國際近視研究院關(guān)于軸性近視患者非病理性眼組織變化的報告

著者:國際近視研究院

譯者:章歆梓1 王菁菁1 何鮮桂1,2 許迅1,2

1上海市眼病防治中心 上海市眼科醫(yī)院 上海市視覺健康中心,上海 200050;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,上海 200080

軸性近視與眼部各種非病理性和病理性組織學(xué)及肉眼變化有關(guān)[1-2]。其病因尚未完全清楚,但當(dāng)眼軸過長導(dǎo)致圖像聚焦在視網(wǎng)膜前面時就會發(fā)生軸性近視。在軸性近視眼中,眼部結(jié)構(gòu)變化是眼軸增長的結(jié)果,主要影響位于鋸齒緣后方的組織。本研究描述了與軸性近視相關(guān)的非病理性眼部組織變化,并以屈光度數(shù)為-6.0～-8.0 D和眼軸長度為26 mm作為臨界值,區(qū)分輕至中度近視與高度近視之間的變化[3]。

1 眼眶和眼球形狀

正視眼通常呈扁球形或球形。近視的眼軸增長導(dǎo)致眼球形狀變?yōu)殚L橢圓形[4-11]。從幾何角度解釋這種變化的最簡單方式是赤道部球壁的矢狀擴(kuò)張。最近研究表明,光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞的密度以及視網(wǎng)膜總厚度的減少與眼軸長度有關(guān),尤其是在赤道與后極之間的中點,其次是赤道區(qū)域,這提示赤道后部是近視眼球壁擴(kuò)張的中心[12-14]。如果眼球壁擴(kuò)張的中心恰好位于赤道,則更有可能發(fā)生純粹的眼軸增長。然而,由于眼球壁擴(kuò)張的中心位于赤道后方,因此推測除了眼軸增長,眼球的水平和垂直直徑也會小幅度增大,眼球壁赤道前部的區(qū)域同樣會輕度擴(kuò)張。在一項實驗中,研究者對摘除的眼球進(jìn)行了觀察,證實近視眼球壁擴(kuò)張的主要位置在赤道后部:在眼軸≤24 mm的眼球中,眼軸長度每增加1 mm,眼球的水平和垂直直徑分別增加0.44 mm和0.51 mm;在眼軸>24 mm的眼球中,眼軸長度每增加1 mm,眼球的水平和垂直直徑分別增加0.19 mm和0.21 mm[7]。這一發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么眼軸增長會導(dǎo)致Bruch膜開口(Bruch membrane opening,BMO)在視神經(jīng)乳頭(optic nerve head,ONH)處擴(kuò)大,因為眼軸增長引起的眼球冠狀直徑增加可能會增加眼后部BM的張力,BM內(nèi)部張力增加可能首先導(dǎo)致BMO的增大,隨后在黃斑區(qū)出現(xiàn)BM的繼發(fā)性擴(kuò)張缺陷[15-17]。 一些實驗和臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),調(diào)節(jié)眼軸增長的反饋機(jī)制的感覺部分存在于眼球后部的中周邊區(qū)域,這與近視眼球壁的擴(kuò)張中心位于赤道后部一致[18-21]。眼球壁在赤道后部與赤道部擴(kuò)張的觀點同樣也與臨床上觀察到的BMO在中心凹方向上后移相符[15-17]。BMO在中心凹方向上的移動進(jìn)一步解釋了軸性近視的觀察結(jié)果,包括BM在視盤鼻側(cè)邊界突出至視乳頭內(nèi)區(qū)(例如篩板前方被視乳頭周圍脈絡(luò)膜邊緣組織包圍),中度近視眼視盤形狀橢圓化,以及BM在顳側(cè)視乳頭旁區(qū)(例如視乳頭旁gamma區(qū))的代償性缺失(圖1～3)[15,17,22-23]。相應(yīng)地,這些具有顳側(cè)gamma區(qū)的視盤至中心凹距離也會延長。[24]

圖1 ONH管壁三層結(jié)構(gòu)(BMO、脈絡(luò)膜開口和視乳頭周鞏膜緣開口)在不同程度近視眼中的排列[2] A:在正視眼中的排列 B:在中度近視眼中BMO向顳側(cè)方向移動 C:在高度近視眼中BMO變寬

