射血分?jǐn)?shù)保留心衰常見合并癥的研究進(jìn)展*

周 霞，周文華，朱鳳亞，謝 文，李劉英，△

1.自貢市第一人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科（自貢 643000） 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（成都 610032）

射血分?jǐn)?shù)保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一種異質(zhì)性綜合征，具有多種臨床表型和合并癥[1]。過去將其認(rèn)為是一種以高血壓、心臟肥厚和舒張功能減退為特征的血流動力學(xué)障礙疾病，但現(xiàn)在被認(rèn)為是涉及多系統(tǒng)的臨床綜合征[2]。近年來，一系列大型臨床研究[3-8]顯示，HFpEF患者預(yù)后藥物治療的積極結(jié)果并未取得改善。因此，現(xiàn)有指南[9]主要強(qiáng)調(diào)對HFpEF患者的病因和合并癥進(jìn)行篩查、治療，希望通過治療潛在病因和合并癥來改善患者的臨床預(yù)后。

既往研究[10-11]表明，與射血分?jǐn)?shù)減低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相比，HFpEF患者合并癥患病率更高。EMPEROR-Preserved研究[12]公布的5 988 例HFpEF患者基線特征顯示，HFpEF患者常見合并癥包括高血壓（90%）、房顫（52%）、慢性腎臟?。?0%）、2 型糖尿?。?9%）、肥胖（45%）、冠心病（35%）等。因此，對HFpEF患者重點(diǎn)應(yīng)放在篩查、治療潛在病因與合并癥上，以改善患者的臨床預(yù)后。目前，國內(nèi)尚無針對HFpEF的藥物治療推薦，但不斷的研究進(jìn)展可能會為臨床診療提供新的突破和指導(dǎo)。

1 HFpEF 合并高血壓

1.1 發(fā)病機(jī)制

由于年齡增長、心肌肥厚、主動脈硬化等因素共同作用，高血壓患者收縮末期后負(fù)荷升高，舒張時(shí)間延長，導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生[13]。也有學(xué)者[14]提出，HFpEF合并高血壓的發(fā)病機(jī)制可能與心肌纖維化導(dǎo)致左室肥厚和舒張功能減退有關(guān)。

1.2 臨床進(jìn)展

高血壓伴有的慢性心衰早期通常表現(xiàn)為HFpEF，基于HFpEF和高血壓的高度重合性，控制血壓的同時(shí)，應(yīng)積極管理共同危險(xiǎn)因素，以延緩疾病進(jìn)展。同時(shí)，有學(xué)者[15]提出，將目前高血壓的治療方案應(yīng)用于HFpEF，例如將收縮壓控制在130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下。然而，F(xiàn)aselis等[16]通過對6 778 例HFpEF合并高血壓患者，出院時(shí)收縮壓＜130 mm Hg，出院后30 d、12個(gè)月、6 年的全因死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)收縮壓＜130 mm Hg與結(jié)局事件的發(fā)生并無關(guān)系，并且收縮壓＜120 mm Hg與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與HFrEF不同，HFpEF患者本身存在舒張功能不全，一旦合并低血壓，容易出現(xiàn)組織低灌注等不良后果，故應(yīng)盡量避免低血壓。在治療HFpEF患者時(shí)，應(yīng)積極管理共同危險(xiǎn)因素，并根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)性化治療，以延緩疾病的進(jìn)展。

一項(xiàng)基于TOPCAT研究[17]的二次分析發(fā)現(xiàn)，合并頑固性高血壓的HFpEF患者加用螺內(nèi)酯可降低心血管終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，而在無頑固性高血壓的HFpEF患者中，螺內(nèi)酯組與安慰劑組的終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血管緊張素受體-神經(jīng)氨酸酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是一種用于治療心力衰竭的藥物，具有利尿、擴(kuò)張血管和降低心肌細(xì)胞肥大等作用，從而可能減輕HFpEF患者的心臟炎癥，并有助于延緩疾病進(jìn)展。基于PARAGON-HF研究[18]的事后分析發(fā)現(xiàn)，ARNI可用于治療HFpEF合并頑固性高血壓。因此，2021年歐洲高血壓學(xué)會發(fā)布《高血壓合并HFpEF的專家共識》[19]推薦，盡早使用ARNI替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）以減少心衰住院。國內(nèi)也有研究[20-21]表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合托伐普坦能夠改善老年高血壓伴HFpEF患者的心功能，提高生活質(zhì)量；中西醫(yī)結(jié)合能夠改善HFpEF合并高血壓患者的心功能，降低腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，增加運(yùn)動耐量。

