冠心寧對(duì)冠心病舒張性心力衰竭患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的影響

劉慧玲，張美珍，鄭彩霞

浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)衢州醫(yī)院（浙江衢化醫(yī)院）藥劑科，浙江 衢州 324000

心力衰竭是由功能性或結(jié)構(gòu)性心臟病損害心室充盈、血液向體循環(huán)的射血而導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征，常發(fā)生于冠心病患者中，根據(jù)病理機(jī)制可分為收縮性心力衰竭（SHF）和舒張性心力衰竭（DHF）[1-2]。臨床研究顯示，充血性心力衰竭病人中DHF 的表現(xiàn)率為33%左右，且剩余的67%患者常合并有DHF 的混合性心衰[3]。目前對(duì)于DHF 的治療主要為西藥對(duì)癥治療，給予強(qiáng)心、心室重構(gòu)、利尿和擴(kuò)血管等藥物治療，具有一定的療效，但患者仍有較高的再住院率和死亡率[4]。近年來(lái)，冠心寧的應(yīng)用為DHF 的治療帶來(lái)新的希望，但其臨床療效觀察的依據(jù)仍較為匱乏，多數(shù)報(bào)道僅從治療有效率方面進(jìn)行比較，或以心功能、腦鈉肽或胱抑素C 等常見(jiàn)指標(biāo)評(píng)價(jià)[5-6]，需更多的循證指標(biāo)依據(jù)對(duì)該藥物的安全性、有效性進(jìn)行合理評(píng)估。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）是評(píng)估心衰患者病情和心肌重塑發(fā)展的可見(jiàn)性指標(biāo)[7]。本研究觀察冠心寧對(duì)冠心病DHF 患者TGF-β1、CTGF 的影響，分析其臨床意義，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)冠心病經(jīng)影像學(xué)檢查確診；符合《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)》[8]中DHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；未接受相關(guān)藥物治療或停藥時(shí)間＞4 周；臨床資料齊全；均簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)伴有肝臟、腎臟功能等臟器嚴(yán)重病變；對(duì)本研究所涉及藥物過(guò)敏；精神異常致無(wú)法正常溝通；合并有嚴(yán)重的心源性休克或心肌梗死。

1.3 一般資料選取2022 年3 月—2023 年3 月浙江衢化醫(yī)院收治的100 例DHF 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組及治療組各50 例。常規(guī)組男28 例，女22 例；年齡46～75 歲，平均（53.56±10.40）歲；病程0.5～3.0 年，平均（1.26±0.60）年。治療組男26 例，女24 例；年齡44～72 歲，平均（55.42±9.56）歲；病程0.5～3.1 年，平均（1.50±0.30）年。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 常規(guī)組采用常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管、β 受體阻滯劑等對(duì)癥治療，日常檢測(cè)患者血糖、血壓及血氧飽和度。口服鹽酸貝那普利片（海南先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063041，規(guī)格：10 mg），每次10 mg，每天1 次；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（合肥合源藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213593，規(guī)格：47.5 mg），每次47.5 mg，每天1 次；口服螺內(nèi)酯片（廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44023416，規(guī)格：20 mg），每次20 mg，每天1 次；糾正患者體液潴留、血運(yùn)重建和逆轉(zhuǎn)心室肥厚，同時(shí)對(duì)肥胖患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)干預(yù)。

2.2 治療組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用冠心寧片（正大青春寶藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20150028，規(guī)格：0.38 g），每次4 片，每天3 次。