圖2 中度近視眼的ONH組織學(xué)圖片 ONH管的三層結(jié)構(gòu):BMO(黃線)、脈絡(luò)膜開口(黃線和紅線之間)、由脈絡(luò)膜視乳頭周邊界組織(“Jacoby”)劃定(黃色箭頭),以及被篩板覆蓋的視乳頭周鞏膜緣開口(紅線和黑線之間)、由視乳頭周鞏膜緣的視乳頭周邊界組織(“Elschnig”)劃定(紅色箭頭) 紅色虛線:視乳頭周鞏膜緣;黑色箭頭:視神經(jīng)軟膜 圖3 中度近視眼ONH的光學(xué)相干斷層掃描圖像 BM在鼻側(cè)突入到視乳頭內(nèi),相應(yīng)地在顳下方缺失(例如gamma區(qū)),以及由于突出的BM而在眼底鏡下直徑相對減小的視盤(藍(lán)線) 黃色箭頭:BM末端;黑色箭頭:gamma區(qū)的中央端

2 ONH

ONH由ONH管和視乳頭旁區(qū)組成[17]。ONH管是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突(例如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維)和視網(wǎng)膜中央靜脈的出口,以及視網(wǎng)膜中央動脈的入口。ONH管壁由三層結(jié)構(gòu)組成:內(nèi)層為BMO,中層為脈絡(luò)膜開口,外層是在視乳頭周鞏膜緣穿透開口的篩板(圖1～3)[2,17]。ONH管包含約120萬根神經(jīng)纖維,穿過約160～300個篩板孔[25-26]。視網(wǎng)膜中央血管主干位于篩板的中央?yún)^(qū)域,通常輕微偏向鼻上方[27]。

3 視盤

視盤可以被視為眼底鏡下神經(jīng)視網(wǎng)膜邊緣和視杯的可見部分[28]。視盤在正視眼中基本呈圓形,到中度近視眼中變?yōu)闄E圓形(通常為垂直橢圓形),且通常尺寸較小[22,28-31]。BMO向顳側(cè)的移位導(dǎo)致BM在鼻側(cè)突出到視乳頭內(nèi)區(qū)(圖1～3),這可能是視盤由圓形變?yōu)闄E圓形的原因[2,16,22-23]。BM突出的部分使眼底鏡下視杯鼻側(cè)區(qū)域不可見,因此如果將視盤定義為眼底鏡下神經(jīng)視網(wǎng)膜邊緣和視杯的可見部分,此時視盤就會變小并呈現(xiàn)豎直的橢圓形[16-17,22]。眼底鏡檢查時視盤呈垂直橢圓形的另一個次要原因可能是透視偽影,隨著眼軸增長,眼底鏡觀察視盤的視角從幾乎垂直到傾斜角度[32]。由于這種透視,視盤的水平直徑會顯得相對縮短。

盡管中度近視眼具有相對較小的視盤,高度近視眼的視盤和ONH管卻往往比中度近視眼和正視眼都要大[33-34]。高度近視眼視盤的增大與篩板的延長和變薄有關(guān)[35]。篩板厚度的減小縮短了眼內(nèi)腔(受眼壓作用)和球后腔(受眼眶腦脊液壓力作用)之間的距離[36],導(dǎo)致跨篩板壓力梯度的增加和明顯的篩板形態(tài)學(xué)變化,以及潛在的對篩板孔產(chǎn)生的剪切力,可能進(jìn)而增加高度近視眼中類青光眼和/或青光眼樣視神經(jīng)病變的發(fā)病率[37-41]。