2 HFpEF 合并房顫

2.1 發(fā)病機(jī)制

HFpEF會引起心房擴(kuò)張、心肌纖維化以及心房電重構(gòu)或機(jī)械重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。心房搏動消失及快速不規(guī)律的心室率促使心輸出量下降和血流動力學(xué)異常，導(dǎo)致左房順應(yīng)性、儲變能力降低，進(jìn)而出現(xiàn)右室功能下降[22]。這些變化促進(jìn)了HFpEF合并房顫的獨(dú)特表型（心輸出量降低、肺血管疾病加重、右心衰竭）的出現(xiàn)和發(fā)展。

2.2 臨床進(jìn)展

房顫在HFpEF患者中的發(fā)病率達(dá)42.1%，高于HFrEF患者的37.8%，更遠(yuǎn)高于一般人群的0.37%～0.60%[23-24]。房顫會加重不良預(yù)后，使HFpEF患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 11%[25]。Uhm 等[26]對10 780例房顫患者卒中/血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了前瞻性調(diào)查，根據(jù)有無心衰進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFpEF組、HFmrEF組、HFrEF組、無心衰組的年卒中/全身性栓塞發(fā)病率分別為2.8%、0.7%、1.1%和0.9%，HFpEF組的卒中/全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他組。節(jié)律控制能夠降低HFpEF合并房顫患者的NT-proBNP水平和肺動脈收縮壓，減少心衰再入院風(fēng)險(xiǎn)[27]。導(dǎo)管射頻消融在節(jié)律控制中具有一定優(yōu)勢，能改善患者血流動力學(xué)參數(shù)、降低BNP水平、改善心功能和減少再住院率[28-30]。但是對于持續(xù)性房顫、左房異常擴(kuò)大、心臟纖維化嚴(yán)重、合并其他疾病以及年老體弱的患者，導(dǎo)管消融術(shù)的治療效果可能會受到一些限制，導(dǎo)致手術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高。因此，在選擇是否進(jìn)行導(dǎo)管消融手術(shù)時(shí)，應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況作出嚴(yán)格的評估和判斷，并且應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，以確保患者能夠得到較好的治療效果。

目前針對HFpEF合并房顫的藥物治療研究正在積極進(jìn)行中，這些研究為HFpEF合并房顫的診療提供了新方向。β受體阻滯劑雖然能降低HFpEF合并房顫全因死亡率，但心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)卻有所增加，兩組全因再住院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[31]。決奈達(dá)隆可以減少大鼠心肌細(xì)胞凋亡，延緩心肌纖維化，從而抑制房顫的誘發(fā)[32]。ATHENA研究[33]的事后分析表明，決奈達(dá)隆能夠減少65 歲以上HFpEF合并房顫患者心血管事件發(fā)生率，在該人群使用決奈達(dá)隆能夠取得臨床凈獲益。DECLARE-TIMI 58 試驗(yàn)[34]分析表明，達(dá)格列凈可延緩HFpEF患者的房顫進(jìn)展，其潛在機(jī)制與減少外腹膜脂肪、減輕體重有關(guān)。

3 HFpEF 合并慢性腎臟病

3.1 發(fā)病機(jī)制

水鈉潴留在慢性腎臟病患者中尤為常見，易導(dǎo)致容量超負(fù)荷、體循環(huán)淤血，出現(xiàn)HFpEF的癥狀和體征。HFpEF患者心臟負(fù)荷增加導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管血流減少，腎間質(zhì)和腎小管壓力升高[35]，加重腎功能惡化。HFpEF患者腎功能異常是血流動力學(xué)障礙、炎癥、內(nèi)皮功能損傷和神經(jīng)激素機(jī)制共同作用的結(jié)果[36-37]。

3.2 臨床進(jìn)展

HFpEF患者合并慢性腎臟病的發(fā)病率居高不下[38]，但藥物治療方面始終不盡人意。盡管美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了螺內(nèi)酯用于HFpEF患者的治療，但在HFpEF合并慢性腎臟病，尤其是估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）較低患者中，螺內(nèi)酯會增加高鉀血癥、腎功能惡化等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[39]。β受體阻滯劑可降低HFrEF合并慢性腎臟病晚期（eGFR＜30 mL·min-1·1.73m-2）患者的死亡率和再住院率，但對HFpEF患者無益[40]。值得注意的是，目前也有部分藥物已表現(xiàn)出潛在的心腎保護(hù)作用。EMPEROR-Preserved研究[41]發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組患者eGFR的年下降率比安慰劑組慢1.37 mL·min-1·1.73m-2?；赥OPCAT試驗(yàn)[42]的事后分析發(fā)現(xiàn)，服用ACEI/ARB的HFpEF合并慢性腎臟病患者的主要結(jié)局和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)低于未服用患者。

