哮喘-慢性阻塞性肺病重疊的發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)診治研究進(jìn)展*

張 冬，徐 嬌，石惟嫦，蘇巧俐，李雙慶△

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心（成都 610041）；2.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科（成都610083）；3.成都市高新區(qū)錦城社區(qū)服務(wù)中心 全科醫(yī)學(xué)科（成都 610095）

哮喘、慢性阻塞性肺病（以下簡稱“慢阻肺”）是成人常見的呼吸系統(tǒng)疾病。哮喘-慢阻肺重疊（asthmachronic obstructive pulmonary diseaseoverlap，ACO）是近年來備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)，然而關(guān)于其確切的定義在國際上還未統(tǒng)一。2015 年哮喘全球倡議（global initiative for asthma，GINA）和慢阻肺全球倡議（the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）的文件中將“ACO綜合征”描述為患者存在持續(xù)的氣流受限狀態(tài)，通常具有哮喘和慢阻肺兩種疾病的相關(guān)特征[1]。ACO綜合征是臨床上常用的描述性術(shù)語，為了避免被誤認(rèn)為是一種單一疾病，2017 年GINA委員會將其修正為“ACO”[2-3]。ACO患者同時(shí)具有哮喘和慢阻肺的相關(guān)特征，臨床診斷困難，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究[4-5]表明，與哮喘和慢阻肺患者相比，ACO患者臨床癥狀更重、急性加重次數(shù)更多、生活質(zhì)量更差。ACO的及早識別、及時(shí)干預(yù)、科學(xué)管理是目前亟待解決的問題，因此本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中西醫(yī)治療方面對ACO進(jìn)行綜述，以期為該病的臨床診療提供科學(xué)依據(jù)。

1 流行病學(xué)

一項(xiàng)薈萃分析[6]發(fā)現(xiàn)，ACO在普通人群中患病率為2.0%，在哮喘患者人群中患病率為26.5%，在慢阻肺患者人群中患病率為29.6%。ACO在亞洲普通人群中患病率為23.8%[7]，在意大利北部普通人群中患病率為2.1%[8]，在美國普通人群中患病率為1.05%[9]。在我國多中心橫斷面調(diào)查研究[10]顯示，ACO的初始診斷率較低（占比6%），若ACO能早期識別、早期管理，將提高患者預(yù)后質(zhì)量。由于ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，所以現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)差異較大。此外，研究[11-12]表明，除哮喘、慢阻肺疾病以外，生物燃料煙霧、吸煙、低學(xué)歷、年齡、過敏性鼻炎以及合并其他疾病等也是ACO發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳因素

研究[13]表明，ACO的發(fā)生可能與年齡、環(huán)境、吸入暴露和遺傳等因素有關(guān)。一項(xiàng)基因組研究[14]發(fā)現(xiàn)，有8 個(gè)基因組信號可能與ACO相關(guān)，這些基因信號對哮喘、慢阻肺在肺功能上有一些共同的影響，這些基因信號位點(diǎn)分別是FAM105A上的rs16903574、GLB1上的rs35570272、PHB上的rs2584662、TSLP上的rs1837253、IL17RD上的rs6787279、C5ORF56 上的rs3749833、HLA-DQB1上的rs9273410以及5號染色體上的基因間信號rs80101740，這些基因位點(diǎn)可能與ACO患者易患2型輔助T細(xì)胞（T-helper2，Th2）炎癥及氣道氣流受限相關(guān)。盡管ACO的潛在遺傳結(jié)構(gòu)尚不清楚，但這些發(fā)現(xiàn)有助于探索哮喘和慢阻肺之間的遺傳重疊機(jī)制。