在高度近視眼中,篩板的拉伸和乳頭旁gamma區(qū)、delta區(qū)發(fā)展引起的視乳頭旁組織變平導(dǎo)致視杯變平,因為神經(jīng)視網(wǎng)膜邊緣的高度和視杯深度之間的空間差異減小[33-34]。這一因素使得神經(jīng)視網(wǎng)膜邊緣和視杯難以區(qū)分,是增加高度近視眼視神經(jīng)損傷檢測難度的原因之一[42]。在高度近視眼中,視盤擴(kuò)大伴隨著BMO的擴(kuò)大,這導(dǎo)致鼻側(cè)突出的BM回縮至視乳頭旁區(qū),從而形成圓形的視乳頭旁gamma區(qū)[16-17,42-44]。高度近視眼的視盤形狀表現(xiàn)出很高的個體差異性[33-34],其長軸可以是垂直的、傾斜的,有時也可以是水平的。在極度近視眼中,視盤可能受到視神經(jīng)向后牽拉的影響,使眼軸明顯增長的眼球內(nèi)收受限[45-46]。由于視神經(jīng)起源于眼眶的稍偏鼻上方,視神經(jīng)硬膜在鞏膜后部(例如視乳頭周鞏膜緣的外周端)插入引起的視神經(jīng)牽拉在ONH顳下方達(dá)到最大,這將導(dǎo)致ONH的垂直旋轉(zhuǎn),使其在眼底鏡下的形狀變?yōu)榇怪睓E圓形。由于這種向后牽拉的最強(qiáng)作用點并不在ONH顳側(cè)邊界,而是位于ONH顳下方邊界,因此還可導(dǎo)致ONH在矢狀位上的旋轉(zhuǎn),使視盤上極轉(zhuǎn)向中心凹方向,這可以解釋ONH朝中心凹方向矢狀旋轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。

4 視乳頭旁gamma區(qū)和delta區(qū)

構(gòu)成ONH的三層結(jié)構(gòu)在出生時相互對齊,并與鞏膜形成近乎垂直的角度(圖1)。在中度近視的青少年和年輕人中,ONH管呈傾斜角度,BMO通常朝向中心凹,篩板位于其前方。這種方向?qū)е乱暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維從后內(nèi)側(cè)向外前方斜向退出,然后在視神經(jīng)內(nèi)又向后彎曲,朝向眼眶的鼻上側(cè)區(qū)域。正如本文其他部分所指出的那樣,ONH管三層結(jié)構(gòu)錯位導(dǎo)致BM突出到視盤鼻側(cè)的視乳頭內(nèi)區(qū),并使BM在顳側(cè)視乳頭旁區(qū)缺失(圖1～3)[16-17,23]。視乳頭旁沒有BM的區(qū)域即被定義為gamma區(qū)(圖4)[17,43-44]。

圖4 伴有視乳頭旁gamma區(qū)(綠色箭頭)和視乳頭旁delta區(qū)(黑色箭頭)高度近視眼的眼底照片

導(dǎo)致ONH管結(jié)構(gòu)錯位的病因尚不清楚。Lee等[47]認(rèn)為,一個潛在的機(jī)制可能是篩板向前移位,導(dǎo)致神經(jīng)纖維從后向前斜向退出。但這種引起篩板向前移位的力量仍不明確,尤其是在眼軸增長的眼中,眼球內(nèi)收時視神經(jīng)是將ONH結(jié)構(gòu)向后拉(如本文其他部分所述)而非向前[45-46]。另一種可能的機(jī)制是BMO向中心凹方向移位,如既往研究所討論的[15],這種BMO向后的移位可能是由于赤道部和赤道后部的BM擴(kuò)張而產(chǎn)生的。

除了ONH管三層結(jié)構(gòu)的錯位外,與眼軸增長相關(guān)的BMO擴(kuò)大是可能導(dǎo)致gamma區(qū)擴(kuò)大的第2個機(jī)制[16]。橫斷面研究表明,BMO擴(kuò)大存在于眼軸長度大于26.0或26.5 mm(或近視屈光不正約為-8.0 D)的眼中[16]。BMO擴(kuò)大導(dǎo)致視乳頭內(nèi)區(qū)突出的BM回縮,從而形成一個圓形的gamma區(qū)[44]。