2 組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②TGF-β1、CTGF 水平。采集2 組空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TGF-β1、CTGF 水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter 公司，所有操作均按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。分別于治療前1 d、治療3 個(gè)月后檢測(cè)。③Lee氏心衰評(píng)分、改良早期預(yù)警量表（MEWS）評(píng)分。采用Lee 氏心衰評(píng)分對(duì)患者胸片、肺部啰音、肝大、呼吸困難、頸靜脈、浮腫等心衰6 項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，各項(xiàng)由重到輕分別計(jì)1～4 分，總分分值6～24 分，分?jǐn)?shù)越高代表心衰程度越嚴(yán)重。MEWS 評(píng)分[9]從患者的呼吸、溫度、收縮壓、心率和意識(shí)5 種指標(biāo)進(jìn)行衡量，每項(xiàng)0～3 分，總分分值0～15 分，分?jǐn)?shù)越高代表疾病程度越嚴(yán)重。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)2 組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、手腳麻木、上腹部不適。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分與TGF-β1、CTGF 的關(guān)系采用Pearson 相關(guān)分析，判定標(biāo)準(zhǔn)：高度相關(guān)（r＞0.7）、中度相關(guān)（0.4≤r≤0.7）、低度相關(guān)（r＜0.4）。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床體征基本消失，心功能分級(jí)提高2 級(jí)以上；有效：體征有明顯好轉(zhuǎn)，心功能提高1 級(jí)以上；無(wú)效：臨床體征無(wú)明顯改善，心功能無(wú)改善。心功能分級(jí)參考《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)》[8]判定，于治療3 個(gè)月后評(píng)定2 組療效。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療組臨床總有效率為96.00%，常規(guī)組為84.00%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后TGF-β1、CTGF 水平比較見(jiàn)表2。治療前，2 組TGF-β1、CTGF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組TGF-β1、CTGF 水平均較治療前下降（P＜0.05），治療組TGF-β1、CTGF 水平均低于常規(guī)組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后TGF-β1、CTGF 水平比較（±s）

表2 2 組治療前后TGF-β1、CTGF 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別常規(guī)組治療組t 值P 值例數(shù)50 50 TGF-β1（ng/L）治療前416.35±84.91 425.11±92.76 0.493 0.623治療后291.27±66.72①239.36±50.86①4.375＜0.001 CTGF（μg/L）治療前183.45±43.17 190.37±40.33 0.828 0.410治療后132.04±32.69①109.88±31.58①3.447 0.001

4.4 2 組治療前后Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05），治療組Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分均低于常規(guī)組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分比較（±s）分

表3 2 組治療前后Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別常規(guī)組治療組t 值P 值例數(shù)50 50 Lee 氏心衰評(píng)分治療前14.94±5.33 14.64±5.53 0.276 0.783治療后8.92±1.89①7.78±1.42①3.410 0.001 MEWS 評(píng)分治療前8.32±3.36 8.30±3.32 0.030 0.976治療后6.28±2.12①5.16±2.48①2.427 0.017

4.5 Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分與TGF-β1、CTGF 的關(guān)系見(jiàn)表4、5 及圖1～4。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分與TGF-β1、CTGF 的表達(dá)水平均呈正相關(guān)。其中Lee氏心衰評(píng)分與TGF-β1 呈中度相關(guān)，與CTGF 呈高度相關(guān)，MEWS 評(píng)分與TGF-β1、CTGF 均呈正相關(guān)。

圖1 Lee 氏心衰評(píng)分與TGF-β1 的線性散點(diǎn)分布圖

圖2 Lee 氏心衰評(píng)分與CTGF 的線性散點(diǎn)分布圖

圖3 MEWS 評(píng)分與TGF-β1 的線性散點(diǎn)分布圖

圖4 MEWS 評(píng)分與CTGF 的線性散點(diǎn)分布圖

表4 Lee 氏心衰評(píng)分與TGF-β1、CTGF 的Pearson 相關(guān)性分析

表5 MEWS 評(píng)分與TGF-β1、CTGF 的Pearson 相關(guān)性分析

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表6。常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%，治療組為6.00%，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

DHF 往往較SHF 早發(fā)生，早期癥狀僅表現(xiàn)為肺瘀血，在病情進(jìn)展后可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的心衰癥狀[10]，故對(duì)DHF 進(jìn)行積極防治對(duì)患者心臟功能改善有重要意義。冠心寧是由丹參、川芎合制而成的中成藥制劑，可改善冠心病慢性心力衰竭患者的心肌順應(yīng)性，抑制血小板聚集和心室重構(gòu)，同時(shí)能夠有效保護(hù)心肌細(xì)胞血氧平衡[6]。本研究顯示，治療組的臨床總有效率為96.00%，常規(guī)組為84.00%，其可能原因是DHF 的中醫(yī)病機(jī)為正氣虧耗、不足導(dǎo)致血液運(yùn)行受阻，而丹參、川芎等成分的活血化瘀、通脈養(yǎng)心作用，有效抑制了DHF 病情的進(jìn)展，進(jìn)而緩解患者體征，提高療效。

