溫腎蠲痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶及康復(fù)功能訓(xùn)練治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床研究

王愛英，孟珊，劉亞婧，季中蕾，陳萍

濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濰坊 261041

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，由自身免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引發(fā)，本病的發(fā)生可能與遺傳、受涼、感染、外傷等因素有關(guān)。AS 后期脊椎融合、關(guān)節(jié)強(qiáng)直、胸廓畸形、肺功能下降，會嚴(yán)重影響患者的日常生活。紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）高表達(dá)，以及輔助性T 細(xì)胞17（Th17）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）失衡是AS 發(fā)生、發(fā)展的重要原因。柳氮磺吡啶可抑制前列腺素和炎癥介質(zhì)白三烯合成，發(fā)揮抗風(fēng)濕、調(diào)節(jié)免疫作用，減緩關(guān)節(jié)軟骨和肌腱韌帶的損害速度，控制AS 病情進(jìn)展[1]。AS 歸屬于中醫(yī)學(xué)骨痹、腰尻痛、腎痹、龜背、竹節(jié)風(fēng)等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病機(jī)為腎陽虛衰，溫煦失職，督脈失養(yǎng)。腎主骨、生髓，脊柱為督脈循行所在，腎虛督寒為本病的常見證型，治療應(yīng)以補(bǔ)腎強(qiáng)督為主。溫腎蠲痹湯為濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院院內(nèi)自擬方，由《備急千金要方》中的獨(dú)活寄生湯化裁而來，主治肝腎兩虧、氣血不足引起的風(fēng)寒濕痹。在原方中加入五加皮、狗脊、雷公藤等補(bǔ)腎溫陽、祛風(fēng)除濕之品，可溫補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕。本研究觀察溫腎蠲痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶及康復(fù)功能訓(xùn)練治療腎虛督寒型AS 的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南》[2]制定。①下腰背痛，病程≥3 個(gè)月，活動后疼痛減輕。②雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎為Ⅱ～Ⅳ級，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎為Ⅲ～Ⅳ級。（Ⅰ級：可疑變化；Ⅱ級：輕度異常，可見局部硬化，關(guān)節(jié)間隙基本正常；Ⅲ級：明顯侵蝕、硬化，關(guān)節(jié)間隙增寬或狹窄；Ⅳ級：完全性強(qiáng)直）。③腰椎前后、左右側(cè)屈活動受限。④胸廓活動度≤2.5 cm。滿足②，且同時(shí)存在①③④中任意1 項(xiàng)即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]中AS 的辨證標(biāo)準(zhǔn)辨為腎虛督寒證。主癥：腰背部、髖關(guān)節(jié)、臀部疼痛，晨僵，脊柱強(qiáng)直；次癥：畏寒喜暖，得溫痛減，腰酸膝軟，小便清長，大便稀溏；舌脈象：舌淡暗或淡胖、苔薄白，脈沉弦或細(xì)遲。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60 歲；病程＞3 個(gè)月；參與研究前4 周內(nèi)未進(jìn)行AS相關(guān)治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期或哺乳期婦女；合并有心、腦、肝、腎或其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變；惡性腫瘤患者；精神疾病患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)未按照治療方案執(zhí)行完整的周期康復(fù)及藥物治療者；治療期間因各種原因不愿繼續(xù)接受治療者。

1.6 一般資料選取2021 年11 月—2023 年5 月在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院治療的60 例腎虛督寒型AS 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30 例。2 組均完成研究，無剔除。對照組男12 例，女18 例；年齡18～54 歲，平均（35.14±12.67）歲；病程0.5～19 年，平均（5.22±1.32）年。觀察組男14 例，女16 例；年齡20～59 歲，平均（36.23±13.18）歲；病程0.5～23 年，平均（5.34±1.58）年。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批號wyfy-2022-ky-081）。

