獻(xiàn)血者HIV 檢測(cè)策略的成本效果分析

黃慧 周濤 朱正 馬怡 陳麗 段婉平 李玲

（1.蕪湖市中心血站，安徽 蕪湖 241002；2.淮南市中心血站；3.宣城市中心血站；4.成都市第三人民醫(yī)院）

血液安全一直是采供血工作的重中之重，我國(guó)自1998年實(shí)施無(wú)償獻(xiàn)血以來(lái)，隨著篩查技術(shù)革新，經(jīng)血傳播傳染病的篩查策略一直在變化。2015年之前，實(shí)行2 遍酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）的檢測(cè)策略，2015 年開(kāi)始逐步實(shí)現(xiàn)核酸檢測(cè)（nucleic acid testing，NAT）全覆蓋，《血站技術(shù)操作規(guī)程》明確表述，HIV、HBV和HCV 感染標(biāo)志物應(yīng)至少采用核酸和血清學(xué)試劑各進(jìn)行1 次檢測(cè)。世界衛(wèi)生組織發(fā)布《2021 血液安全及可及性報(bào)告》，在參與全球血液實(shí)驗(yàn)室篩查現(xiàn)狀調(diào)查問(wèn)卷的171 個(gè)國(guó)家中，166 個(gè)報(bào)告對(duì)所有獻(xiàn)血者進(jìn)行艾滋病毒篩查的政策；21 個(gè)國(guó)家報(bào)告采用抗-HIV-1+2 ELISA，90 個(gè)國(guó)家報(bào)告采用抗-HIV-1+2 ELISA 和HIV Ag/Ab1+2 ELISA；55 個(gè)國(guó)家除進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)外，亦開(kāi)展NAT[1]。瑞士的HIV 檢測(cè)策略是HIV Ag/Ab1+2 ELISA 和NAT 單檢(HIV ID-NAT)[2]。英國(guó)《輸血服務(wù)指南》規(guī)定獻(xiàn)血者HIV 檢測(cè)策略為抗-HIV-1+2 ELISA 或HIV Ag/Ab1+2 ELISA，和NAT 混檢(HIV MP-NAT)[3]。國(guó)內(nèi)外HIV篩查策略因各國(guó)人群的流行率差異、經(jīng)濟(jì)水平不同等因素影響略而有所不同。本地區(qū)依據(jù)國(guó)家政策法規(guī)，具體實(shí)施何種檢測(cè)策略，需要通過(guò)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，試劑確認(rèn)，選擇最適宜本地區(qū)的篩查策略。我們以獻(xiàn)血者HIV檢測(cè)項(xiàng)目為研究對(duì)象，調(diào)查本省3家血站2018—2022年HIV檢測(cè)結(jié)果，評(píng)估不同檢測(cè)技術(shù)的HIV殘余風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)建立衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)決策樹(shù)模型進(jìn)行分析，討論不同HIV檢測(cè)策略的成本效果。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源

2018年1月—2022年12月，安徽省3個(gè)城市的3個(gè)血站（A、B、C）獻(xiàn)血者共251 240人，初次獻(xiàn)血者（此期間第1 次獻(xiàn)血，且只獻(xiàn)血1 次）145 064 人，重復(fù)獻(xiàn)血者（獻(xiàn)血≥2 次）106 176 人，共獻(xiàn)血268 700人次，檢測(cè)413 764人次。

1.2 試劑與儀器

抗-HIV-1+2 ELISA 試劑（北京萬(wàn)泰公司，批號(hào)：I20170511/I20220928；英科新創(chuàng)公司，批號(hào)：2017086619/2022086615；北京科衛(wèi)公司，批號(hào)：201706003）；HIV Ag/Ab1+2 ELISA 試劑（北京萬(wàn)泰公司，批號(hào)：H20190101/H20220814；英科新創(chuàng)公司，批號(hào)：2017116768/2022086712；珠海麗珠公司，批號(hào)：2017050308/2022070708；北京科衛(wèi)公司，批號(hào)：201709004/201807003）；NAT 試劑（羅氏診斷公司，批號(hào)：215559/H18062；上海科華公司，批號(hào)：20171009/20220904），所有試劑均批檢合格，并在效期內(nèi)使用。STAR加樣儀與FAME酶標(biāo)分析系統(tǒng)（Hamilton公司），Cobas S201核酸檢測(cè)系統(tǒng)（羅氏診斷公司），全自動(dòng)核酸檢測(cè)系統(tǒng)（上?？迫A公司）。

1.3 方法

1.3.1 HIV篩查及確認(rèn)

HIV ELISA 檢測(cè)結(jié)果為灰區(qū)（0.5≤S/CO＜1）和S/CO＞1.00的標(biāo)本，均判定為反應(yīng)性。NAT混檢反應(yīng)性（定性）經(jīng)拆分檢測(cè)后仍為反應(yīng)性的標(biāo)本，均上報(bào)當(dāng)?shù)丶部刂行?，進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

