Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎細胞癌病理特點（附3例分析）

董玉，臧金鳳，王瓊，陳薇，丁效蕙，張英杰，宋欣

1 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心病理科，北京 100853；2 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心腎臟病醫(yī)學部 腎臟疾病全國重點實驗室

Xp11.2 易位/TFE3 基因融合性腎細胞癌（Xp11.2 易位性腎細胞癌）為一種罕見的腎細胞癌亞型，其特點是Xp11.2 染色體的易位導致TFE3轉(zhuǎn)錄因子基因的融合，2022 版WHO 將Xp11.2 易位/TFE3 基因融合相關(guān)性腎細胞癌命名為TFE3重排腎細胞癌［1］。近年研究顯示，每年新發(fā)腎癌80 000 余例，其中Xp11.2 易位性腎細胞癌比例為1.6%～5.0%，是一種罕見類型的腎臟腫瘤。Xp11.2 易位性腎細胞癌與普通類型腎細胞癌在臨床表現(xiàn)、組織學形態(tài)上存在鑒別難點，因此往往造成漏診。本研究對3 例Xp11.2 易位性腎細胞癌患者的病理資料進行回顧性分析，并總結(jié)其病理特點。

1 臨床資料

選取2022年1月—2023年6月中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心收治的Xp11.2 易位性腎細胞癌患者3 例，均為女性，年齡分別為20、36 和48 歲。通過查閱住院病歷發(fā)現(xiàn)，該3 例患者均是在體檢時發(fā)現(xiàn)腎區(qū)占位，無肉眼血尿、腎區(qū)叩痛及腰痛等癥狀，身體基本狀況良好。影像學檢查可見腎區(qū)囊實性占位病變，實質(zhì)內(nèi)見稍高密度混雜影，2 例左腎，1例右腎，1 例患側(cè)左腎伴被膜下積液、左輸尿管下段結(jié)石，1例患側(cè)左腎伴血管平滑肌脂肪瘤。其中2例同時伴有右腎（患側(cè)為左腎）囊腫。3 例患者均無特征性臨床表現(xiàn)，無肉眼血尿，尿常規(guī)提示均出現(xiàn)血尿，其中2例血清尿酸升高，1例尿酸、肌酐均升高，2例C 反應蛋白和白細胞介素6 升高，2 例血清肌酸激酶和葡萄糖升高。

2 病理檢查及結(jié)果

2.1 肉眼觀 3例患者的腫瘤組織4 cm×3 cm×3 cm～6 cm×6 cm×5 cm，切面灰黃色，見囊實性腫物，癌組織局部侵犯未及腎被膜，腎門淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。

2.2 常規(guī)染色鏡檢 腫瘤細胞鏡下呈乳頭狀、巢團狀排列，部分區(qū)域出血、囊性變及灶狀鈣化，細胞胞質(zhì)豐富、透明或嗜酸，核仁可見，1 例有局灶砂礫體形成，2例有組織內(nèi)出血。

2.3 免疫組化染色鏡檢 在免疫組化檢測中，對不同標志物采取酸修復和堿修復兩種不同修復方式，TFE3、EMA、Ki-67、PAX8、SDHB、CAⅨ、Vimentin 用pH9.0 的堿修復液修復，CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA、P504S 用pH6.0 的酸修復液修復。TFE3、Ki-67、PAX8在細胞核表達，若胞核呈現(xiàn)棕褐色染色則提示陽性；MelanA、Vimentin、P504S、CD117 在細胞質(zhì)表達，若胞質(zhì)出現(xiàn)棕褐色染色則為陽性；CD10、CK、CK7、EMA、CAⅨ多表達在細胞膜，則以胞膜出現(xiàn)棕褐色染色判定為陽性。根據(jù)判定結(jié)果顯示，3 例腫瘤組織TFE3 強陽性，PAX8、CD10、SDHB 陽性；其中1 例組織Ki-67、EMA 和P504S 部分陽性，Vimentin、CaⅨ、CD117、CK、CK7、HMB45、MelanA 陰性；1 例Ki-67 部分陽性，EMA、Vimentin、CaⅨ、CK、CK7、HMB45、MelanA 陰性；1 例Ki-67 和P504S 部分陽性，Vimentin 陽性，CAⅨ、EMA、CK、CK7、HMB45、MalenA陰性。

