng)計分析。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則 使用IBM SPSS Modeler18.0 對藥物進行關(guān)聯(lián)分析，關(guān)聯(lián)分析的目的就是要尋找事物之間的聯(lián)系和規(guī)律。設(shè)置弱鏈接上限為15、強鏈接下限為35，提取置信度≥80%的藥物組合，得出關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，強鏈接為粗而明亮的線條、弱鏈接細(xì)而暗淡。得到古今新安醫(yī)家治療乳腺癌常用藥對和藥組，為臨床使用治療乳腺癌疾病的方證加減和藥對提供參考。

3.3 聚類分析 采用SPSS 26.0 對使用頻次較高的藥物進行聚類分析，運用Pearson 相關(guān)系數(shù)進行變量之間的相似性測度。通過系統(tǒng)聚類方法，將相似度較高的藥物歸為一類，差異較大的歸為不同類，進而找尋古今新安醫(yī)家治療乳腺癌的組方用藥規(guī)律。

結(jié) 果

1 用藥頻數(shù)分析

本研究共收集古今新安醫(yī)案醫(yī)話中治療乳腺癌的中藥有效復(fù)方50 組，藥味124 味，總頻次達505 次，頻次使用最高為34 次，最低1 次。其中共計20 味藥物頻次≥7，使用頻次較高的藥物如表1 所示，為當(dāng)歸、甘草、人參、白芍等。

表1 高頻中藥使用頻次頻率統(tǒng)計表

2 功效、性味及歸經(jīng)頻數(shù)分析

對處方所涉及124 味中藥分別進行藥物功效及性味歸經(jīng)統(tǒng)計。50 首處方涉及中藥124 味，歸19 大類，如圖1，其中用藥頻次位居前3 位分別為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥。藥性方面如圖2 所示，以寒性（49 次，39.52%）為主，溫性（44 次，35.48%）略次。藥味以苦味（69 次，34.50%）居多，其次為辛味（58 次，29.00%）、甘味（54 次，27.00%），見圖3。在歸經(jīng)方面見圖4，居前4 位的為脾、肝、肺、胃經(jīng)。

圖1 藥物功效頻次統(tǒng)計圖

圖2 藥性占比統(tǒng)計圖

圖3 藥味占比統(tǒng)計圖

圖4 歸經(jīng)占比統(tǒng)計圖

3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將20 味高頻藥物（頻次≥7）數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18.0 軟件，在進行高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析前設(shè)置好閾值，如圖5，通過相連線條的粗細(xì)變化來揭示藥物網(wǎng)絡(luò)連接關(guān)系的強弱，強度越強則線條越粗，在臨床治療上也更加有借鑒價值，反之亦然。應(yīng)用Apriori 算法進行二項、三項高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度閾值為10%，置信度閾值為80%，以支持度降序排列，選取支持度≥30%的藥對，結(jié)果顯示二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出古今新安醫(yī)家治療乳腺癌常用藥對12 個，見表2，其中白芍-川芎呈現(xiàn)雙向關(guān)聯(lián)。三項關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合19 組，見表3。

圖5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則散點圖

表2 高頻藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

表3 高頻藥物三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

將高頻藥物（頻次≥7）數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 26.0 系統(tǒng)進行聚類分析，運用組內(nèi)聯(lián)系和Pearson 相關(guān)系數(shù)，結(jié)合專業(yè)知識，當(dāng)聚為15 類時達到較好的聚類效果，得到5 組藥物組合：組1：白術(shù)、熟地黃、茯苓、人參、柴胡、白芍、川芎、青皮、遠(yuǎn)志、香附。組2：甘草、梔子。組3：川貝母、桔梗、陳皮。組4：當(dāng)歸、黃芪、肉桂。組5：栝樓、乳香。高頻藥物聚類分析樹狀圖見圖6。

圖6 高頻藥物聚類分析樹狀圖

討 論

乳腺癌在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于“乳巖”范疇，最早與乳腺癌相關(guān)的記敘見于《靈樞·癰疽》“疽者……上如牛領(lǐng)之皮”[8]，后世分析認(rèn)為“牛領(lǐng)之皮”同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中橘皮樣改變。新安醫(yī)家對乳腺癌的敘述也較為全面，王肯堂在《證治準(zhǔn)繩·瘍醫(yī)證治準(zhǔn)繩》乳癰乳巖篇[9]中記載“謂之巖者，以其如穴之嵌岈空洞，而外無所見，故名巖?；即苏撸亟?jīng)久淹延……余者皆死凡十余人?！辈粌H指出了病因病機、臨床癥狀，也表明其預(yù)后兇險。王肯堂還詳細(xì)描繪了乳腺癌晚期及乳頭溢液的臨床表現(xiàn)：“袒其胸，左乳側(cè)瘡口大如碗，惡肉紫黯，嶙峋嵌深，宛如巖穴之狀，臭不可近……汁止而乳旁有核……聞婦人血上為乳汁，今汁亦血類也”[9]。新安著名醫(yī)家吳謙在其所著的《醫(yī)宗金鑒》[10]中首次明確提出了分期論治，即“初宜服神效瓜蔞散，次宜清肝解郁湯”，“若反復(fù)不應(yīng)者，瘡勢已成……即用香貝養(yǎng)榮湯”。現(xiàn)代新安醫(yī)家對乳腺癌的認(rèn)識也比較深刻，國醫(yī)大師徐經(jīng)世談乳腺癌術(shù)后正氣大傷、人體虛弱，當(dāng)以益氣養(yǎng)血、固正和營。古今新安醫(yī)家詳細(xì)描述了乳腺癌的初起、病盛、潰后以及變證，判斷其不同發(fā)展階段，并予對癥用藥。