視乳頭旁delta區(qū)是gamma區(qū)內(nèi)視乳頭周鞏膜緣延長和變薄的區(qū)域(圖4)[17,40,43]。后部鞏膜在生理上分為外部(延續(xù)成視神經(jīng)硬膜)和內(nèi)部(延續(xù)成視乳頭周鞏膜緣)[48-49],后者穿過視乳頭周圍邊界組織與篩板相連,構(gòu)成眶部腦脊液間隙的前界。視乳頭旁beta區(qū)被定義為ONH周圍缺乏RPE但存在BM的區(qū)域[2,17]。在具有g(shù)amma區(qū)的眼中,視乳頭周鞏膜緣僅被視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、脈絡(luò)膜視乳頭周圍邊界組織和內(nèi)界膜覆蓋[17,40,43,50]。在沒有g(shù)amma區(qū)或視乳頭旁beta區(qū)的眼中,視乳頭周鞏膜緣由脈絡(luò)膜、BM、RPE以及深層和淺層視網(wǎng)膜層覆蓋。由于視乳頭周鞏膜緣是篩板的生物力學(xué)錨點,高度近視相關(guān)的視乳頭周鞏膜緣牽拉可能對篩板的生物力學(xué)產(chǎn)生影響,并可能是高度近視中青光眼或類青光眼樣視神經(jīng)損傷增加的原因之一。有研究表明,繼發(fā)性大視盤和大delta區(qū)在臨床上與更高的青光眼或類青光眼樣視神經(jīng)損傷患病率相關(guān)[17,37,40,51-52]。

與眼軸增長相關(guān)的BMO擴(kuò)大和gamma區(qū)、delta區(qū)擴(kuò)大造成了視野中盲點的擴(kuò)大,由此產(chǎn)生的暗點是絕對性的,因為這些區(qū)域缺乏視網(wǎng)膜光感受器。

5 Zinn-Haller動脈環(huán)

Zinn-Haller動脈環(huán)位于視神經(jīng)硬膜與后部鞏膜的交界處,視乳頭周鞏膜緣的外周端[53],為包括篩板在內(nèi)的ONH提供營養(yǎng)。如果在眼底鏡下可見,動脈環(huán)代表著delta區(qū)與gamma區(qū)的邊界[17]。Delta區(qū)的延長會導(dǎo)致動脈環(huán)與篩板之間距離的增加,這種血供與篩板之間距離的增加可能是高度近視患者易發(fā)生青光眼或類青光眼樣視神經(jīng)損傷的另一個原因。

6 視乳頭周圍邊界組織

在ONH管中,視乳頭周脈絡(luò)膜和視乳頭周鞏膜緣由兩者的視乳頭周邊界組織和視乳頭內(nèi)區(qū)分開(圖2)[50,54-55]。視乳頭周鞏膜緣的邊界組織是視神經(jīng)軟膜的延續(xù),并繼續(xù)進(jìn)入脈絡(luò)膜邊界組織,與BM的末端相連[17,50],由于和視乳頭周鞏膜緣的膠原纖維垂直交叉,并通過脈絡(luò)膜邊界組織與BM相連,故視乳頭周鞏膜緣邊界組織在矢狀位上為篩板提供了生物力學(xué)穩(wěn)定性。脈絡(luò)膜邊界組織分隔了脈絡(luò)膜內(nèi)腔和視乳頭內(nèi)區(qū),前者由于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的腔隙,熒光素和白蛋白會滲漏到細(xì)胞外間隙中,而后者的血管沒有腔隙,因此不會發(fā)生此類生理性滲漏。因此,邊界組織可能位于假定的脈絡(luò)膜-ONH屏障的位置。脈絡(luò)膜邊界組織連接著篩板的淺層外周端和BM末端,在具有g(shù)amma區(qū)和delta區(qū)的眼中,其延長量和BM末端在視盤邊緣的回退量基本相同。脈絡(luò)膜邊界組織的延長伴隨著相應(yīng)的變薄,因此在gamma區(qū)擴(kuò)大的眼中,脈絡(luò)膜邊界組織的體積并不受影響[50],但因為變薄有可能發(fā)生破裂,使BM末端不再與ONH牢固連接。這可能是具有大gamma區(qū)的近視眼中BM末端卷曲的原因,并可能導(dǎo)致BM的繼發(fā)性皺褶,后者可在組織學(xué)和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)圖像上觀察到[56]。

除了眼前節(jié)的鞏膜小突和眼后節(jié)的渦靜脈,脈絡(luò)膜邊界組織是連接眼球內(nèi)部(如脈絡(luò)膜復(fù)合體、BM、RPE、視網(wǎng)膜、睫狀體、虹膜、晶狀體和玻璃體)與外部(如鞏膜和角膜)的唯一結(jié)構(gòu)。由于鞏膜直接與眼外肌相連,會經(jīng)歷顯著的旋轉(zhuǎn)加速和減速運動,而內(nèi)部的球體遵循慣性定律,在加速時會滯后,在減速時會追趕,這種外部與內(nèi)部球體之間運動的不一致性會對連接兩者的鞏膜小突和脈絡(luò)膜視乳頭周邊界組織產(chǎn)生壓力和牽拉,這一發(fā)現(xiàn)意味著脈絡(luò)膜視乳頭周邊界組織在眼的生物力學(xué)中具有重要意義。然而目前還不清楚與眼軸增長相關(guān)的脈絡(luò)膜視乳頭周邊界組織的伸長和變薄對ONH和黃斑可能產(chǎn)生哪些生物力學(xué)影響。

