基于數(shù)據(jù)挖掘探討慢性阻塞性肺疾病急性加重的用藥規(guī)律及基礎(chǔ)處方

賀曉旭 譚曉嬋 何 飛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種嚴(yán)重危害健康的常見病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，是導(dǎo)致死亡的重要病因，慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者呼吸道癥狀急性惡化，常需要額外治療[1]。研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥治療AECOPD，可以顯著提高療效、縮短病程、改善肺通氣功能、減少并發(fā)癥及降低致殘率[2]。部分中藥具有祛痰、支氣管舒張和免疫調(diào)節(jié)等作用，可有效緩解臨床癥狀，改善肺功能和免疫功能，提高生活質(zhì)量[3]。病證結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合臨床的最佳模式[4]，以主方為基礎(chǔ)加減治療是中醫(yī)臨床實踐的常用方法。本研究對相關(guān)文獻的處方數(shù)據(jù)進行挖掘，以期獲取中醫(yī)治療AECPOD核心用藥與“基本方”，以提高中醫(yī)臨床診治的及時性與有效性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 全面檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)和維普網(wǎng)4 個數(shù)據(jù)庫；檢索時間為建庫至2023 年5 月；將檢索詞設(shè)置為：#1“慢性阻塞性肺疾病急性加重”“慢阻肺急性加重”“AECOPD”為主題詞進行檢索；#2 以“中醫(yī)”“中藥”“自擬”“草藥”“方”“湯”“飲”“丸”“散”“丹”為主題詞進行檢索；檢索策略為：#1 和#2。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 研究對象明確診斷為AECOPD，分級[5]為Ⅰ～Ⅱ級；（2）干預(yù)方式為加用中藥治療；（3）以中藥復(fù)方為基礎(chǔ)方治療，用法為口服；（4）以單純西藥治療為對照；（5）明確記錄隨機分組；（6）經(jīng)研究證實有效；（7）中藥處方信息完整。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為機械通氣者；（2）肺心病心衰急性加重者；（3）AECOPD 某一中醫(yī)證型者；（4）無明確結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)錄入 將檢索結(jié)果以題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.4.0 軟件進行文獻整理，結(jié)合人工閱讀摘要及全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻。將納入文獻中所載的處方信息由雙人雙機錄入Excel 2021 中并交叉核對，建立中藥處方治療AECOPD 數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范 以《中藥學(xué)》[6]為依照對中藥進行名稱和類別規(guī)范，未在其收錄范圍的以《中國藥典2020年版》[7]為準(zhǔn)。別名規(guī)范為通用名，如“瓜蔞根”錄為“天花粉”；道地中藥名稱規(guī)范為通用名，如“杭芍”錄為“白芍”、“新會皮”錄為“陳皮”；不同炮制但功效基本相同者僅錄為一味，如“炙甘草、生甘草”錄為“甘草”；功效有較大差異者，如川貝和浙貝、生地和熟地等，則分別錄入；常用組合拆分后錄入，如“生龍牡”錄為“牡蠣”“龍骨”。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 基于Java 將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法——加權(quán)K-核分解[8]構(gòu)建為自定義軟件,該方法可計算中藥加權(quán)度，并進而以類似“剝洋蔥”的方式自動挖掘出核心網(wǎng)絡(luò)。將規(guī)范的處方數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件即生成為以中藥為節(jié)點、中藥間配伍關(guān)系為邊的網(wǎng)絡(luò)；應(yīng)用加權(quán)K-核分解得到核心網(wǎng)絡(luò)，代表治療AECOPD 的核心用藥；將網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)導(dǎo)入Gephi0.10.1軟件，應(yīng)用基于模塊化（modularity）的方法[9]進行社團檢測（Community detection）自動聚類中藥配伍，并進行圖形可視化。

1.6.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用Excel 軟件將處方數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)矩陣，導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0 軟件中應(yīng)用Apriori 算法[10]進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，根據(jù)支持度、置信度、提升度等指標(biāo)探索處方中重要的中藥配伍，進而結(jié)合臨床實際和中醫(yī)理論探討“基本方”。

2 結(jié) 果

本研究共納入文獻409 篇，提取完整處方409首，涉及中藥共225 味，累及使用頻次4513 次。

2.1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

2.1.1 處方網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心網(wǎng)絡(luò)挖掘 將納入的409 首處方數(shù)據(jù)構(gòu)建為以225 味中藥為節(jié)點、4513條中藥配伍關(guān)系為邊的處方網(wǎng)絡(luò)。應(yīng)用加權(quán)K-核分解經(jīng)過65 次迭代后得到處方核心網(wǎng)絡(luò)——為包含32 味藥的中醫(yī)治療AECOPD 核心用藥（見表1）。

表1 核心網(wǎng)絡(luò)包含32 味中藥

2.1.2 處方網(wǎng)絡(luò)的社團 處方網(wǎng)絡(luò)中應(yīng)用社團檢測得到共5 個社團，其中核心網(wǎng)絡(luò)的32 味中藥分布于其中4 個社團（見表2）。