1.3.2 殘余風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算

參照文獻(xiàn)[4-5]的流行率-窗口期模型，估算殘余風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)獻(xiàn)血者（repeat donors，RD）計(jì)算公式：R（RD）=（WP/I）×P，重復(fù)獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)：[WP（窗口期）/ I（重復(fù)獻(xiàn)血者平均血清轉(zhuǎn)化時(shí)間）]×P（重復(fù)獻(xiàn)血者的流行率）；初次獻(xiàn)血者（first-time donors，F(xiàn)TD）殘余風(fēng)險(xiǎn)：R（FTD）=（WP/LTR）×P，初次獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)：[WP（窗口期）/LTR（感染病毒后平均生存天數(shù)）]×P（初次獻(xiàn)血者的流行率）；總殘余風(fēng)險(xiǎn)R = R(FTD)× FTD% + R (RD)×RD% 。其中抗-HIV-1+2 ELISA、HIV Ag/Ab1+2 ELISA 及NAT窗口期（WP）分別按22、16、11 d 計(jì)算；感染病毒后平均生存天數(shù)（LTR）按3 650 d[5]計(jì)算；重復(fù)/初次獻(xiàn)血者的流行率（P）以各組疾控確證陽(yáng)性數(shù)除以各組總數(shù)計(jì)算。

1.3.3 成本-效果分析

采用TreeAge Pro 2022版，建立成本-效果決策樹(shù)模型，并分析模型多因素敏感性。篩查成本=試劑成本+假陽(yáng)性報(bào)廢成本+設(shè)備成本+人力成本。效果為挽救生命數(shù)。每位HIV 確認(rèn)陽(yáng)性獻(xiàn)血者預(yù)估可傳染人數(shù)=年成分血制備袋數(shù)/年采集人數(shù)；HIV治療成本=（藥品+CD4檢測(cè)）年治療成本均值×平均存活年限[6-7]。P 為不同檢測(cè)技術(shù)的殘余風(fēng)險(xiǎn)概率。

1.3.3.1 抗-HIV-1+2 ELISA 和HIV Ag/Ab1+2 ELISA決策樹(shù)模型

見(jiàn)圖1。

圖1 HIV ELISA方法比較的決策樹(shù)模型Figure 1 Decision tree model for comparison of HIV ELISA methods

1.3.3.2 3 種不同檢測(cè)方案下獻(xiàn)血者HIV 篩查的成本-效果

方案1：抗-HIV-1+2 ELISA+NAT；方案2：HIV Ag/Ab1+2 ELISA+NAT；方案3：抗-HIV-1+2 ELISA+HIV Ag/Ab1+2 ELISA+NAT，見(jiàn)圖2。

圖2 獻(xiàn)血者HIV檢測(cè)策略比較的決策樹(shù)模型Figure 2 Decision tree model for comparison of HIV testing strategies in blood donors

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS22.0軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)分析采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HIV篩查結(jié)果

2018 年1 月—2022 年12 月共檢出抗-HIV-1+2 ELISA 反應(yīng)性178 人，確認(rèn)陽(yáng)性40 人；HIV Ag/Ab1+2 ELISA 反應(yīng)性157 人，確認(rèn)陽(yáng)性40 人；NAT反應(yīng)性1 人，經(jīng)市疾控定量PCR 確認(rèn)為窗口期，故共計(jì)確認(rèn)陽(yáng)性41人。3家血站基線信息見(jiàn)表1。

表1 3家血站基線信息Table 1 Baseline information of three blood centers

2.2 ELISA與NAT的殘余風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算

重復(fù)、初次獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表2、3；總殘余風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表4。

表2 重復(fù)獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)估算Table 2 Residual risk estimation for repeat blood donors

表3 初次獻(xiàn)血者殘余風(fēng)險(xiǎn)估算Table 3 Residual risk estimation of first-time donors

表4 總殘余風(fēng)險(xiǎn)估算Table 4 Estimates of total residual risk

2.3 決策樹(shù)模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3.1 HIV Ag/Ab1+2 ELISA 與抗-HIV-1+2 ELISA的增量成本效果

