先天性脊柱側彎的病因及其合并椎管內(nèi)畸形的診療進展*

鄭龍韜 廖章正 綜述 段鴻洲 審校

(北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科,北京 100034)

脊柱側彎是指脊柱在冠狀面上一個或數(shù)個節(jié)段偏離身體中線向側方彎曲,伴或不伴矢狀面成角和脊柱旋轉,臨床上以脊柱立位片測量Cobb角>10°為診斷標準[1]。脊柱側彎的病因多樣,可分為特發(fā)性、先天性、退變性等,其中先天性脊柱側彎(congenital scoliosis,CS)特指胚胎發(fā)育過程中,遺傳、環(huán)境等因素影響椎體正常發(fā)育而形成的脊柱側彎,大多在幼兒期至青春期表現(xiàn)明顯。CS可依據(jù)椎體畸形機制分為分節(jié)不良、形成障礙及混合型三類。近年來,有關CS的病因研究日益增多,進一步揭示了多種有害因子的致畸機制,為尋找預防和治療CS的新靶點指明方向。在臨床實踐中,CS患者常合并椎管內(nèi)畸形,針對此類患者的診斷與治療不斷完善,但仍未達成共識。本文對CS的病因及其合并椎管內(nèi)畸形的診療進展進行綜述。

1 先天性脊柱側彎的病因

CS是由胚胎發(fā)育過程中脊椎發(fā)育缺陷導致的,但機制仍不明確?，F(xiàn)有研究表明,遺傳、環(huán)境等多種因素參與脊椎發(fā)育缺陷的過程,但各種因素發(fā)揮的具體作用仍需進一步研究[2]。

1.1 遺傳因素

CS一般不具備遺傳性,但遺傳因素可能在疾病發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。研究表明,多條信號通路上的基因變異會影響脊椎的形成、分節(jié)與發(fā)育,最終導致CS的發(fā)生。

Notch信號通路是決定細胞命運的重要信號通路之一,在神經(jīng)、骨骼系統(tǒng)發(fā)育過程中決定一系列細胞的轉歸。Notch家族能夠調(diào)節(jié)椎體前體的發(fā)育,并可能在脊椎的分節(jié)、椎骨與肋骨的分離過程中發(fā)揮重要作用[3～6]。Sparrow等[3]在對CS患者家系分析中觀察到Notch信號通路的下游靶基因HES7、MESP2的有害突變可誘發(fā)脊柱側彎。多項研究顯示Notch信號通路的成員DLL3、LFNG(邊緣性精神錯亂同源基因)的突變可導致脊椎肋骨發(fā)育不全,據(jù)此推測此種突變可能也會誘發(fā)CS[4]。Takeda等[5]的研究顯示LFNG的錯義突變可導致半椎體畸形。TBX6基因通過編碼轉錄因子參與Notch信號通路,Wu等[6]分析161例CS患者的基因突變,結果顯示,TBX6罕見無義突變與亞效等位基因占總變異的11%(17/161),提示TBX6基因突變可能是CS的常見遺傳學病因。

Fgf信號通路參與調(diào)控胚胎體節(jié)的發(fā)育與分割。Notch信號通路調(diào)控體節(jié)發(fā)育的預期區(qū)域,而Fgf信號通路調(diào)控體節(jié)分割的速度[7]。因此,Fgf信號通路上的基因突變,如SPRY2、SPRY4的突變,可影響體節(jié)的正常分割,可能導致包括脊柱側彎在內(nèi)的多種先天性畸形的發(fā)生[8]。Wnt信號通路在脊椎動物胚胎的早期發(fā)育、器官形成中發(fā)揮重要作用,同時參與調(diào)控軸索形成、椎體發(fā)育。通路中的WNT1基因突變可導致早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和成骨不全癥,使患者出現(xiàn)脊柱側彎的臨床表現(xiàn)[9]。

隨著遺傳學檢測技術的進一步發(fā)展,微陣列比較基因組雜交技術(array-based comparative genomic hybridization,aCGH)、全外顯子組測序技術(whole exome sequencing,WES)等新興技術逐漸應用于探尋CS的病理機制。多種多樣的染色體變異(如17p12缺失、4q32.1微重復等)和基因突變[如HOX(同源異型基因)、FBN1基因突變等]被檢出,但這些變異與CS的聯(lián)系仍待明確[10]。