通過本研究用藥頻數(shù)分析統(tǒng)計結(jié)果得出，在古今新安醫(yī)家治療乳腺癌的方中，常用的藥物有二十味，當(dāng)歸位居榜首，其次為甘草、人參、白芍、川芎等?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸主要的有效成分多糖可以遏制腫瘤生長，通過增加巨噬細(xì)胞數(shù)目來增強機體的吞噬功能[11]。其主要活性成分可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡而抑制其轉(zhuǎn)移[12]。甘草的主要成分為甘草多糖，陳艷麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)甘草多糖可能通過激活PPARG/FABP4 信號通路逆轉(zhuǎn)EMT 過程來抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。人參含人參皂苷及其代謝產(chǎn)物，徐子晨等[14]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷作用機制為誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)其細(xì)胞周期和增殖、促進其自噬、調(diào)節(jié)其上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變。歷代醫(yī)家稱白芍“主女人一切病”，賈嵐等[15]研究發(fā)現(xiàn)山柰酚與β-谷甾醇作為白芍的主要成分，可以抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)其凋亡。由此可見，部分高頻藥物在治療乳腺癌時的確存在抗腫瘤作用。

在對古今新安醫(yī)家治療乳腺癌的用藥分析可知，常用藥類為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥，占比48.39%。雖清熱藥在藥類中占比最大，但在高頻藥物中卻未有，相反補虛藥占據(jù)高頻藥物的近三分之一，并且集中于前十位，這表明乳腺癌治療以扶正祛邪為大法，究其根本以補為主。乳腺癌以正虛為本，加之手術(shù)、化療等其他輔助治療，更易導(dǎo)致氣血陰陽虧虛，故運用當(dāng)歸、甘草、人參、白芍、白術(shù)、黃芪、熟地黃等補虛藥的頻率最高（29.9%）。但熱毒蘊結(jié)是癌病發(fā)生與發(fā)展的重要原因之一，現(xiàn)代藥理研究證實，清熱類藥物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制轉(zhuǎn)移并且調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境[16]。因此新安醫(yī)家善于于補虛藥中加入清熱之藥，體現(xiàn)了扶正補虛為主，攻毒祛邪為輔的組方原則。

通過藥性、藥味及歸經(jīng)頻數(shù)分析結(jié)果來看，藥性以寒性居多，占據(jù)近四成，藥味以苦味居多，辛、甘味次之。寒性藥物一般具有清熱解毒的作用，現(xiàn)代醫(yī)家將乳腺癌病機概括為“虛、瘀、痰、毒”[17]。苦寒可燥濕解毒，乳腺癌往往由水濕凝聚、痰毒瘀結(jié)所致[18]。甘寒可滋陰生血，癌毒日久郁而化熱，灼燒津液。加用溫性或平性藥，可防寒性藥物過傷陽氣，另防久病體虛，虛不受補，以平性藥行平補功效。在新安醫(yī)家治療乳腺癌用藥遣方中幾乎不用熱性藥，恐其助癌毒之邪更傷機體，又防其傷陰耗血。善用辛甘之劑，辛能行能散，可行氣行血，助陽氣布散周身；甘能補能緩能和，可補益和中、調(diào)和藥性，并且緩急止痛，以補氣養(yǎng)血，扶陽助陰，并緩癌痛之苦。藥物歸經(jīng)主要歸脾、肝、肺、胃經(jīng)。陳實功的《外科正宗》[19]曰：“憂郁傷肝，思慮傷脾……名曰乳巖?！?吳謙的《外科心法要訣》[10]對乳腺癌也有所敘述，如“乳巖初結(jié)核隱疼，肝脾兩損氣郁凝……”女子以肝為先天，且乳房屬胃、乳頭屬肝。肝為氣機調(diào)暢的重要環(huán)節(jié)，可疏通乳房氣血；脾主運化，運化失常則水濕停聚、痰從中生?？梢哉f乳腺癌的發(fā)病和治療與脾、肝、胃密不可分。另外，在新安醫(yī)家治療乳腺癌的藥物中歸肺經(jīng)的藥物也不少，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》[20]提及：“肝從左而升，肺從右而降，升降得宜，則氣機舒展”。綜上，古今新安醫(yī)家在治療乳腺癌中以肝脾為中心，肝脾肺胃同調(diào)，扶正祛邪兼并。