7 視神經(jīng)

高度近視已被確認(rèn)為與青光眼樣神經(jīng)病變以及非青光眼樣視神經(jīng)損傷相關(guān)的主要因素[1,37,40-41,57-59]。這種青光眼樣視神經(jīng)病變的發(fā)病率增加可能是由于篩板的延長和變薄,伴隨著相關(guān)的篩板內(nèi)組織變化和跨篩板壓力梯度的增大、作為篩板生物力學(xué)錨點的視乳頭周鞏膜緣的延長和變薄,以及視乳頭周圍Zinn-Haller動脈環(huán)與篩板之間距離的增加。而高度近視眼中非青光眼樣視神經(jīng)損傷的發(fā)病率增加可能是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體到視盤的距離增加,導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維延長和潛在牽拉[17,59]。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體與視盤之間距離的增加是由于眼軸增長和gamma區(qū)擴(kuò)大造成的視網(wǎng)膜延長,進(jìn)而導(dǎo)致中心凹與視盤之間的距離增加[24,60]。目前尚不清楚中度近視是否是青光眼樣視神經(jīng)病變的危險因素[61-64]。中度近視也尚未被描述為非青光眼樣視神經(jīng)損傷的危險因素。

8 視網(wǎng)膜

眼軸增長導(dǎo)致眼球周長增加。根據(jù)最近一項針對摘除人眼進(jìn)行的組織形態(tài)學(xué)研究,眼球周長的增加小部分與睫狀體長度(包括睫狀冠和平坦部)增加有關(guān),而大部分與視網(wǎng)膜延長有關(guān),例如從鋸齒緣到視盤和黃斑的距離增加[60]。眼軸長度每增加1 mm,視網(wǎng)膜長度(從鋸齒緣到視盤)增加0.73 mm(95%CI:0.65～0.81),睫狀體長度(從鞏膜小突到鋸齒緣)增加0.16 mm(95%CI:0.12～0.20)[60]。視網(wǎng)膜長度和睫狀體長度彼此相關(guān),視網(wǎng)膜長度每增加1 mm,睫狀體長度就增加0.12 mm(95%CI:0.07～0.17)。這些發(fā)現(xiàn)與先前觀察到的研究結(jié)果一致,即近視眼球擴(kuò)大主要影響軸向眼球直徑,其赤道水平和垂直直徑的增加程度明顯較低[4-11]。

組織形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示,與眼軸長度相關(guān)的光感受器密度下降在赤道后部最為明顯,赤道部次之,最后是鋸齒緣[12]。正如本文其他部分所討論的,這些發(fā)現(xiàn)表明眼軸增長主要發(fā)生在赤道后部,赤道部次之,最后是鋸齒緣。相應(yīng)地,赤道部和赤道后部的視網(wǎng)膜總厚度隨著眼軸長度的增加而變薄,而黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜厚度與眼軸長度無關(guān)或關(guān)聯(lián)不明顯[13]。既往臨床研究中,在糾正了年齡、性別、視盤-中心凹距離和中心凹下脈絡(luò)膜厚度等參數(shù)后,較薄的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外核層(作為光感受器密度較低的替代指標(biāo))被證明與更長的眼軸相關(guān)[12,70]。一些研究應(yīng)用了自適應(yīng)光學(xué)掃描激光眼底成像,結(jié)果顯示中心凹視錐細(xì)胞的馬賽克排列隨著眼軸增長而擴(kuò)張[71-75]。然而,視錐細(xì)胞的角度采樣密度(以每平方度中的視錐細(xì)胞數(shù)量表示)究竟是否隨眼軸長度變化而變化尚不清楚[71-75]。一般而言,我們可以假設(shè)近視者的光感受器和RPE細(xì)胞數(shù)量與非近視者相同,但在近視眼中,由于光感受器分布在與眼軸增長相關(guān)的更大的內(nèi)表面上,因此它們的整體平均密度隨著眼軸增長而降低。然而在中心凹區(qū),光感受器的密度并沒有隨眼軸增長而明顯減少,這一發(fā)現(xiàn)與其他中心凹的形態(tài)結(jié)構(gòu)(例如BM厚度和中心凹RPE細(xì)胞密度)和眼軸長度關(guān)聯(lián)不明顯或根本不相關(guān)一致。

