藏紅花藥理作用研究進(jìn)展*

李詩雨，高 蕊

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

藏紅花（CrocussativusL.）為鳶尾科植物番紅花花柱的上部及柱頭，又名番紅花、西紅花。藏紅花居我國(guó)重點(diǎn)發(fā)展的39 種中藥之首位［1-2］。藏紅花味甘、性平，無毒，入心、肝經(jīng)，主要功效為活血化瘀，散郁開結(jié)。藏紅花主治憂思郁結(jié)，胸膈痞悶，吐血，傷寒發(fā)狂，驚怖恍惚，婦女經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀血腹痛，跌撲腫痛等。《品匯精要》記載藏紅花主散郁調(diào)血，寬胸膈，開胃進(jìn)飲食，久服滋下元，悅顏色，及治傷寒發(fā)狂?！讹嬌耪分^其：“主心憂郁積，氣悶不散，久食令人心喜。”《本草綱目》言其：“活血，又治驚悸?！爆F(xiàn)代對(duì)藏紅花的研究部位主要包括藏紅花花柱與藏紅花花瓣，研究顯示，藏紅花藥效多集中在花柱中，其主要有效成分包括藏紅花酸、藏紅花素、藏花醛、藏紅花苷等，具有多重藥理作用［3-5］。筆者查閱近五年關(guān)于藏紅花的文獻(xiàn)研究，總結(jié)其藥理作用如下：

1 藏紅花對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

1.1 降脂作用高脂血癥是最常見的誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、腦梗死等的危險(xiǎn)因素。而藏紅花對(duì)各種高脂血癥模型均有明顯降脂效果，其降血脂作用可能是由于對(duì)胰脂肪酶的抑制作用。研究顯示，藏紅花素是胰脂肪酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可通過抑制胰脂肪酶的活性，減少人體對(duì)外源性甘油三酯的吸收加速其代謝，減少脂肪酸的合成，增強(qiáng)肝脂酶活性，促進(jìn)脂肪酸的排泄。SHENG 等［3］用高脂飲食飼養(yǎng)大鼠，誘導(dǎo)建立高脂血癥模型，造模成功后給予大鼠口服藏紅花素，發(fā)現(xiàn)服用藏紅花素后，大鼠血清中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、（very low density lipoprotein cholesterin，VLDL-C）水平均有明顯下降。HE［4］等研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素能減少動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血清中TC、TG、LDL-C 的水平，并且可抑制主動(dòng)脈中血小板的形成，同時(shí)還能減少丙二醛（malonaldehyde，MDA）含量，抑制血清NO的含量。王立哲等［5］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素能夠有效降低2 型糖尿病大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平并提高HDL-C水平，提示藏紅花素能夠改善2型糖尿病大鼠血脂。

1.2 抗血管損傷作用各種因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷是多種心腦血管系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而藏紅花素有促進(jìn)損傷血管修復(fù)的作用。楊維華等［6］研究表明，藏紅花素對(duì)損傷血管再內(nèi)皮化修復(fù)具有積極作用，并可能通過促進(jìn)外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員修復(fù)血管損傷，以維持血管正常功能。

1.3 降壓作用研究表明，藏紅花中的主要成分之一藏紅花素有降低血壓的作用。IMENSHAHIDI等［7］對(duì)正常大鼠和醋酸脫氧皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的高血壓大鼠進(jìn)行研究，比較給藥藏紅花素前后大鼠血壓的變化情況。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，給藥藏紅花素后，高血壓大鼠的平均收縮壓明顯降低，而正常大鼠收縮壓無變化。

1.4 抗心肌缺血作用藏紅花素在心肌細(xì)胞缺血及再灌注損傷中具有很好的保護(hù)作用［8］，通過調(diào)節(jié)自噬活性狀態(tài)，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。曾超等［9］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素能夠有效保護(hù)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血再灌注損傷。藏紅花酸主要通過減輕再灌注過程中激發(fā)的炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用。經(jīng)藏紅花酸預(yù)處理后，藏紅花酸組大鼠心肌梗死面積及心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)較缺血再灌注組明顯減少，說明通過藏紅花酸預(yù)處理可以明顯減輕再灌注時(shí)心肌細(xì)胞損傷［10］。

1.5 抗腦缺血作用溫彬等［11］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素預(yù)處理對(duì)大鼠全腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激損傷和抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。與模型組比較，藏紅花素中、高劑量組全腦缺血性腦損傷大鼠腦電圖恢復(fù)時(shí)間和翻正反射恢復(fù)時(shí)間均明顯縮短，卒中指數(shù)和神經(jīng)功能缺失評(píng)分明顯降低，抑制腦組織含水量升高，凋亡指數(shù)降低，抑制缺血大腦皮層神經(jīng)元凋亡，抑制缺血大腦皮層神經(jīng)元病理性形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和病變等級(jí)，抑制氧自由基、MDA 含量升高和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）活性降低，抑制腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、干擾素-γ含量的升高。