1.2 環(huán)境因素

環(huán)境因素在胚胎發(fā)育過程中同樣扮演重要角色,內(nèi)、外環(huán)境的變化或有害刺激可誘發(fā)多種先天性畸形。Cho等[11]報道3對同卵雙胞胎中一例患有CS而另一例脊柱未受累,顯示環(huán)境因素對CS的發(fā)病有一定影響。研究顯示,缺氧、高溫、維生素缺乏以及母體患有妊娠期糖尿病、吸煙、攝入過量酒精都與CS的發(fā)生有關[4,12]。Sparrow等[3]通過小鼠模型驗證妊娠期缺氧與基因缺陷同時存在會顯著提高椎體發(fā)育缺陷的發(fā)生率和嚴重程度,認為缺氧會破壞Fgf信號通路傳導,使椎體發(fā)育阻滯。Chen等[12]提出維生素A缺乏可能通過影響競爭性內(nèi)源RNA調(diào)節(jié)網(wǎng)絡導致CS的發(fā)生。盡管大部分環(huán)境因素致畸的分子機制仍不明確,但其在椎體發(fā)育缺陷過程中的作用值得重視。

2 先天性脊柱側彎合并椎管內(nèi)畸形的診療進展

2.1 發(fā)育學基礎

胎兒各器官和系統(tǒng)的形成基本發(fā)生在胎兒期的4～8周,此期內(nèi)生骨節(jié)以脊索為軸逐步發(fā)育形成椎體,神經(jīng)板逐漸發(fā)育形成神經(jīng)褶、神經(jīng)管,日后發(fā)育、分化形成腦和脊髓[13]。此時遺傳缺陷、環(huán)境因素等有害因子不僅可導致椎體發(fā)育缺陷,而且可能引起多個系統(tǒng)畸形的發(fā)生。Beauregard-Lacroix等[10]對286例CS的回顧性研究顯示,高達67.1%(192/286)的患者合并其他系統(tǒng)畸形,并將合并畸形分為骨骼肌肉系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道、泌尿生殖道、椎管內(nèi)畸形等13類。其中椎管內(nèi)畸形由于與脊柱聯(lián)系密切且直接影響治療方案,備受重視。

2.2 不同椎管內(nèi)畸形占比

關于CS的回顧性研究顯示合并椎管內(nèi)畸形占20%～45%[14～18]。Beauregard-Lacroix等[10]報道合并椎管內(nèi)畸形的患者僅占10.5%(30/286),可能是由于未對每例進行脊柱MRI檢查,僅依靠病歷資料確認是否合并椎管內(nèi)畸形,致使占比被低估,也提示脊柱MRI檢查對于CS的重要性。

CS合并的常見椎管內(nèi)畸形包括脊髓縱裂畸形、脊髓空洞癥、脊髓拴系綜合征、小腦扁桃體下疝畸形等。多數(shù)研究顯示CS合并的椎管內(nèi)畸形中,脊髓縱裂畸形占比最高(占60%～70%),其次為脊髓空洞癥、脊髓拴系綜合征[14～16]。Mohanty等[14]觀察到在脊髓縱裂畸形中,Ⅱ型占比為74.2%(23/31),遠高于Ⅰ型。

是否合并椎管內(nèi)畸形與CS的類型及部位有關。相較于形成障礙型,分節(jié)不良型和混合型CS更易合并椎管內(nèi)畸形[14,15,17]。Lin等[18]對1289例CS的回顧性研究顯示,胸椎畸形患者中分節(jié)不良型和混合型占比更高,分別為41.7%(420/1008)和35.9%(362/1008),而腰椎畸形患者中形成障礙型占比更高,為61.1%(265/434),胸椎畸形合并椎管內(nèi)畸形的比例遠高于腰椎畸形(33.4% vs. 20.7%,P<0.001),提示CS的類型及部位可能是預測是否合并椎管內(nèi)畸形的一個重要因素。