2.4 FISH 鏡檢 為達到更準確的診斷，3例腫瘤組織均送檢TFE3/FISH 檢測，F(xiàn)ISH 檢測顯示原癌基因TFE3 斷裂與其他基因發(fā)生融合。TFE3（Xp11.2）基因斷裂陽性的判讀根據(jù)性別有不同的判讀標準：女性Xp11.2 易位陽性信號模式表現(xiàn)為1 個黃色融合信號和1 紅1 綠分離信號，男性陽性信號則表現(xiàn)為1個紅色信號和1 個綠色信號；Xp11.2 易位陰性模式女性呈現(xiàn)出2 個融合信號，男性則呈現(xiàn)1 個融合信號。每個樣本計數(shù)100 個細胞，當紅色與綠色信號之間距離大于每單個信號直徑的2倍時則認為信號分離，當陽性細胞比例≥10%時，判讀為TFE3基因斷裂陽性結(jié)果。我們?nèi)脒x的3 例患者均為女性，經(jīng)過分析得出，3 例腫瘤組織的TFE3 雙色基因斷裂探針均檢測到陽性信號。其中患者2 腫瘤組織中出現(xiàn)1個融合信號（黃色）和一對紅綠分離信號，1R1G1F占比22%，提示TFE3（Xp11.2）基因斷裂，即可以診斷為Xp11.2易位性腎細胞癌。

3 討論

TFE3 是小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）家族之一，該家族的其他成員包括轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）、轉(zhuǎn)錄因子EC（TFEC）和MITF［2］。由于Xp11.2/TFE3 和Xp6.11/TFEB 易位性腎細胞癌具有相同的臨床、形態(tài)學、免疫組織化學和分子特征，ARGANI 等建議將這兩類腫瘤歸類為MITF 家族易位性腎癌［3］。目前報道的Xp11.2 易位性腎細胞癌多發(fā)生于兒童，在成人中的發(fā)病率尚不清楚［4-5］，通常發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)是晚期，多數(shù)表現(xiàn)為肉眼血尿、腰痛和體重下降等，也有部分患者在腹部影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)腎區(qū)占位性腫塊。有研究［6-7］表明，兒童時期曾接受過細胞毒性化療是發(fā)生Xp11.2 易位性腎細胞癌的危險因素。但在我們的研究中，3 例成人確診患者都是在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)，無臨床癥狀，無既往史和化療史，尿紅細胞升高，其中2 例尿酸升高。由此可見，成人Xp11.2 易位性腎細胞癌可無明顯臨床癥狀，這可能導致此類腫瘤不能及時被檢出。加之以往對此類腫瘤的診斷是依據(jù)免疫組化對TFE3蛋白進行表達檢測，但其敏感性實際沒這么高，有些無TFE3 基因重排的病例中也會有TFE3 蛋白弱陽性或局灶陽性，所以免疫組化可以作為初篩的必要手段，F(xiàn)ISH 檢測則因其結(jié)果客觀、準確，成為TFE3 重排檢測的金標準。本研究通過分析免疫組化和FISH 檢測結(jié)果，補充此類罕見腎癌亞型的臨床和病理數(shù)據(jù)庫，以希望能更好的幫助臨床醫(yī)生降低罕見腫瘤誤診率，提高診出率，達到盡早發(fā)現(xiàn)、盡早診斷、盡早治療的目的。