每檢測(cè)10 萬(wàn)份，增量成本效果比為103 284元，具有成本效果優(yōu)勢(shì)。

2.3.2 3種檢測(cè)方案的增量成本

3種方案均為ELISA+NAT，其中殘余風(fēng)險(xiǎn)估算中“流行率”為同1 時(shí)期同1 人群，3 種方案一致；“窗口期”均以最短的NAT 窗口期11 d 計(jì)算；同時(shí)調(diào)查期間，各血站未見(jiàn)HIV 4 代陽(yáng)性而3 代陰性的標(biāo)本，HIV 4代優(yōu)勢(shì)無(wú)法體現(xiàn)，重復(fù)獻(xiàn)血者的“平均血清轉(zhuǎn)化時(shí)間”亦相同，故3種方案殘余風(fēng)險(xiǎn)一致，效果一致。方案1(抗-HIV-1+2 ELISA+NAT)最具成本效果優(yōu)勢(shì)，方案2(HIV Ag/Ab1+2 ELISA+NAT)和方案3(抗-HIV-1+2 ELISA+HIV Ag/Ab1+2 ELISA+NAT)與之相比成本增加但效果一致,見(jiàn)表5。

表5 3種檢測(cè)策略的成本比較（每10萬(wàn)份檢測(cè)）Table 5 Cost comparison of three testing strategies (per 100 000 tests)

2.3.3 多因素敏感性分析

方案1 和方案2 篩查策略相比，顯示“試劑成本”、“HIV治療成本”、“假陽(yáng)性報(bào)廢成本”是影響方案結(jié)果的重要因素，見(jiàn)圖3。

圖3 TreeAge模型多因素敏感性分析Figure 3 Multi-factor sensitivity analysis of TreeAge model

3 討論

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)是研究衛(wèi)生服務(wù)資源的需求和供給，以及衛(wèi)生服務(wù)資源對(duì)人口的影響[8]。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)有4 種評(píng)價(jià)方法：最小成本法（cost-minimization analysis CMA）、成本效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本效用分析（cost-utility analysis，CUA）、成本效益分析（cost-benefit analysis，CBA）和成本最小化分析[9]，其中成本效果分析（CEA）評(píng)價(jià)方法，可通過(guò)成本一致比較效果大小、效果一致比較成本高低、比較ICER 顯示明顯優(yōu)勢(shì)[9]。增量成本效果比（ICER）是增量成本和增量效果的比率，即每單位增量效果需要付出的成本。

英國(guó)通過(guò)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，評(píng)估不同的干預(yù)措施、預(yù)防策略對(duì)英國(guó)男同性戀和雙性戀人群中艾滋病發(fā)病率的影響[10]。國(guó)內(nèi)有李玲[11]通過(guò)建立HTLV篩查數(shù)學(xué)模型，探討適用于我國(guó)的獻(xiàn)血者HTLV篩查策略。血站為保證血液質(zhì)量，提高安全性，會(huì)人為設(shè)置“灰區(qū)”，導(dǎo)致假陽(yáng)標(biāo)本的浪費(fèi)，黃力勤等[12]對(duì)血站實(shí)驗(yàn)室設(shè)置ELISA 灰區(qū)進(jìn)行成本-效果分析，發(fā)現(xiàn)設(shè)置灰區(qū)的成本遠(yuǎn)高于有效收益。通過(guò)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方法，建立模型，可對(duì)血站的血液檢測(cè)策略進(jìn)行分析，并為做出決策提供參考依據(jù)。

HIV 反應(yīng)性標(biāo)本均需確認(rèn)，故本研究選取HIV檢測(cè)項(xiàng)目作為研究對(duì)象，在評(píng)估殘余風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，以確認(rèn)陽(yáng)性作為金標(biāo)準(zhǔn)，可避免假陽(yáng)性結(jié)果的干擾。本文通過(guò)估算不同檢測(cè)技術(shù)的HIV 殘余風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示ELISA+NAT 的方式，殘余風(fēng)險(xiǎn)最低。以此固定收益效果，評(píng)估3 種不同檢測(cè)方案所需付出的成本。

調(diào)查地區(qū)的抗-HIV-1+2 ELISA、HIV Ag/Ab1+2 ELISA、ELISA+NAT 的殘余風(fēng)險(xiǎn)分別1.17×10-6、0.84×10-6、0.59×10-6；ELISA的殘余風(fēng)險(xiǎn)低于太原地區(qū)14.81×10-6[13]、蘭州地區(qū)4.14×10-6[14]；ELISA+NAT的殘余風(fēng)險(xiǎn)低于東莞地區(qū)（2.11～2.5）×10-6[15]、高于意大利1/1 917 250[16]，美國(guó)1/2 305 880[17]，可能與艾滋病地區(qū)間流行差異有關(guān)。