從臨床角度來看,近視相關(guān)的赤道后部和赤道部光感受器密度下降可能直接導(dǎo)致空間分辨率的下降和感受野的擴(kuò)大,后者也許與內(nèi)核層和視網(wǎng)膜神經(jīng)元層細(xì)胞密度的潛在下降相關(guān)。這些假設(shè)與臨床觀察到的高度近視眼的視野向心性收縮相吻合[76]。在這種情況下,還需要考慮到視軸的增長可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜上的投影圖像變大。Chui等[77]的臨床研究結(jié)果顯示,周邊部視網(wǎng)膜位置的視覺分辨率與近視屈光不正大小呈線性下降。與正視眼相比,屈光度為-15.0 D眼的視網(wǎng)膜感受單元之間的間距是正視眼的2倍,即只具有50%的外周視覺分辨率[77]。Chui等[77]利用光柵視力數(shù)據(jù)對眼球擴(kuò)張模式進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)近視眼球壁擴(kuò)張的中心位于眼球體幾何中心的后方。這一發(fā)現(xiàn)與本文其他部分所討論的關(guān)于眼球中周部RPE細(xì)胞和光感受器的密度以及視網(wǎng)膜厚度的組織形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)相一致。

其他的與眼軸增長相關(guān)的視網(wǎng)膜非病理性變化包括赤道部和赤道前部的格子樣變性和鵝卵石變性[78-81]。從正視到中度近視,格子樣變性的患病率逐漸增加,在眼軸長度為26.0～26.9 mm(或屈光度為-6.00～-8.70 D)時達(dá)到峰值,然后隨高度近視和極度近視下降。[79]鵝卵石變性的患病率通常隨眼軸長度增加而增加,在高度近視眼中最高。鵝卵石變性區(qū)域由于RPE層黑色素的稀少或完全缺失而呈明亮的白色。在最近一項組織形態(tài)學(xué)研究中,鵝卵石變性區(qū)域的BM和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層厚度較薄,而其外側(cè)厚度較無鵝卵石變性眼的對應(yīng)區(qū)域更厚[81]。鵝卵石變性區(qū)域表現(xiàn)出組織紊亂的視網(wǎng)膜與變薄的BM之間的牢固粘連,且只有少數(shù)RPE島存在,鞏膜和總脈絡(luò)膜則沒有明顯的區(qū)域性變薄。在光學(xué)顯微鏡下,鵝卵石變性區(qū)域內(nèi)的BM(除RPE島外)似乎是單層的,而在鵝卵石變性區(qū)域外是雙層的。惡性脈絡(luò)膜黑色素瘤已被發(fā)現(xiàn)在空間上與腫瘤前方的鵝卵石變性相關(guān)[82],該研究提出,由于脈絡(luò)膜惡性黑色素瘤以及其他腫瘤(如脈絡(luò)膜痣和脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移瘤)引起的周邊脈絡(luò)膜血流灌注不足可能是導(dǎo)致鵝卵石變性的原因。

9 RPE

與光感受器相似,位于其下方的RPE在眼軸長度增加時也顯示出細(xì)胞密度的降低,其中以赤道后部最為顯著[14]。有趣的是,RPE細(xì)胞密度在后極部并不降低或只是輕微降低[14]。這種RPE細(xì)胞密度與眼軸長度之間的逆相關(guān)性在赤道后部最強(qiáng),赤道部次之,最后是鋸齒緣,而在后極部最弱,這與近視眼球壁擴(kuò)張主要發(fā)生在赤道后部一致,但后極部本身,除了gamma區(qū)和delta區(qū)的形成外,似乎并未主要參與該過程[15]。盡管并不總是能觀察到,但眼軸長度增加時后極部RPE細(xì)胞密度輕微降低,這和眼軸長度增加時中心凹視錐細(xì)胞密度降低一致[71-75]。因此光感受器密度/RPE細(xì)胞密度的比值可能不會受到眼軸長度的明顯影響。