1.6 對(duì)精神系統(tǒng)的作用藏紅花對(duì)抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病具有顯著療效。研究表明，連續(xù)服用藏紅花花柱和花瓣提取物6～8 周，可有效治療抑郁癥，其治療效果與氟西汀相當(dāng)［12］。藏紅花中的藏紅花酸和藏紅花醛是其抗抑郁的主要成分［13］，而作用靶點(diǎn)主要在HTR1A。此外，藏紅花中的黃酮類成分也有較強(qiáng)的抗抑郁作用。

2 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

2.1 對(duì)胃腸道的作用徐曼秋等［14］研究表明，藏紅花素可對(duì)抗大鼠胃缺血再灌注損傷，其保護(hù)作用機(jī)制可能與上調(diào)PI3K/Akt 信號(hào)通路活性，上調(diào)Bcl-2 蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax 蛋白表達(dá)等作用有關(guān)。楊敏杰等［15］研究顯示，藏紅花素對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠有一定的治療作用。其作用機(jī)制可能為抑制結(jié)腸組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡，抑制Toll 樣受體4/MyD88 信號(hào)通路的激活，減少腫瘤壞死因子α 和白細(xì)胞介素23炎癥細(xì)胞因子的釋放，減輕潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥損傷，保護(hù)結(jié)腸組織、促進(jìn)結(jié)腸組織功能恢復(fù)。經(jīng)藏紅花素預(yù)處理可改善大鼠腸缺血再灌注損傷，其中抑制TLR4/Myd88通路的激活起著重要作用［16］。

2.2 保護(hù)肝臟作用研究證實(shí)，藏紅花在保護(hù)肝細(xì)胞、改善血液循環(huán)、抗脂質(zhì)過氧化、抵抗肝臟的纖維化等方面發(fā)揮重要作用［17］。徐芳等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用藏紅花可有效改善酒精性肝病患者的肝功能。治療組患者治療后肝功能指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、谷酰轉(zhuǎn)肽酶明顯低于對(duì)照組，提示藏紅花輔助治療可提高酒精性肝病的臨床療效。楊培青等［19］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花酸能夠改善四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝臟的炎癥浸潤(rùn)、膠原沉積，并且抑制P38、CTGF 等細(xì)胞因子的表達(dá)。同時(shí)，藏紅花酸可通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的人肝星狀細(xì)胞LX-2中Smad7表達(dá)，抑制Smad2、Smad3 表達(dá)，恢復(fù)正常的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制星狀細(xì)胞活化及α-SMA表達(dá)，發(fā)揮抗肝纖維化作用。

藏紅花水提液通過降低高脂血癥金黃地鼠的血脂水平及肝功能指標(biāo)，改善肝臟組織脂肪變性和脂滴沉積［20］實(shí)現(xiàn)對(duì)肝臟的保護(hù)作用。同時(shí)，使用藏紅花水提液干預(yù)后，金黃地鼠脂肪組織PPAR-γ mRNA 和蛋白水平均有所提高，這可能是藏紅花改善高脂血癥金黃地鼠血脂水平，發(fā)揮肝臟保護(hù)作用的機(jī)制之一。王風(fēng)秀等［21］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花酸能有效減輕小鼠肝損傷及纖肝維化程度，其抗肝纖維化的機(jī)制可能與下調(diào)p38MAPK 蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用

謝圓媛等［22］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素對(duì)慢性阻塞性肺病大鼠的肺損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)及肺泡上皮細(xì)胞凋亡，提高過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α、去乙?；? 表達(dá)有關(guān)。董雅蓮等［23］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可明顯改善博來霉素造模后小鼠肺損傷及纖維化水平，并可降低小鼠肺組織中的膠原沉積水平。同時(shí)，藏紅花素可明顯降低博來霉素造模后肺組織中膠原質(zhì)I、膠原質(zhì)Ⅲ、鈣黏素的含量，使p-NF-κB 和p-lκB 熒光水平和蛋白表達(dá)水平明顯下降。