TGF-β1 是促進(jìn)肌性成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)膠原基因表達(dá)，以及合成、沉淀細(xì)胞外基質(zhì)，在DHF 患者心肌細(xì)胞纖維化中起重要作用，CTGF 則能夠介導(dǎo)TGF-β1 促細(xì)胞基質(zhì)的聚集，協(xié)同增強(qiáng)促纖維化[11-12]，因此，兩者的水平變化可反應(yīng)DHF 患者機(jī)體心肌重塑的具體情況。而臨床研究亦表明，心肌纖維化是心力衰竭的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[13]。因此，本研究設(shè)想TGF-β1、CTGF 在DHF 患者中的表達(dá)可能存在一定的差異。結(jié)果顯示，2 組治療后TGF-β1 和CTGF 的含量均低于治療前，且治療組降低幅度大于常規(guī)組（P＜0.05），表明DHF 患者的TGF-β1、CTGF 有顯著升高，其可能參與了DHF 的發(fā)生發(fā)展，經(jīng)藥物治療后能夠有效降低兩者的水平。心力衰竭患者的心肌收縮、舒張功能存在一定程度的損傷，心室發(fā)生重構(gòu)，心肌纖維化是其主要病理過(guò)程[14]，在甄海旭[15]、張瑩瑩等[16]報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者TGF-β1、CTGF 的表達(dá)水平異常，經(jīng)治療后均有明顯下降趨勢(shì)，心肌纖維化進(jìn)程明顯抑制，兩則報(bào)道均支持了本研究的結(jié)果。

為進(jìn)一步探討冠心寧的改善機(jī)制，本研究以Lee氏心衰評(píng)分和MEWS 評(píng)分對(duì)2 組治療前后的心衰程度和病情程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并探討兩種評(píng)分與TGF-β1和CTGF 含量之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，2 組治療后Lee 氏心衰評(píng)分和MEWS 評(píng)分均低于治療前，且治療組降低幅度大于常規(guī)組（P＜0.05），說(shuō)明冠心寧能夠有效緩解DHF 患者的心衰程度及病情。同時(shí)，Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Lee 氏心衰評(píng)分、MEWS 評(píng)分與TGF-β1、CTGF 的表達(dá)水平呈正相關(guān)，且均呈現(xiàn)中度或重度以上相關(guān)?，F(xiàn)代藥理表明，丹參中提取得到的丹參酮ⅡA 能通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT 信號(hào)通路，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝和增殖，抑制相關(guān)蛋白磷酸化，進(jìn)而干擾PI3K/AKT 通路的過(guò)度激活，抑制H9C2 心肌細(xì)胞肥大，從而抑制心肌肥厚及纖維化的進(jìn)展[17]。另一方面，川芎中存在的生物堿能夠通過(guò)降低心肌細(xì)胞中羥脯氨酸、丙二醛、乳酸脫氫酶、肌酸激酶的含量，以及提高超氧化物歧化酶活性等途徑有效發(fā)揮抗氧化作用，從而抑制心肌纖維化的發(fā)生[18]。因此，冠心寧可能是通過(guò)丹參、川芎中的丹參酮和生物堿成分減少DHF 患者的TGF-β1、CTGF 的表達(dá)水平，抑制心肌纖維化作用，改善患者的心衰程度，與常規(guī)抗心衰治療起到協(xié)同作用，從而增強(qiáng)臨床治療效果，有利于患者的病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后干預(yù)。此外，本研究對(duì)冠心寧的安全性進(jìn)行考察，常規(guī)組、治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.00%、6.00%，2 組之間的差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組惡心、嘔吐等不良反應(yīng)未有明顯增加，說(shuō)明其臨床應(yīng)用安全性較高。

綜上，冠心寧治療冠心病DHF 可提升療效，改善患者的病情及預(yù)后，安全性高。