2.2 炎癥機(jī)制

哮喘和慢阻肺是由于不同發(fā)病機(jī)制引發(fā)的不同疾病，表現(xiàn)出氣道炎癥和氣道阻塞的不同表現(xiàn)[15]。全身炎癥是慢阻肺和哮喘的共同特征，會促進(jìn)氣道重塑、氣流受限和后續(xù)癥狀的發(fā)展。哮喘通常以氣道高反應(yīng)性為特征，表現(xiàn)為基于Th2 炎癥伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的可逆性氣流阻塞。慢阻肺通常表現(xiàn)為1 型輔助T細(xì)胞（T-helper1，Th1）炎癥伴氣流受限[16]。哮喘的炎癥主要產(chǎn)生白介素4（interleukin，IL-4）、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13 和IL-17，導(dǎo)致明顯的總血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞積累等[17-19]。慢阻肺的炎癥通過IL-6、IL8、IL-9、IL-17、干擾素-γ和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）來增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，同時(shí)吞噬細(xì)胞吸引大量中性粒細(xì)胞聚集促進(jìn)炎癥形成[20]。一項(xiàng)研究[21]表明，ACO的IL-18 水平與第1 秒用力呼吸容積（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）、TNF-α 水平和第1秒內(nèi)用力呼氣容積/用力肺活量（post-brochodilator 1/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）呈負(fù)相關(guān)，IL-17、IL-18和TNF-α可能參與ACO全身炎癥和氣道阻塞的發(fā)生。

2.3 氣道重塑

慢阻肺和哮喘的全身炎癥分別由Th1 和Th2 產(chǎn)生免疫反應(yīng)驅(qū)動，ACO可能兼有這兩種免疫反應(yīng)，ACO的氣道重塑可能與這兩種免疫反應(yīng)相關(guān)[22]。一項(xiàng)通過支氣管內(nèi)膜活檢研究[23]發(fā)現(xiàn)，ACO患者的氣道網(wǎng)狀基底膜明顯增厚，ACO患者的杯狀細(xì)胞、總固有層細(xì)胞數(shù)量明顯高于健康者和慢阻肺吸煙者；ACO患者的氣道平滑肌固有層面積明顯低于哮喘患者、慢阻肺吸煙者和正常肺功能吸煙者。另有研究[24-25]也表明，與哮喘、慢阻肺患者相比，ACO患者的支氣管壁明顯增厚。因此，ACO患者呈現(xiàn)出與哮喘、慢阻肺患者明顯不同的氣道組織結(jié)構(gòu)重塑，尤其是氣道網(wǎng)狀基底膜厚度。

2.4 生物標(biāo)志物

盡管目前ACO與哮喘、慢阻肺的生物標(biāo)志物尚不能區(qū)分[26]，但有研究[27]表明，ACO可能與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥、Th2 型炎癥、花生四烯酸-類花生酸代謝物以及相關(guān)代謝產(chǎn)物和微小RNA（microRNA，miRNA）有關(guān)。在炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物中，包括IL-8、血漿YKL-40、血管內(nèi)皮生長因子-A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（eosinophils，EOS）、IgE以及血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）等可能具有潛在的ACO生物標(biāo)志物特征[28-30]。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，ACO患者和慢阻肺患者的生物標(biāo)志物存在明顯差異，如血清類花生酸水平在ACO患者中較高，而在慢阻肺患者中較低。研究[32]發(fā)現(xiàn)，miR-223-3p、miR-15b-5p等miRNA在ACO患者與慢阻肺患者之間、ACO患者與哮喘患者之間的表達(dá)均有明顯差異。

3 臨床表現(xiàn)

哮喘的典型癥狀是反復(fù)發(fā)作性喘息、氣促，伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與冷空氣、物理、化學(xué)性刺激及上呼吸道感染、運(yùn)動等有關(guān)[33]。慢阻肺的主要癥狀是慢性咳嗽、咳痰和呼吸困難[34]。與哮喘及慢阻肺患者比較，ACO患者更容易出現(xiàn)呼吸困難、喘息和胸悶的癥狀[10]。GINA指南[1，5]指出，與單純哮喘或慢阻肺患者相比，ACO患者的癥狀負(fù)擔(dān)更重，生活質(zhì)量更差，急性加重的次數(shù)更頻繁，肺功能下降更快，醫(yī)療保健資源使用更多，病死率更高。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國際上廣泛認(rèn)可的是2014 年GINA/COPD對ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：1）根據(jù)病史（即慢性或反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息或反復(fù)的急性下呼吸道感染）識別慢性氣道疾??；2）明確哮喘和慢阻肺患者的特征（即發(fā)病年齡、癥狀特征、肺功能檢查和胸部影像學(xué)檢查結(jié)果）；3）肺功能測定結(jié)果提示慢性氣流受限且伴氣道阻塞。但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用較為復(fù)雜。