表2 核心網(wǎng)絡(luò)的社團檢測結(jié)果

2.1.3 處方網(wǎng)絡(luò)的可視化 將處方網(wǎng)絡(luò)和核心網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)分別導(dǎo)入Gephi 進行網(wǎng)絡(luò)的可視化。不同顏色代表不同社團、節(jié)點的加權(quán)度大小對應(yīng)節(jié)點圖形大小、中藥配伍關(guān)系緊密程度對應(yīng)邊的粗細(xì)、以節(jié)點加權(quán)度為排序依據(jù)，采用Gephi 中的Circular 布局分別獲取AECOPD 處方網(wǎng)絡(luò)圖（見圖1）與核心網(wǎng)絡(luò)圖（見圖2）。

圖1 慢性阻塞性肺疾病急性加重處方網(wǎng)絡(luò)圖

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置前項數(shù)為最大224，支持度為≥10%、置信度為≥10%、提升度＞1，得到4676條關(guān)聯(lián)規(guī)則及中藥配伍組合，調(diào)節(jié)支持度為≥15%、置信度為≥85%，共得到14 條關(guān)聯(lián)規(guī)則（見表3），并得到AECOPD 處方關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（經(jīng)Gephi 可視化見圖3）。

圖3 慢性阻塞性肺疾病急性加重處方關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

3 討 論

慢阻肺主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難，急性加重是促進疾病持續(xù)進展的主要因素。AECOPD的病機為痰（痰濁、痰熱）阻或痰瘀互阻，常兼氣虛或氣陰兩虛，虛實相互影響[2]。辨病與辨證相結(jié)合，體現(xiàn)中醫(yī)辨治疾病的原則性與靈活性——辨病施治，專病專方是成熟的治法；辨證論治，一方多病，是辨病施治的補充[4]?；谶@一思想，本研究納入辨病治療AECOPD 的中醫(yī)臨床研究以控制單一證型的偏倚，得到眾多的“專病專方”，進而通過數(shù)據(jù)挖掘獲取更為精當(dāng)?shù)摹俺Ｓ盟帯焙透嗅槍π缘摹盎痉健薄?/p>

研究應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法，加權(quán)K-核分解獲得中醫(yī)治療AECOPD 中的核心用藥，符合清熱、滌痰、宣肺降氣、活血、開竅兼顧氣陰的治法特點[2]。應(yīng)用社團檢測（又稱為“圖聚類”）將核心中藥自動聚類為4 個社團，其中社團0 為清氣化痰丸合貝母瓜蔞散加減，社團1 所占權(quán)重最大，為三拗湯合二陳湯合止嗽散加減，社團2 為三子養(yǎng)親湯加減，社團3 為補益脾肺、活血化瘀藥加減，結(jié)果符合AECOPD 的主要辨證分型。

研究進一步結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則，通過設(shè)置支持度、置信度及提升度獲取結(jié)果并生成網(wǎng)絡(luò)圖，得到甘草、半夏、麻黃、苦杏仁、黃芩、桔梗、茯苓、陳皮、紫蘇子的配伍，為AECOPD 核心網(wǎng)絡(luò)中加權(quán)度最高的前9 味，可視為二陳湯合三拗湯加桔梗、紫蘇子、黃芩構(gòu)成。二陳湯燥濕行氣化痰，三拗湯宣肺止咳平喘；桔梗開提肺氣、紫蘇子下氣定喘，合三拗湯治風(fēng)寒喘逆而未化熱，合二陳湯治喘急痰多不得臥；黃芩入上焦清肺，合二陳湯專治熱痰，再合三拗湯兼顧表里，可治寒包熱之喘咳。諸藥相合，以麻黃、桔梗之宣發(fā)升散以治肺氣壅塞，以杏仁、紫蘇子之沉降下氣以治肺失清肅，共復(fù)肺氣宣肅而平喘止咳；以陳、夏之辛溫燥濕以治痰濁之標(biāo)；以黃芩之苦寒清熱以袪痰熱之害；以茯苓、甘草以健運脾土兼調(diào)和諸藥，辛苦并舉、升降相因、寒熱并用，共奏宣肅肺氣、清熱化痰、止咳平喘之功，與AECOPD 的主要病機相契合。在此基礎(chǔ)上，去黃芩加荊芥、百部、白前、紫菀等以宣散襲肺之風(fēng)寒；加桂枝、細(xì)辛、干姜、射干、款冬花等以溫化伏肺之寒飲；倚重二陳湯合三子湯加厚樸、蒼術(shù)以燥化阻肺之痰濕；去麻黃加貝母、桑白皮、瓜蔞、魚腥草、金蕎麥等專清壅肺之痰熱；若邪實痰喘不得臥，加用葶藶子以攻逐壅遏之痰飲；若正虛不耐攻遂，酌加芪、術(shù)、參以顧護虛羸之正氣；本病多兼血瘀，加丹參、川芎、當(dāng)歸、桃紅及地龍等化瘀通絡(luò)以開解互結(jié)之痰瘀，如此病證結(jié)合則方藥周全。

結(jié)合中醫(yī)理論及臨床實際，研究認(rèn)為以上9 種中藥配伍可作為中醫(yī)治療AECOPD 的辨病基礎(chǔ)方，在此基礎(chǔ)上結(jié)合辨證分型隨癥加減，可提高臨床實踐的及時性和有效性。鑒于數(shù)據(jù)挖掘方法的主客觀局限以及所納入文獻的異質(zhì)性，本研究所得結(jié)果尚需在臨床實踐與進一步研究中驗證。