在對古今新安醫(yī)家治療乳腺癌用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，依據(jù)支持度百分比降序排列，二項關(guān)聯(lián)度較高的藥對甘草-人參、川芎-白芍、當(dāng)歸-白芍及白術(shù)-茯苓等與三項關(guān)聯(lián)度較高的藥對當(dāng)歸-人參&甘草、白芍-川芎&當(dāng)歸及茯苓-白術(shù)&甘草等均為八珍湯中的藥物，關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖可以總結(jié)出甘草、當(dāng)歸、白芍、人參、川芎、茯苓等之間關(guān)系最為密切，此亦為八珍湯中的藥物，在八珍湯藥物組成中，含有多種抗癌成分，如棕櫚酸、甘草酚、β－石竹烯、人參皂苷、香蘭素、甘草素、白術(shù)內(nèi)酯等，其抗癌機制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡及抑制其侵襲與轉(zhuǎn)移等[21-23]。且中醫(yī)謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣虛衰，氣血虧損是人體患病的根本原因，因此在治療乳腺癌及其他腫瘤方藥中予以部分八珍湯中的藥物有利于匡扶正氣，攻毒外出。

通過對高頻藥物系統(tǒng)聚類分析，得到5 組藥物組合。組1 與組3 以《醫(yī)宗金鑒》中香貝養(yǎng)榮湯為底方，去當(dāng)歸，加柴胡、青皮、遠(yuǎn)志。香貝養(yǎng)榮湯主治肝經(jīng)郁結(jié)，氣血凝滯經(jīng)絡(luò)。目前達成專家共識的乳腺癌基本病機為臟腑功能失調(diào)，經(jīng)絡(luò)壅塞，氣血痰瘀毒積聚于乳房[24-25]。當(dāng)代女性長期焦躁緊張的負(fù)面情緒導(dǎo)致肝失于條達，從而出現(xiàn)肝郁氣滯，氣滯易血瘀、水停，木郁易乘土、侮金，這往往會導(dǎo)致瘀血、痰濁、癌毒等病理產(chǎn)物堆積，聚于乳房處而發(fā)病，即所謂“因郁致病”[26]。香貝養(yǎng)榮湯方中人參大補元氣、健脾益肺、扶正固脫；茯苓淡滲甘補、扶正祛邪；熟地黃、白芍補血滋陰；白術(shù)為“脾臟補氣第一要藥”，配陳皮理氣化痰；香附疏肝理氣、解郁寬中，配川芎行活血行氣止痛之效；川貝母善于清熱消癰散結(jié)，臨床上常配合桔梗等藥來治療乳腺癌、肺癌等[27]。加柴胡疏肝解郁，配青皮破氣行滯，共奏行氣疏肝之功效；組2 甘草補益脾氣、緩急止痛、調(diào)和諸藥，在古方乳腺癌的治療中往往選用生甘草，具有清熱解毒的功效?，F(xiàn)多用炙甘草補益和中，孟凡佳等[28]研究發(fā)現(xiàn)炙甘草單味藥就具有抗癌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。梔子清心除煩，可治療乳腺癌患者心情煩悶、上火急躁等癥狀。組4 出自《傅青主女科》的黃芪補氣湯，黃芪為補氣要藥，主治氣虛神疲等癥；當(dāng)歸被稱為“婦科之圣藥”，常配黃芪、人參、肉桂治癰瘡成膿不潰或潰后不斂；肉桂補命門不足，引火歸元。三藥合用，益氣生血，大補元氣，共治乳腺癌久病體虛，耗傷元氣。組5 栝樓、乳香取自陳自明《婦人良方》的經(jīng)典方劑神效瓜蔞散，主治乳癰及一切癰疽初起，臨床上常用于治療乳癰乳癌、瘰病便毒等。二藥共奏活血止痛、散結(jié)消癥之功。

在對古今新安醫(yī)家治療乳腺癌的用藥規(guī)律研究后，我們發(fā)現(xiàn)新安醫(yī)家用藥頗具特色，補虛藥的大量應(yīng)用與新安醫(yī)學(xué)一派主張的“調(diào)補氣血，固本培元”不謀而合，固本培元的創(chuàng)始者汪機常用當(dāng)歸、白芍配以人參、白術(shù)、黃芪。后續(xù)新安醫(yī)家雖多主張溫補培元但同時注意臟腑陰陽齊調(diào)，治脾關(guān)注脾陰，適量加入白芍、茯苓等以滋脾陰；治腎關(guān)注腎陰。這與本研究所得的結(jié)果基本一致，展現(xiàn)了新安醫(yī)學(xué)的獨有特色，并且經(jīng)歷400 余年而經(jīng)久不衰的新安醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代乳腺癌防治相結(jié)合，證明其強大而旺盛的生命力。通過對古今新安醫(yī)家治療乳腺癌用藥規(guī)律的分析，傳其精髓，以期能對臨床診療提供一定參考。