2016 年，由來自北美、西歐和亞洲的多位專家組成的專家小組基于ACO的主要和次要臨床標(biāo)準(zhǔn)、肺活量和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了討論[35]，指出ACO患者的診斷應(yīng)符合3 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞40歲，存在持續(xù)的氣流受限；2）吸煙史＞10年或有空氣污染暴露史；3）40歲前曾患哮喘或吸入氣管擴(kuò)張劑后FEV1增加＞400 mL。次要標(biāo)準(zhǔn)：1）過敏史或過敏性鼻炎史；2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性≥2次；3）外周血嗜酸性粒細(xì)胞濃度＞5%或其細(xì)胞計(jì)數(shù)＞300個(gè)/μL。這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)更容易在臨床上實(shí)施。在日本，因?yàn)镃T、FeNO測量設(shè)備在臨床應(yīng)用較多，首選的ACO診斷基準(zhǔn)是強(qiáng)調(diào)客觀的指標(biāo)，包括肺部影像學(xué)特征，一氧化碳彌散功能受損（the lungs for carbon monoxide，DLCO）和FeNO值的大小[1，36]。日本呼吸學(xué)會提出的ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足基本特征（年齡＞40歲，支氣管擴(kuò)張劑FEV1/FVC＜70%），以及同時(shí)滿足哮喘及慢阻肺的特征（表1）?？傮w來說診斷ACO均需滿足年齡＞40歲、有氣流受限、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性、外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高等幾項(xiàng)基本要素。

表1 日本呼吸學(xué)會ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)

5 治療

5.1 西醫(yī)治療

2021 年GINA建議對同時(shí)具有哮喘和慢阻肺特征的患者按哮喘進(jìn)行治療：使用糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療對于控制疾病和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，臨床中在沒有使用ICS的情況下，不應(yīng)單獨(dú)使用長效β2 受體激動劑、支氣管擴(kuò)張劑（longacting β2-agonist，LABA）和/或長效毒蕈堿拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）[37]。ACO患者同時(shí)具有哮喘和慢阻肺特征，尤其是在老年吸煙患者中，因此這一特殊患者群體必須依據(jù)患者的臨床癥狀進(jìn)行個(gè)體化治療。研究[4]將ACO患者分為4 組：1）ACO-A組（不吸煙的ACO患者，推薦使用ICS）；2）ACO-B組[吸煙且有氣道阻塞癥狀的ACO患者，推薦使用ICS加LABA，若無緩解可考慮三 聯(lián) 治 療（ICS+LABA+LAMA）]；3）ACO-C組（有嗜酸性粒細(xì)胞增多的ACO患者，推薦使用三聯(lián)療法）；4）ACO-D組（ACO患者伴有支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，推薦LAMA+LABA作為初始治療方案，若無緩解可考慮三聯(lián)療法）。對于接受三聯(lián)治療但仍有未緩解和/或加重的ACO患者，應(yīng)評估其特征，例如血清總IgE升高和/或外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的ACO患者，可考慮加用生物制劑治療。

目前關(guān)于ACO患者使用生物制劑的數(shù)據(jù)有限，推薦的適應(yīng)證為常年對過敏原敏感、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多和/或血清總IgE升高。相關(guān)研究[38-40]顯示，奧馬珠單抗對ACO患者有一定療效。美泊利單抗是另一種阻斷IL-5 的生物制劑，已用于嗜酸性粒細(xì)胞增多的慢阻肺患者。研究[41]表明，ACO患者使用美泊利單抗后，其癥狀急性加重次數(shù)減少。而研究[42]也表明，無論嗜酸性粒細(xì)胞水平如何，使用貝那利珠單抗并不能改善中度、重度或極重度慢阻肺患者的癥狀?；谶@些發(fā)現(xiàn)，生物制劑在ACO管理中的有用性仍不確定。羅氟司特是一種口服磷酸二酯抑制劑，一些研究[43-45]發(fā)現(xiàn)，羅氟司特可能對ACO患者的初期治療有效，對嗜酸性粒細(xì)胞增多的慢阻肺患者療效明顯。有研究[46]發(fā)現(xiàn)，疾病進(jìn)展、加重和治療（包括抗生素和ICS）可改變ACO患者氣道中的細(xì)菌量和細(xì)菌類型，細(xì)菌可影響ACO疾病的進(jìn)展和惡化，如果能確定細(xì)菌與ACO患者不良結(jié)局之間的關(guān)系，則可考慮用抗生素進(jìn)行干預(yù)。