2.3 診斷

CS可獨立發(fā)生,也可作為某綜合征臨床表現(xiàn)的一部分,如Alagile綜合征、Klippel-Feil綜合征、VACTERL綜合征等,因此,明確診斷有利于確定疾病的性質(zhì),預測疾病的進展,進而制定合適的治療策略。明確診斷依賴于完整的病史采集、全面的體格檢查、必要的影像學檢查及遺傳學檢測等。

2.3.1 病史采集 病史采集需重點關注脊柱側彎的發(fā)生時間及進展、心肺功能有無受損、智力發(fā)育是否與同齡人一致等,同時不能忽視神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、泌尿生殖道、眼、耳等器官系統(tǒng)的異常臨床表現(xiàn)。除患者的臨床表現(xiàn)外,也應采集患者母親的產(chǎn)科病史、產(chǎn)程情況等,以確定可疑的環(huán)境因素的影響。

2.3.2 體格檢查 全面的體格檢查需包括骨骼肌肉、心、肺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)查體等。脊柱側彎往往表現(xiàn)為雙肩不等高、彎腰后背部不對稱,如有骨盆傾斜可表現(xiàn)為雙下肢不等長、臀溝線不對稱等。脊柱中線附近的皮膚異常,如色素沉著、異常毛發(fā)、隆起或包塊等,可能提示此節(jié)段椎體發(fā)育缺陷。若神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)軀干或肢體的感覺、運動異常,或病理征檢查陽性,都提示可能合并椎管內(nèi)畸形。

2.3.3 影像學檢查 影像學檢查常規(guī)包括X線及CT檢查。脊柱正側立位X線平片有助于確定CS的部位及類型,并可測量Cobb角以確定畸形的嚴重程度;CT平掃及三維重建能更細致地展現(xiàn)解剖結構的異常。對于懷疑合并椎管內(nèi)畸形或考慮手術治療者,應行脊柱MRI檢查以顯示脊髓、椎旁軟組織等情況,以明確診斷或制定手術方案。

2.3.4 遺傳學檢測 隨著技術的進步,遺傳學檢測也逐漸用于CS的病因診斷。Beauregard-Lacroix等[10]建議,對于合并其他系統(tǒng)畸形的CS,推薦進行遺傳學檢測,如靶向基因檢測、多基因測序、微陣列比較基因組雜交,若未發(fā)現(xiàn)異常,可再行全外顯子組測序。值得注意的是,盡管上述研究中CS患者微陣列比較基因組雜交檢測的陽性率為31.3%(10/32),但60%(6/10)的異常表現(xiàn)在此前并未被報道過與脊柱側彎有關,因此,需要謹慎解讀遺傳學檢測的結果。

2.4 治療

制定CS的治療策略取決于多種因素,包括年齡、側彎的位置與程度、椎體畸形的類別與數(shù)量、側彎是否會迅速進展、是否合并椎管內(nèi)畸形等。治療方案可分為非手術治療和手術治療兩大類。Sebaaly等[13]認為,25%的CS患者脊柱彎曲不再進展,25%進展較慢,對于此類患者,如不合并肢體感覺、運動、大小便異常和心肺功能受損,可采用支具治療、藥物治療或僅定期隨訪觀察等保守治療方案;50%患者進展迅速,對于此類側彎明顯患者(通常Cobb角>50°),或已經(jīng)合并心肺功能障礙,合并椎管內(nèi)畸形且神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯者,或是決心改善脊柱側彎者,建議在評估后采取手術治療。

常規(guī)手術方案包括半椎體切除、原位融合、骨骺阻滯、截骨重建等。對于畸形節(jié)段短的患者,可選擇半椎體切除、原位融合以改善側彎情況;對于畸形程度較輕、仍在生長發(fā)育的患者,可采用骨骺阻滯限制側彎椎體進一步進展;對于畸形情況較復雜的兒童,還可采用生長棒等非融合手術技術,在矯正畸形的基礎上,最大限度保留脊柱的生長潛能;而對于脊柱側彎嚴重合并脊柱后凸的患者,可選擇脊柱截骨進行脊柱重建[1,3,19]。