2 治療方法

2.1 對照組給予柳氮磺吡啶腸溶片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020557）聯(lián)合康復(fù)功能訓(xùn)練治療。柳氮磺吡啶腸溶片口服，每次1.5 g，每天2 次。呼吸訓(xùn)練：膈式呼吸、縮唇呼吸、身體姿勢練習(xí)、胸廓活動度訓(xùn)練、配合軀體動作的呼吸運(yùn)動。脊柱活動度訓(xùn)練：頸椎行“米”字操，即用頭頸部寫“米”字，活動頸椎各關(guān)節(jié)；胸椎行旋肩轉(zhuǎn)體運(yùn)動，即雙手心向下交叉放在對側(cè)肩膀上，肘關(guān)節(jié)與肩部平齊，頸項(xiàng)部向兩側(cè)最大限度旋轉(zhuǎn)；腰椎行腰椎旋轉(zhuǎn)運(yùn)動，取仰臥位，雙上肢置于軀干兩側(cè)，雙肘、髖、膝關(guān)節(jié)屈曲，上半身緩慢左轉(zhuǎn)，下半身右轉(zhuǎn)，交替進(jìn)行；胸廓鍛煉，一側(cè)前臂放在門框或墻邊，腰背部挺直，軀干盡量向前傾，盡力做“推”的動作；組合訓(xùn)練，做“小燕飛”“貓式伸展”等動作，增加脊柱活動度及靈活性，提高四肢協(xié)調(diào)性及平衡性，增強(qiáng)頸肩、腰背、臀部肌群力量。呼吸訓(xùn)練及脊柱活動度訓(xùn)練每天練習(xí)2 次，每次做3～5 組，運(yùn)動時(shí)間20～40 min。做動作時(shí)肌肉關(guān)節(jié)應(yīng)有牽伸的感覺，訓(xùn)練應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的治療師指導(dǎo)下進(jìn)行，確?；颊邉幼鳂?biāo)準(zhǔn)、規(guī)范。遵循循序漸進(jìn)、持之以恒的原則，切忌暴力強(qiáng)行拉伸。治療12 周。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合溫腎蠲痹湯治療。處方：狗脊、桑寄生各20 g，五加皮、白芍、懷牛膝、熟地黃各15 g，獨(dú)活12 g，雷公藤、杜仲、當(dāng)歸各10 g，甘草6 g。水煎取汁，每劑400 mL，早晚餐后分服，每次200 mL。治療1 周后復(fù)診，以后每2 周復(fù)診1 次，根據(jù)病情調(diào)整處方。治療12 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候評分。按癥狀無、輕度、中度、重度，主癥分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3 分?？偡?～33 分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。③腰背痛程度。采用視覺模擬評分法（VAS）評價(jià)，畫1 條10 cm 長的橫線，1 cm 代表1 分，0 分為無痛，10 分為難以忍受的劇烈疼痛。分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越劇烈。④疾病活動指標(biāo)。強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)（BASDAI）參考文獻(xiàn)[4]評價(jià)，對患者參與研究前1 周內(nèi)的疲勞、脊柱疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛、肌腱壓痛、晨僵時(shí)間和晨僵程度6 個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評分，采用VAS 法計(jì)為0～10 分，分值越高表示病情活動度越高。強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）參考文獻(xiàn)[5]評價(jià)，采用VAS 法對轉(zhuǎn)身、屈身、穿衣梳理、起立、行走等10 項(xiàng)日常生活問題評分，滿分10 分，分?jǐn)?shù)越高提示病情越重。⑤脊柱功能。比較2 組枕墻距、指地距、Schober 試驗(yàn)、胸廓活動度。枕墻距為靠墻站立時(shí)枕骨結(jié)節(jié)與墻面的距離；指地距為兩膝伸直彎腰時(shí)指尖與地面的距離；Schober 試驗(yàn)為站立時(shí)，分別標(biāo)記雙髂后上棘連線中點(diǎn)下方垂直5 cm、上方垂直10 cm 位置，記錄雙膝直立軀干前屈時(shí)上述2 個(gè)標(biāo)記點(diǎn)增加的距離；胸廓活動度為第四肋間測量深吸氣和深呼氣的胸圍差。⑥實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采用全自動血沉儀檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清CRP、TNF-α 水平，通過實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR 法測定外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中IL-23 mRNA、IL-17 mRNA 表達(dá)水平，通過流式細(xì)胞術(shù)測定Th17、Treg細(xì)胞的分布情況及比值。