5.2 中醫(yī)治療

研究[47]表明，根據(jù)ACO患者的不同臨床特征，中醫(yī)給予個(gè)性化治療方案，比單獨(dú)使用西藥療效更佳。ACO在中醫(yī)并無相應(yīng)病名，病癥以咳嗽與呼吸困難為主，中醫(yī)認(rèn)為，ACO在肺為實(shí)，在腎為虛，肺氣虛損而導(dǎo)致脾腎之虛，并認(rèn)為緩解期與急性發(fā)作期具有不同的病機(jī)，緩解期的病機(jī)在于肺脾兩虛，急性發(fā)作期的病機(jī)特點(diǎn)以痰濕蘊(yùn)肺為主。研究[48]認(rèn)為，緩解期ACO患者虛實(shí)夾雜，實(shí)中有虛，此時(shí)無外邪，故緩解期當(dāng)以補(bǔ)虛為主要治療方法，常用健脾補(bǔ)肺法、益肺補(bǔ)腎法，如緩解期在西醫(yī)常規(guī)治療上加益腎宣白湯（熟地黃30 g，茯苓25 g，陳皮、地龍、浙貝母、蟬蛻、炒白術(shù)、萊菔子各15 g，杏仁10 g，炙麻黃5 g）[49]可改善患者肺功能。發(fā)作期ACO患者有肺氣虧虛，衛(wèi)表不固，加之內(nèi)有宿痰伏于肺，外有邪氣入侵，應(yīng)當(dāng)以攻邪治標(biāo)為主，從“痰”論治，常用化痰理氣、清肺化痰等法。急性加重期ACO患者常用化痰活血降氣湯劑（含黃芪30 g，車前草30 g，太子參30 g，茯苓15 g，丹參15 g，瓜蔞15 g，澤蘭15 g，黃精l0 g，赤芍l0 g，法半夏9 g，浙貝母9 g，葶藶子 9 g，川芎9 g，水蛭3 g，生姜3 片）[50]，可加快患者病情好轉(zhuǎn)；急性加重期還可加定喘湯（白果、款冬花、法半夏、麻黃各9 g，蘇子、蜜桑白皮各6 g，杏仁、炒黃芩各4.5 g，甘草3 g）[51]對患者喘息、咳嗽等臨床癥狀有一定改善；還有研究[52]表明，ACO急性發(fā)作期使用小青龍湯（麻黃10 g、細(xì)辛6 g、半夏10 g、干姜10 g、桂枝10 g、白芍10 g、五味子10 g、炙甘草10 g）可改善患者肺功能，降低炎癥因子水平。根據(jù)ACO患者證候選用適當(dāng)中藥方劑，可在一定程度上提高患者臨床療效和生活質(zhì)量。

5.3 一般管理

ACO患者的管理還包括非藥物干預(yù)：體力活動、肺康復(fù)（尤其是具有慢阻肺特征的患者）、疫苗（流感、肺炎球菌）接種、戒煙、睡眠管理、飲食調(diào)整等。肺康復(fù)慢性病管理模式能明顯改善輕-中度ACO患者肺功能和生活質(zhì)量，減少病情急性加重的次數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)[53]。一項(xiàng)關(guān)于6 周肺康復(fù)的隊(duì)列研究[54]顯示，在ACO患者中使用短期肺康復(fù)計(jì)劃，有利于恢復(fù)患者肺功能，提高其生活質(zhì)量。與慢阻肺患者相比，ACO患者的睡眠持續(xù)時(shí)間與心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在相關(guān)性[55]。ACO患者應(yīng)針對睡眠問題進(jìn)行積極干預(yù)，若有其他合并癥應(yīng)依據(jù)相應(yīng)的指南進(jìn)行個(gè)體化治療。

6 小結(jié)與展望

目前ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)專家共識，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，發(fā)病機(jī)制尚不明確。與哮喘、慢阻肺患者相比，ACO患者的癥狀更重、預(yù)后更差，治療上除了西醫(yī)使用吸入制劑及生物制劑外，還可根據(jù)患者證候選用中藥方劑，能在一定程度上提高患者臨床療效。在ACO患者的管理上，未來需多學(xué)科合作支持，進(jìn)一步探索ACO的管理模式。