4 降糖及對(duì)糖尿病并發(fā)癥的防治作用

4.1 降糖作用藏紅花素對(duì)2 型糖尿病大鼠胰腺組織損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。胰島β細(xì)胞功能受損是2 型糖尿病的重要特征之一。王立哲等［24］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可明顯改善糖尿病大鼠皮毛粗糙發(fā)黃、精神不振、飲水和進(jìn)食增加、尿量增多等糖尿病大鼠一般生存狀態(tài)，能夠有效降低糖尿病大鼠空腹血糖、糖化血紅蛋白水平并提高空腹胰島素水平，降低糖尿病大鼠胰島素抵抗指數(shù)、敏感指數(shù)，改善糖尿病大鼠胰腺組織病變并抑制胰腺組織細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示藏紅花素具有改善2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞功能的作用。且經(jīng)藏紅花素治療后，大鼠抗氧化酶（SOD、CAT）活性改善并MDA 含量降低，提示藏紅花素具有抑制糖尿病大鼠胰腺組織氧化應(yīng)激損傷的作用。

4.2 對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用黨曉潔［25］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花可通過抑制視網(wǎng)膜醛糖還原酶活性、上調(diào)凋亡抑制基因bcl-2 的表達(dá)及下調(diào)凋亡促進(jìn)基因、神經(jīng)細(xì)胞凋亡及視網(wǎng)膜中B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2、細(xì)胞色素C 和半胱天冬酶-3 的表達(dá)，抑制線粒體凋亡途徑活化，減少糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜損傷的保護(hù)作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素具有改善糖尿病大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)舒縮功能、抑制視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮損傷的作用［26-27］。此外，藏紅花素還能通過阻止視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)Müller 活化［28］，有效保護(hù)視網(wǎng)膜免受缺血再灌注損傷。趙永吉等［29］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花酸通過抑制TNF-α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）的表達(dá)，減少凋亡促進(jìn)基因Bax 表達(dá)，并提高凋亡抑制基因Bcl-2 的表達(dá)，進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜中內(nèi)核層及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，并且藏紅花酸通過抑制PKC 基因和蛋白的表達(dá)，減少糖尿病視網(wǎng)膜病變通路之一的PKC 通路的激活，從而對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變起到治療作用。

4.3 對(duì)糖尿病其他并發(fā)癥的防治作用王立哲［30］等研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素能夠有效抑制糖尿病大鼠睪丸組織損傷。經(jīng)藏紅花素治療12 周后，糖尿病大鼠睪丸組織曲細(xì)精管萎縮、生精細(xì)胞脫落、生精細(xì)胞數(shù)量減少等病理學(xué)改變以及細(xì)胞核固縮、線粒體減少等超微結(jié)構(gòu)改變均明顯改善；睪丸組織凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯減少，細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著降低。

5 抗腫瘤作用

近年來，多項(xiàng)研究表明藏紅花素具有抗腫瘤作用。關(guān)于宮頸癌、白血病等的相關(guān)研究表明，藏紅花素可抑制腫瘤細(xì)胞増殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。李萍等［31］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素具有降低人宮頸癌Hela 細(xì)胞活力、促進(jìn)其凋亡、阻滯其細(xì)胞周期進(jìn)程的作用，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白和細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。藏紅花素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231有顯著的增殖抑制作用［32］，皮下移植瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藏紅花素組較空白對(duì)照組腫瘤組織生長(zhǎng)緩慢，腫瘤組織微血管密度明顯下降、細(xì)胞增殖明顯減少。藏紅花素可以抑制人胰腺癌HPAC細(xì)胞增殖［33］，誘導(dǎo)HPAC 細(xì)胞凋亡。研究表明，藏紅花素具有一定的抗血管生成作用，可能與其可以在體內(nèi)抑制腫瘤細(xì)胞増殖、降低微血管密度、在體外可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞増殖、遷移、小管形成的作用相關(guān)。

6 防治骨質(zhì)疏松

最新研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可減輕代謝綜合征引起的大鼠骨質(zhì)疏松癥［34］。何艷等［35］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可抑制去卵巢骨質(zhì)疏松鼠體質(zhì)量增加和骨密度降低，防止骨小梁微結(jié)構(gòu)惡化。藏紅花素可通過調(diào)控P13K/Akt 信號(hào)通路抑制成骨細(xì)胞凋亡，對(duì)去卵巢誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥具有保護(hù)作用。

7 修復(fù)受損神經(jīng)

張晨等［36］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花的活性成分——藏紅花醛，可明顯抑制脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。對(duì)于脊髓損傷大鼠，藏紅花醛通過促進(jìn)抗炎因子表達(dá)而達(dá)到抗炎目的，同時(shí)減少APQ-4 的表達(dá)，抑制脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞水腫，起到保護(hù)神經(jīng)的作用。