決策樹(shù)各組分成本，按每篩查10萬(wàn)份，計(jì)算成本及挽救的生命數(shù)。依據(jù)3 家血站招標(biāo)采購(gòu)成交價(jià)，以每盒試劑檢測(cè)80 人測(cè)算（含損耗），抗-HIV-1+2 ELISA 和HIV Ag/Ab1+2 ELISA 成本分別以216 000 元和337 500 元估算；NAT 為3 項(xiàng)聯(lián)檢，估算10 萬(wàn)人份HIV NAT 成本為1 166 667 元；假陽(yáng)性報(bào)廢成本以每10 萬(wàn)人份平均報(bào)廢數(shù)×每單位血液計(jì)算平均成本為453.52元[18]，設(shè)備成本按每臺(tái)設(shè)備每檢測(cè)10 萬(wàn)人計(jì)算約花費(fèi)200 000 元，安徽省2018—2022 年平均人力成本39 903.4 元/年[19]估算。效果為挽救生命數(shù)，挽救生命數(shù)=每10萬(wàn)人平均HIV 檢出數(shù)×2.1（平均每袋血制備的成分血數(shù)）。每人的HIV治療成本約101 038元估算。

經(jīng)決策樹(shù)模擬，若無(wú)NAT，每檢測(cè)10 萬(wàn)人份，HIV Ag/Ab1+2 ELISA（HIV 4 代）較抗-HIV-1+2 ELISA（HIV 3代）的增量成本效果比為103 284元，并減少殘余風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)行國(guó)家政策允許的3 種方案均為ELISA+NAT，本研究調(diào)查時(shí)期為同一時(shí)期同一人群，且HIV 3代與4代ELISA陽(yáng)性確證數(shù)一致，窗口期以NAT 檢測(cè)窗口期計(jì)算，故殘余風(fēng)險(xiǎn)一致，效果一致。HIV Ag/Ab1+2 ELISA+NAT 方案較抗-HIV-1+2 ELISA+NAT，增量成本為118 620元，成本有增長(zhǎng)，但未降低殘余風(fēng)險(xiǎn)；2遍ELISA+NAT方案較抗-HIV-1+2 ELISA+NAT，增量成本為593 469元，成本大幅上升，仍未降低殘余風(fēng)險(xiǎn)。HIV Ag/Ab1+2 ELISA+NAT、2遍ELISA+NAT僅有成本增加，卻不具有收益效果。故在不進(jìn)行NAT 的情況下，HIV Ag/Ab1+2 ELISA與抗-HIV-1+2 ELISA相比，具有成本效果優(yōu)勢(shì)，但加上1遍NAT后，優(yōu)勢(shì)消失。NAT混檢模式窗口期11 d，HIV Ag/Ab1+2 ELISA窗口期16 d，抗-HIV-1+2 ELISA 窗口期22 d。加上NAT 后，HIV Ag/Ab1+2 ELISA 的優(yōu)勢(shì)無(wú)法體現(xiàn)。故方案1（抗-HIV-1+2 ELISA+NAT)成本效果最佳。

本研究結(jié)果顯示2 遍ELISA+NAT 不具成本效益。黃成垠等[20]報(bào)告HBV、HCV檢測(cè)項(xiàng)目2遍ELISA+NAT較1遍ELISA+NAT，殘余風(fēng)險(xiǎn)更低；而HIV檢測(cè)項(xiàng)目減少1 遍ELISA 時(shí)，并不會(huì)增大殘余風(fēng)險(xiǎn)。血站如果減少1 遍ELISA，需要對(duì)采用的ELISA試劑進(jìn)行確認(rèn)和評(píng)估。本研究經(jīng)多因素敏感性分析法，從颶風(fēng)圖分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，“試劑成本”、“HIV治療成本”、“假陽(yáng)性報(bào)廢成本”是影響方案結(jié)果的重要因素。其中“HIV 治療成本”與篩查策略的選擇無(wú)關(guān)，為后續(xù)治療相關(guān)費(fèi)用。HIV是社會(huì)輿論敏感的疾病，應(yīng)重視HIV 假陽(yáng)性獻(xiàn)血者，雖然血站明確實(shí)驗(yàn)結(jié)果不作為疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍將會(huì)給獻(xiàn)血者本人及其家屬帶來(lái)巨大心理壓力和負(fù)擔(dān)[21]。這類精神損失的經(jīng)濟(jì)成本不易衡量，亦會(huì)造成寶貴的獻(xiàn)血者資源流失。綜合模型敏感性分析，故血站在選擇HIV ELISA試劑時(shí)，除考慮“試劑成本”之外，應(yīng)充分考慮HIV 3 代試劑與4 代試劑的假陽(yáng)性率差異。

本論文局限之處：其一，因涉及多中心研究，故無(wú)法統(tǒng)一檢測(cè)試劑廠家；其二，調(diào)查期間，未見(jiàn)抗-HIV-1+2 ELISA 陰性，而HIV Ag/Ab1+2 ELISA 陽(yáng)性的獻(xiàn)血者，4代試劑的優(yōu)勢(shì)未能充分體現(xiàn)。