Xp11.2 易位性腎細胞癌需要從形態(tài)上與腎透明細胞癌和乳頭狀腎細胞癌區(qū)分，其通常呈灰黃色、壞死和出血，與腎透明細胞癌大致相似。鏡下癌組織表現(xiàn)為乳頭狀和巢狀結(jié)構(gòu)，由透明和（或）嗜酸性、顆粒狀細胞質(zhì)組成，泡狀染色質(zhì)、核仁，或伴有砂礫體。腎透明細胞癌通常表現(xiàn)為一金黃色腫塊，含脂肪較多，組織學多呈巢狀或腺泡狀，胞質(zhì)也是淡染至透明，一般無砂礫體［8］。乳頭狀腎細胞癌則由嗜堿性或嗜酸性細胞組成，透明細胞少見，癌細胞呈乳頭狀或管狀排列［9］。本研究入選的3 例腫瘤組織中，組織學外觀呈現(xiàn)乳頭狀和（或）巢狀結(jié)構(gòu)，常見鈣化灶，其中1 例腫瘤組織中有砂礫體形成。ARGANI 等［10］分析了28 例20 歲以上Xp11.2易位性腎細胞癌患者的病理學特征，多數(shù)鏡下可見密集的腫瘤鈣化灶，且砂礫體的發(fā)生率為50%。另外在一項31 例易位性腎細胞癌的多中心研究中也發(fā)現(xiàn)，有62%的腫瘤組織中出現(xiàn)砂礫體［11］。然而，在腎透明細胞癌中很少觀察到砂礫體，在乳頭狀腎細胞癌中偶爾可以看到，因此可以作為臨床鑒別和診斷的重要參考。Xp11.2 易位性腎細胞癌最特征性的免疫組化表現(xiàn)為TFE3 彌漫陽性，而在腎透明細胞癌和乳頭狀細胞癌中往往不表達。通常認為，Xp11.2 易位性腎細胞癌中腫瘤細胞恒定表達TFE3、CD10、PAX8，CK、CK7、EMA、CAⅨ以及黑色素標志物MelanA 和HMB45 均不表達或弱表達，Vimentin 和P504S 部分表達，這與我們研究的3 例無癥狀Xp11.2 易位性腎細胞癌病理表現(xiàn)相符［12-13］。而乳頭狀腎細胞癌免疫組化常表現(xiàn)為CK、CK7、EMA 和CD10 均陽性表達，腎透明細胞癌則呈現(xiàn)出CD10、EMA、CAⅨ、CK、Vimentin 表達陽性以及CK7陰性或局灶陽性［14-16］，當腫瘤細胞TFE3 的免疫組化不理想時，CD10 + 且CK-、CK7-、EMA-有助于鑒別診斷。以上可見，免疫組化在此類腫瘤的診斷中必不可少，但《腎癌基因檢測中國專家共識（2021版）》指出：在臨床治療中，推薦對組織學難以確認的腎癌病理類型進行基因檢測以明確診斷。因此，F(xiàn)ISH 檢測作為金標準，是明確Xp11.2 易位性腎細胞癌診斷的最高手段。本文2 例患者行后腹腔鏡下患側(cè)腎根治性切除術(shù)，1 例行腎臟部分切除術(shù)，術(shù)后一般狀況良好。

總之，由于缺乏明顯的臨床癥狀，再加上與經(jīng)典腎細胞癌存在鑒別難點，臨床上Xp11.2 易位性腎細胞癌容易被誤診。腫瘤細胞鏡下呈現(xiàn)乳頭狀、巢狀排列，胞質(zhì)透明或嗜酸，伴鈣化和砂礫體，免疫組化特征性TFE3 彌漫陽性，同時CD10 + 、CK7-、EMA-，則需要考慮Xp11.2 易位性腎細胞癌。最后，TFE3 熒光原位雜交技術(shù)是診斷Xp11.2易位性腎細胞癌的最準確手段。但由于一些醫(yī)院條件限制以及患者各方面因素，我們有時候只能從組織學和免疫組化特征來鑒別診斷，因此我們的研究可以補充目前有限的Xp11.2 易位性腎細胞癌的診斷證據(jù)，為罕見腫瘤的診斷、治療和預后提供理論基礎(chǔ)。