8 外用愈合創(chuàng)面

藏紅花外用可有效進(jìn)行組織修復(fù)，加速創(chuàng)面愈合。借助其藥物成分類胡蘿卜素、揮發(fā)油、苷類等，可于創(chuàng)面形成有效的保護(hù)膜，阻斷外界的病原體、細(xì)菌侵襲創(chuàng)面。同時(shí)，藏紅花可有效改善細(xì)胞氧代謝機(jī)制，對(duì)凝血功能具有一定抑制作用，可有效延長(zhǎng)凝血酶原的活化、生成時(shí)間，改善全血比黏度，局部運(yùn)用，可有效改善創(chuàng)面血液循環(huán)，清除炎性水腫，加快創(chuàng)面壞死組織脫落，促使肉芽組織再生，進(jìn)而促使創(chuàng)面愈合。次仁德吉［37］研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花對(duì)于慢性難愈合性傷口治愈率高，副作用少。48 例慢性難愈合性傷口，經(jīng)過藏紅花液治療后，創(chuàng)面愈合快，分泌物少，肉芽生長(zhǎng)變快。趙倩［38］治療重型顱腦損傷后褥瘡患者時(shí)引入藏紅花外用治療，常規(guī)組予以常規(guī)治療，試驗(yàn)組予以藏紅花制劑治療。結(jié)果表明，試驗(yàn)組總有效率高于常規(guī)組；試驗(yàn)組褥瘡愈合時(shí)間顯著短于常規(guī)組。提示藏紅花治療重型顱腦損傷后褥瘡患者可于短時(shí)間促使創(chuàng)面愈合，且藏紅花對(duì)創(chuàng)面刺激小，價(jià)格低廉，取材方便，效果顯著。除了有創(chuàng)面愈合的作用外，藏紅花還對(duì)兔耳微痤瘡［39］具有促進(jìn)受損的皮脂腺角質(zhì)形成細(xì)胞恢復(fù)、縮小毛囊面積及皮脂腺直徑、減輕表皮增厚和真皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等作用。

9 其他作用

金福強(qiáng)等［40］研究結(jié)果顯示，給予藏紅花素治療能夠顯著提高失血性休克大鼠存活率，提高心率，提高血液pH 值，提示藏紅花素對(duì)失血性休克大鼠具有一定的保護(hù)作用。且失血性休克大鼠接受藏紅花素治療后血清和肺組織MDA 含量降低，谷胱甘肽含量升高，證實(shí)藏紅花素對(duì)失血性休克后復(fù)蘇期間氧化應(yīng)激具有抑制作用，給予藏紅花素治療后肺臟、腎臟、肝臟中髓過氧化物酶水平降低，證實(shí)失血性休克所致器官損傷得到了緩解，即藏紅花素對(duì)氧化應(yīng)激敏感器官具有保護(hù)作用。

藏紅花素對(duì)帕金森病細(xì)胞損傷模型具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與下調(diào)lncRNA TTTY15/let-7c-5p通路有關(guān)［41］。

藏紅花可明顯提高中風(fēng)后遺癥患者神經(jīng)功能［42］，提高患者日常生活能力，有效降低患者纖維蛋白原、全血黏度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞沉降率、血小板聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)。

在缺氧誘導(dǎo)的RPE 細(xì)胞中，藏紅花素處理可降低細(xì)胞增殖［43］，減少CD31 和CD34 分泌，減弱血管新生能力，降低缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和P-P38 蛋白水平。綜上所述，藏紅花素可通過HIF-1α/VEGF 通路抑制缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞血管新生。

研究證實(shí)，藏紅花素可通過減少細(xì)胞活性氧簇，產(chǎn)生抵抗紫外線照射作用，恢復(fù)皮膚成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成能力，起到抗光老化作用［44］。

此外，口服藏紅花聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療對(duì)濕性老年性黃斑變性視力提高、黃斑中心凹厚度減小及脈絡(luò)膜新生血管范圍縮小有輔助作用。

10 結(jié)語

藏紅花作為我國(guó)重點(diǎn)研發(fā)的39 種中藥之一，具有多重藥理功效，對(duì)心腦血管系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病等均有顯著的治療作用，且除內(nèi)服外，亦有很高的外用價(jià)值。但藏紅花發(fā)揮療效的作用機(jī)制仍有待深入挖掘，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)手段，從多角度、多層次對(duì)藏紅花及其復(fù)合制劑進(jìn)行研究，篩選藏紅花更有價(jià)值的藥用成分及優(yōu)勢(shì)病種，促進(jìn)藏紅花資源的合理化開發(fā)和利用，為中醫(yī)藥治療疾病做出貢獻(xiàn)。