合并椎管內(nèi)畸形使CS的手術治療策略更為復雜。傳統(tǒng)觀念認為,脊髓縱裂畸形、脊髓拴系綜合征等畸形可對脊髓產(chǎn)生明顯的束縛,增加矯正術中脊髓損傷的風險,可能導致神經(jīng)功能障礙等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生,因此建議采用分期手術治療策略,即先通過神經(jīng)外科微創(chuàng)手術解除對脊髓的約束,再于3～6個月后行脊柱側彎矯正手術。但分期手術也有一定的局限性:針對椎管內(nèi)畸形的手術可能導致神經(jīng)功能受損、腦脊液漏、顱內(nèi)感染、腦積水等新的并發(fā)癥發(fā)生,并將延長住院時間,延緩脊柱側彎的糾正。

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展,多篇文獻[20～25]報道對于神經(jīng)功能穩(wěn)定者未先行神經(jīng)外科干預的一期矯正手術,在安全性和有效性上與分期手術無顯著差異。Zhao等[20]將神經(jīng)功能穩(wěn)定的CS分為合并椎管內(nèi)畸形組(57例,包括脊髓縱裂畸形、脊髓拴系綜合征、脊髓空洞癥)與未合并椎管內(nèi)畸形組(184例),均行一期后路原位融合術,2組術后側彎矯正率(即Cobb角減小率)[53.5%(從62.5°±14.3°減至29.9°±14.0°) vs. 55.7%(從59.3°±14.9°減至27.1°±15.3°),P>0.05]和腦脊液漏等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率(2例vs. 4例,P=0.572)無統(tǒng)計學差異。Shen等[21]對73例合并Ⅰ型脊髓縱裂和141例合并Ⅱ型脊髓縱裂的CS行一期脊柱矯形術,術后1周側彎矯正率分別為48.9%(從72.7°±25.7°減至39.7°±23.1°)和54.7%(從70.8°±25.9°減至34.3°±22.9°)。因此,對于神經(jīng)功能穩(wěn)定或無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者,行一期矯正手術是安全可行的。Yaltrk[26]、Ahuja[27]等的系統(tǒng)評價和meta分析顯示,對于合并椎管內(nèi)畸形但無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者,不必提前行神經(jīng)外科手術干預;而對于有癥狀者,可行分期或同期手術解除對脊髓的束縛。脊柱縮短截骨,包括經(jīng)椎弓根椎體截骨、全椎體切除等,能改善合并椎管內(nèi)畸形者的神經(jīng)功能。Huang等[28]對21例合并脊髓拴系的CS行脊柱縮短截骨,術后側彎矯正率為61.3%(從89.8°±21.9°減至35.3°±13.3°),神經(jīng)功能障礙改善率80%(8/10)。因此,對于脊柱側彎嚴重且合并脊柱后凸的患者,若考慮脊柱縮短截骨術,無論術前神經(jīng)功能狀態(tài)如何,都可以在評估后直接行一期矯正術[28～31]。

盡管以上文獻證實直接行脊柱矯形手術或一期手術的安全性和有效性,但目前仍缺乏高質(zhì)量的多中心隨機對照試驗,且治療后的長期效果并不明確。從疾病發(fā)生的角度來說,脊髓拴系和脊髓縱裂畸形是出現(xiàn)脊柱側彎的始動因素,先解決脊髓拴系和脊髓縱裂畸形不僅有助于遏制脊柱側彎的進一步惡化,也能避免脊柱矯形后由于脊髓牽拉導致的神經(jīng)功能障礙。因此,合并椎管內(nèi)畸形使CS的治療復雜化,不僅需要循證學證據(jù),更需要根據(jù)患者的病情與期望制定個體化的治療方案。

3 小結

在CS的發(fā)病過程中,遺傳、環(huán)境等因素是重要的致病因子,明確各因素的致病機制能進一步加深對于脊柱側彎形成的理解。遺傳學檢測作為新興的檢查技術,能在一定程度上幫助預測CS的進展,隨著疾病基因譜的進一步研究,也許在未來可通過產(chǎn)前診斷篩查CS高風險的胚胎。

合并椎管內(nèi)畸形會影響CS的治療策略,針對此類患者,目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院施行分期手術,旨在優(yōu)先解除對于脊髓的束縛。一期手術的安全性和有效性仍需要更多高質(zhì)量的研究驗證。相信在不遠的將來,治療方案選擇能達成共識,讓患者承擔更小的手術風險,得到更理想的預后。