4 HFpEF 合并糖尿病

4.1 發(fā)病機(jī)制

糖尿病是心衰的重要危險(xiǎn)因素和合并癥，能夠直接影響HFpEF和HFrEF患者的心臟重構(gòu)，但作用機(jī)制不同。在HFpEF患者中，高胰島素血癥和微血管內(nèi)皮炎癥促使心肌細(xì)胞僵硬和肥大；而在HFrEF中，糖尿病通過多重信號級聯(lián)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，形成不溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡，從而引起心肌纖維化[43]。HFpEF合并糖尿病的潛在機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、免疫炎癥、容量超負(fù)荷、代謝紊亂、骨骼肌功能受損等因素有關(guān)[44]。

4.2 臨床進(jìn)展

HFpEF患者糖尿病的患病率約為45%～50%[45-46]，糖尿病前期的患病率約為18%，且與更差的臨床狀態(tài)和更高的心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。糖化血紅蛋白≤7%是HFpEF住院患者死亡和心衰再住院的重要預(yù)測因子。近年來，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2）作為慢性心衰治療的第4 類藥物，受到了廣泛關(guān)注。盡管最初被開發(fā)用于糖尿病治療，但SGLT2 抑制劑已被證明在心血管領(lǐng)域具有重要的保護(hù)作用。SGLT2 抑制劑在HFpEF患者中的應(yīng)用能夠改善心臟舒張功能，減輕心衰癥狀，并且在心血管事件和死亡率方面具有顯著的益處。這一效果可能與SGLT2 抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致血糖排泄增加的機(jī)制有關(guān)。與胰高血糖素樣肽-1 抑制劑和二肽基肽酶-4 抑制劑相比，SGLT2 抑制劑在改善心臟舒張功能方面顯示出更為明顯的作用，可以減輕心臟負(fù)荷、改善心肌纖維化、減少左室負(fù)荷和壓力，并且對心臟肥厚有明顯的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，這些作用可能有助于改善HFpEF患者的心衰癥狀和預(yù)后。EMPEROR-Preserved研究[41]表明，恩格列凈能夠降低HFpEF（無論是否合并糖尿?。┗颊甙l(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。PRESERVED-HF研究[47]表明，達(dá)格列凈改善了HFpEF患者生活質(zhì)量，提高了6 min步行距離。二甲雙胍作為最經(jīng)典的降糖藥物，其在HFpEF合并糖尿病患者中的治療作用也一直被廣泛關(guān)注。Halabi等[48]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠緩解無癥狀2 型糖尿病患者隨年齡增長而出現(xiàn)左室舒張功能障礙，但對收縮功能無影響，這為未來治療方向提供了新的研究思路。另外，胰島素的使用會導(dǎo)致鈉潴留和低血糖發(fā)生，并與HFpEF的不良結(jié)局相關(guān)[49]，臨床應(yīng)避免長期、大劑量使用短效胰島素。

5 HFpEF 合并肥胖

5.1 發(fā)病機(jī)制

肥胖既作用于心衰危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、冠心病等），間接增加HFpEF的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，又能直接在HFpEF的病理生理過程中發(fā)揮作用。連接肥胖和HFpEF的機(jī)制較為復(fù)雜，從血流動力學(xué)變化（血容量增加、前負(fù)荷加重）到心臟結(jié)構(gòu)和功能異常（左室向心性肥厚、左室舒張受限），再到神經(jīng)-體液系統(tǒng)紊亂（激活脂肪細(xì)胞因子、上調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)、下調(diào)利鈉肽活性[50]、誘導(dǎo)全身炎癥[51]），這些都會促使肥胖患者出現(xiàn)HFpEF。