10 BM

針對歐洲和中國人眼以及豚鼠模型進(jìn)行的組織形態(tài)學(xué)研究表明,BM厚度與眼軸長度無關(guān)[83-85]。即使在眼軸長度超過30 mm的極端情況下,中心凹BM的厚度也與較短眼軸長度眼相似。這些發(fā)現(xiàn)提示,BM的表面積隨著眼軸長度的增加而增加,但其厚度保持不變,因此BM的體積會隨著眼軸增長而增加,這與鞏膜和脈絡(luò)膜的體積不隨眼軸伸長而增加相反[86-87]。BM能夠保持其厚度的能力表明BM在眼軸增長的過程中起到了積極的作用。

需要注意的是,BM的厚度僅為2～4 mm,光學(xué)顯微鏡很難檢測到BM厚度較小的變化。隨著拉伸應(yīng)力的增加,物體會發(fā)生延長,其比例由楊氏模量描述。假設(shè)BM在眼軸增長眼中并不發(fā)生重塑,那么它應(yīng)該處于某種拉伸應(yīng)力之下,而如泊松比所描述的,隨著這種應(yīng)力的增加,通常會出現(xiàn)部分組織變薄。這些情況使人懷疑BM可能確實有變薄,但在以往的光學(xué)顯微鏡檢查中并未被發(fā)現(xiàn)[84-86]。

從中央小凹到視盤邊緣的距離隨著眼軸長度的增加而增加,而從中心凹到gamma區(qū)邊界的距離與眼軸長度無關(guān)[24]。研究表明,與眼軸長度相關(guān)的視盤至中心凹距離增加是由于gamma區(qū)的形成和擴(kuò)大,而黃斑區(qū)的BM長度則與眼軸增長無關(guān)。相應(yīng)地,在沒有黃斑區(qū)BM缺陷眼中,顳上動脈弓和顳下動脈弓之間的距離與眼軸長度無關(guān),這與在無BM缺陷的眼軸增長眼中黃斑區(qū)BM不會擴(kuò)大的觀點相吻合[88]。

一些有明顯眼軸增長眼的眼后部表現(xiàn)出BM缺損,并在空間上與鞏膜葡萄腫相關(guān)聯(lián)[89]。BM缺損被一個沒有RPE細(xì)胞的較大區(qū)域包圍,在缺損邊緣BM的厚度并未變薄。目前還不清楚在眼軸增長眼中,特別是在高度近視眼中,BM是否同彈性假黃瘤和AMD一樣表現(xiàn)出生化成分的變化(例如鈣化程度)[90-94]。這個問題可能也與漆裂紋的形成有關(guān),眼底鏡下的漆裂紋或許即RPE層和(部分眼中)其下方的BM的線性缺損[95-98]。RPE細(xì)胞缺失造成的黃斑區(qū)RPE層和BM缺損與視野中的絕對暗點相一致。

11 中心凹-視盤距離

由于顳側(cè)gamma區(qū)的形成和擴(kuò)大,中心凹-視盤距離隨著眼軸增長而增加[24]。顳上和顳下血管弓之間的距離與眼軸長度無關(guān),因此顳側(cè)血管弓之間的夾角隨著眼軸增長而減小[88]。這個過程導(dǎo)致了ONH顳側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的擁擠以及其他區(qū)域相應(yīng)變薄,特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度曲線峰值的位置向顳側(cè)移動[88,99-100]。這些視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的變化與眼軸增長時kappa角(例如以視盤為頂點的顳上血管弓和顳下血管弓之間的夾角)的減小有關(guān),在根據(jù)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度診斷視神經(jīng)圖像時必須考慮到這些變化。中心凹-視盤距離的增加導(dǎo)致了乳頭黃斑束中視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維的延長和潛在拉伸[101],這可能導(dǎo)致非青光眼樣視神經(jīng)損傷,并可能解釋了在高度近視眼中發(fā)生的、無法用黃斑形態(tài)去解釋其病因的中央旁暗點現(xiàn)象。視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維從視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體到視盤的走行原本主要呈弧形,在這種情況下,它們可能通過采取更直的路線來補(bǔ)償與視盤距離的增加。相應(yīng)地,在進(jìn)展的高度近視眼中,視網(wǎng)膜血管向視盤的路線也會更直[101]。