表1 2 組臨床療效比較例

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療12 周后，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]制定。臨床痊愈：主要癥狀基本消失，TNF-α、ESR、CRP 恢復(fù)正?；蚧菊?，中醫(yī)證候評分降低≥95%；顯效：主要癥狀明顯改善，中醫(yī)證候評分降低70%～94%，TNF-α、ESR、CRP 接近正常；有效：主要癥狀好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候評分降低30%～69%，TNF-α、ESR、CRP 水平下降；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組總有效率93.33%，高于對照組80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.639，P=0.043＜0.05）。

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分均較治療前降低，觀察組中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.4 2 組治療前后枕墻距、指地距、Schober 試驗(yàn)、胸廓活動度比較見表3。治療前，2 組枕墻距、指地距、Schober 試驗(yàn)、胸廓活動度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組枕墻距、指地距均較治療前減小，Schober 試驗(yàn)、胸廓活動度均較治療前增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組枕墻距、指地距均小于對照組，Schober 試驗(yàn)大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后胸廓活動度組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表>2 2 組治療前后中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分比較（）分

表>2 2 組治療前后中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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表3 2 組治療前后枕墻距、指地距、Schober 試驗(yàn)、胸廓活動度比較（）cm

表3 2 組治療前后枕墻距、指地距、Schober 試驗(yàn)、胸廓活動度比較（）cm

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后TNF-α、ESR、CRP 水平比較見表4。治療前，2 組TNF-α、ESR、CRP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組TNF-α、ESR、CRP 水平均較治療前降低，觀察組TNF-α、ESR、CRP 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后TNF-α、ESR、CRP 水平比較（）

表4 2 組治療前后TNF-α、ESR、CRP 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比較見表5。治療前，2 組IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Th17/Treg 水平均較治療前降低，Treg 水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Th17/Treg水平均低于對照組，Treg 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比較（）

表5 2 組治療前后IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Treg、Th17/Treg 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

AS 是慢性進(jìn)展性免疫系統(tǒng)炎癥，主要表現(xiàn)為疼痛、運(yùn)動感覺功能障礙、脊柱胸廓畸形和心肺功能下降，目前尚無根治方法。臨床治療目標(biāo)主要是減輕癥狀、維持脊柱及胸廓活動度、延緩疾病進(jìn)展。柳氮磺吡啶因其抗菌、抗風(fēng)濕作用被廣泛應(yīng)用于臨床治療AS，但該病的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫反應(yīng)密切相關(guān)，單純應(yīng)用柳氮磺吡啶效果不夠理想[6]?？祻?fù)功能訓(xùn)練在AS 治療中占據(jù)重要地位，包括規(guī)律性呼吸訓(xùn)練配合脊柱活動度訓(xùn)練，訓(xùn)練原則以后伸運(yùn)動為主。訓(xùn)練目的是保持脊柱活動度，維持軀干平衡和協(xié)調(diào)能力，避免胸廓活動度降低引起呼吸功能下降，防止因失用、廢用導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松和肌肉萎縮。