5.2 臨床進(jìn)展

“肥胖悖論”是指一種觀察到的現(xiàn)象，即在某些心衰患者中，存在肥胖狀態(tài)反而與更好的長期預(yù)后相關(guān)。在住院HFpEF患者中，NT-proBNP與體重指數(shù)（body mass index，BMI）呈負(fù)相關(guān)[52]，死亡率與BMI呈U形相關(guān)[53]，研究結(jié)果與“肥胖悖論”一致。然而，大多數(shù)“肥胖悖論”研究僅使用BMI作為研究切入點(diǎn)，但是除了全身性肥胖之外，脂肪分布對HFpEF患者的影響可能更為重要。基于TOPCAT[54]的事后分析發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖（男性腰圍≥102 cm，女性腰圍≥88 cm）患者的全因死亡率和心血管死亡率均高于非腹型肥胖者。Koepp等[55]對169 例HFpEF合并肥胖患者進(jìn)行了有創(chuàng)血流動力學(xué)運(yùn)動測試，發(fā)現(xiàn)心臟周圍脂肪分布增多會導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動力學(xué)紊亂，包括加重前負(fù)荷、促進(jìn)肺動脈高壓等，最終降低HFpEF患者運(yùn)動耐量。

HFpEF患者容易出現(xiàn)運(yùn)動不耐受和肥胖，減少總體或區(qū)域脂肪的治療策略已顯示出較好的臨床前景，包括強(qiáng)化鍛煉、減肥手術(shù)、藥物等。強(qiáng)化鍛煉15 周后，BMI＞30 kg/m2的HFpEF患者體重減輕，并且生活質(zhì)量、運(yùn)動耐量都得到改善[56]。胃旁路術(shù)可以減少HFpEF合并肥胖患者的肝臟脂肪，提高生活質(zhì)量[57]。目前，關(guān)于HFpEF合并肥胖患者的高質(zhì)量研究較少，現(xiàn)有證據(jù)僅能證實(shí)運(yùn)動鍛煉和減肥能夠改善其短期的運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量，尚缺乏這些措施能否改善其遠(yuǎn)期預(yù)后的循證證據(jù)[58]。

6 HFpEF 合并冠心病

6.1 發(fā)病機(jī)制

HFpEF的體征和癥狀在很大程度上與心血管結(jié)構(gòu)功能異常引起的血流動力學(xué)障礙有關(guān)，除了心臟之外，全身脈管、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及骨骼肌的異常在HFpEF發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用。冠狀動脈大血管疾病和心肌梗死是造成HFrEF的主要病因[59]，而HFpEF的發(fā)病則與冠脈微血管疾病相關(guān)。冠脈微血管功能障礙可能是HFpEF的前兆[60]，并與HFpEF患者的勞力性血流動力學(xué)異常有關(guān)。HFpEF合并冠心病的發(fā)病機(jī)制還包括抑制一氧化氮信號、增加氧化應(yīng)激和全身炎癥、線粒體功能和代謝缺陷、血管生成受損等[61]。

6.2 臨床進(jìn)展

激活NO-cGMP-PKGs信號傳導(dǎo)是治療心衰合并冠心病的潛在策略。VICTORIA研究[62]已證實(shí)，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激動劑維利西呱能有效降低HFrEF患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。然而，sGC激動劑在HFpEF中的研究結(jié)果大多為陰性。VITALITY-HFpEF試驗(yàn)[63]納入789 例HFpEF患者，隨機(jī)分組后，分別給予15 mg或10 mg維利西呱以及安慰劑治療24 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用15 mg/d或10 mg/d劑量的維利西呱并未改善患者在堪薩斯城心肌病問卷中身體限制方面的評分。血運(yùn)重建是改善HFrEF合并冠心病患者心功能的重要途徑之一，但是對于HFpEF合并冠心病患者，積極地血運(yùn)重建未能降低其發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[64]。

7 小結(jié)

HFpEF患者常常存在多種合并癥，而各類合并癥又會加重HFpEF患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，針對不同合并癥進(jìn)行個(gè)體化病因治療、積極控制危險(xiǎn)因素是改善HFpEF患者臨床預(yù)后的重要策略。螺內(nèi)酯、ARNI、SGLT2 抑制劑仍是目前研究的熱點(diǎn)，在多項(xiàng)HFpEF常見合并癥研究中得到廣泛應(yīng)用。然而，目前的研究類型仍以回顧性研究為主，大多是基于大型臨床試驗(yàn)的二次分析，證據(jù)不足。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層次的治療優(yōu)勢[65]，中西醫(yī)結(jié)合為HFpEF及合并癥的治療提供了新的研究思路，但是中醫(yī)藥研究也存在質(zhì)量較低、操作不規(guī)范、缺乏核心指標(biāo)等缺點(diǎn)[66]。未來仍需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶浴⒋髽颖?、高質(zhì)量臨床研究為HFpEF常見合并癥的治療提供指導(dǎo)和參考。