AS 臨床以腎虛督寒型多見。本病病因病機(jī)為腎督陽氣不足，督脈空虛，風(fēng)、寒、濕諸邪入侵，痹阻腎督，經(jīng)氣不暢，氣血壅滯。督脈空虛，筋脈、骨骼失養(yǎng)為AS 發(fā)病根本，風(fēng)、寒、濕諸邪侵襲為其標(biāo)。腎陽不足，陽虛寒凝，寒則痛甚，故見脊背疼痛。治以補(bǔ)腎強(qiáng)督、蠲痹通絡(luò)、強(qiáng)健腰膝為主，配以活血化瘀、舒筋活絡(luò)之品，早中期配合祛風(fēng)除濕，晚期宜化痰散瘀。溫腎蠲痹湯中，狗脊、五加皮均為溫補(bǔ)之品，入肝、腎經(jīng)，共為君藥，發(fā)揮溫補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋健骨、通調(diào)督脈、祛風(fēng)除濕之效。獨(dú)活、桑寄生、雷公藤、杜仲共為臣藥。獨(dú)活祛風(fēng)除濕、通痹止痛，為治風(fēng)濕痹痛要藥，風(fēng)、寒、濕痹無論病程長短均可應(yīng)用；桑寄生補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，尤善治頑痹；雷公藤祛濕通絡(luò)、活血止痛，為強(qiáng)力抗風(fēng)濕藥；杜仲可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。熟地黃、當(dāng)歸、白芍、懷牛膝共為佐藥。熟地黃補(bǔ)陰益精，防君藥之燥烈，又寓“陰中求陽”之意；當(dāng)歸、白芍、懷牛膝養(yǎng)血活血，白芍伍用甘草可柔肝緩急、舒筋止痛。甘草為使藥，調(diào)和諸藥。諸藥合用，以補(bǔ)腎溫陽、強(qiáng)壯筋骨為主，兼祛風(fēng)、寒、濕邪，輔以補(bǔ)益氣血。藥理學(xué)研究表明，狗脊的不同炮制品均可影響細(xì)胞因子和炎性因子表達(dá)，抑制慢性炎癥反應(yīng)[7]。五加皮中的正丁醇提取物能提高單核巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高血清抗體濃度，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用，對急慢性炎癥反應(yīng)均有明顯的抑制作用[8]。獨(dú)活提取物可抑制氧化酶，發(fā)揮抗炎、祛風(fēng)濕效果，獨(dú)活揮發(fā)油能抑制關(guān)節(jié)軟骨退變，減少滑液炎性介質(zhì)分泌，減緩對軟骨細(xì)胞的破壞[9]。桑寄生中的黃酮類物質(zhì)可通過抑制細(xì)胞免疫和體液免疫發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)作用[10]。雷公藤含有的雷公藤多苷有抗炎、調(diào)節(jié)免疫之效，并能抑制成骨細(xì)胞的繁殖及分化，減少膠原蛋白產(chǎn)生[11]。杜仲提取物有免疫調(diào)節(jié)作用，還可調(diào)節(jié)骨代謝，增加骨密度，抑制骨吸收，發(fā)揮增強(qiáng)骨質(zhì)作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），中醫(yī)證候、腰背痛、BASDAI、BASFI 評分均低于對照組（P＜0.05）。提示溫腎蠲痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶及康復(fù)功能訓(xùn)練治療腎虛督寒型AS 的臨床療效較好，可有效緩解患者的臨床癥狀。治療后，觀察組枕墻距、指地距均小于對照組（P＜0.05），Schober 試驗(yàn)大于對照組（P＜0.05），胸廓活動度組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示溫腎蠲痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶及康復(fù)功能訓(xùn)練可有效改善脊柱活動度，緩解脊柱痛，降低脊柱活動障礙對日常生活的負(fù)面影響。胸廓活動受限主要為AS 發(fā)展至胸椎所致，康復(fù)功能訓(xùn)練可有效改善此癥狀，2 組均進(jìn)行了康復(fù)功能訓(xùn)練，因此組間比較無明顯差異。ESR 和CRP 可反映AS 患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[13]。TNF-α 是活化的巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可抑制AS 患者間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，可反映機(jī)體炎癥發(fā)應(yīng)程度[14]。ESR、CRP、TNF-α 可反映AS 病情進(jìn)展，用于評估診療方案的效果。Th17 可分泌IL-17、IL-23、TNF-α 等多種炎癥因子，IL-17、IL-23、Th17 在AS 患者外周血中呈現(xiàn)高表達(dá)，可導(dǎo)致AS 發(fā)生、發(fā)展，三者在引起炎癥的同時(shí)，還影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的分化和增殖，造成骨代謝異常[15]。Th17、Treg 細(xì)胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，可維持正常的免疫應(yīng)答，兩者比例失衡可引起免疫損傷[16-17]。檢測Th17、Treg 細(xì)胞有助于對AS 活動度進(jìn)行監(jiān)測，對臨床診斷和治療有重要意義[18]。治療后，觀察組TNF-α、ESR、CRP、IL-17 mRNA、IL-23 mRNA、Th17、Th17/Treg 水平均低于對照組（P＜0.05），Treg水平高于對照組（P＜0.05）。說明溫腎蠲痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶及康復(fù)功能訓(xùn)練治療腎虛督寒型AS 可減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度。

綜上所述，溫腎蠲痹湯聯(lián)合柳氮磺吡啶及康復(fù)功能訓(xùn)練治療腎虛督寒型AS 的臨床療效較好，可更好緩解脊柱痛癥狀，改善脊柱活動度，降低炎癥指標(biāo)水平，抑制疾病活動，值得臨床推廣和應(yīng)用。