12 脈絡(luò)膜

正如臨床研究所示,脈絡(luò)膜厚度隨著眼軸增長而變薄,以中心凹下區(qū)域最為明顯[102-104]。脈絡(luò)膜厚度變薄已被證明主要影響中、大脈絡(luò)膜血管層,而脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的厚度則與眼軸長度的增加無關(guān),或僅有少量關(guān)系[101]。相應(yīng)地,隨著眼軸增長,大、中脈絡(luò)膜血管層在脈絡(luò)膜總厚度中的比例下降,毛細(xì)血管層的比例則增加[101]。

在最近一項針對非高度近視眼的臨床研究中,利用OCT血管成像,在校正了年齡、眼壓、血清高密度脂蛋白膽固醇濃度和圖像質(zhì)量評分等因素后,多因素分析結(jié)果顯示脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流缺損與眼軸長度無關(guān)[105]。其他研究也報告了類似的結(jié)果,但并未糾正與眼軸長度相關(guān)的圖像放大效應(yīng)[106-107]。在Jiang等[108]進(jìn)行的一項研究中,脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的整體血管密度在高度近視和非高度近視眼之間沒有差異。相反地,一項研究報告稱,通過OCT血管成像測量,隨著眼軸增長和脈絡(luò)膜變薄,脈絡(luò)膜的血管密度和毛細(xì)血管層的血流灌注減少[109]。類似地在另一項應(yīng)用SS-OCT血管成像的研究中,高度近視眼中較長的眼軸與中心凹周邊區(qū)域更高的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流缺損相關(guān),盡管在中心凹旁和中心凹區(qū)沒有發(fā)現(xiàn)這樣的關(guān)聯(lián)[110]。

約17%的高度近視眼有脈絡(luò)膜內(nèi)視乳頭旁腔(也稱為脈絡(luò)膜上視乳頭旁腔),在最初被描述為視乳頭周圍脫離[68]。脈絡(luò)膜內(nèi)視乳頭旁腔定義為位于視乳頭旁區(qū)的脈絡(luò)膜(與BM相連)和鞏膜之間的裂隙(圖5)[65-69]。此腔隙通常出現(xiàn)在視乳頭旁區(qū)的下方至顳下方。如Spaide等[67]所描述,這些病變在眼底鏡下呈現(xiàn)為ONH邊界下方至顳下方的橙色區(qū)域,伴有鞏膜向后彎曲,但其上方的BM-RPE-視網(wǎng)膜復(fù)合體沒有發(fā)生變形。鞏膜的后外彎曲可能提示腔隙形成的原因是鞏膜的后方移位,而非視網(wǎng)膜和RPE的前移[67]。根據(jù)生理上的彈性應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系,組織抵抗形變的能力與其厚度和組成有關(guān),與眼壓相關(guān)的后鞏膜壁形變在視乳頭旁gamma區(qū)和delta區(qū)會比眼底其他區(qū)域更為明顯,因為gamma區(qū)和delta區(qū)上方的組織要么不存在,要么異常薄[67]。如本文其他部分所述,解釋脈絡(luò)膜腔隙發(fā)生的另一種可能是,視神經(jīng)相對較短,不足以使眼軸明顯增長的眼球進(jìn)行充分的內(nèi)收[45-46,69]。在極度增長眼球的內(nèi)收過程中,視神經(jīng)(可能是視神經(jīng)硬膜)在硬膜與鞏膜融合線上對后鞏膜(例如視乳頭周鞏膜緣的外周端)施加拉力,這可能導(dǎo)致對視乳頭周鞏膜的向后牽拉,以及鞏膜和依附在BM上的脈絡(luò)膜之間的繼發(fā)性裂隙。脈絡(luò)膜上視乳頭旁腔不被認(rèn)為是病理性的,因為它通常不伴隨功能缺陷,并且尚未被報告為近視相關(guān)病變的危險因素[68]。關(guān)于近視防控治療對脈絡(luò)膜影響的詳細(xì)內(nèi)容,請參閱IMI-動態(tài)的脈絡(luò)膜白皮書[111]。

圖5 視乳頭旁脈絡(luò)膜內(nèi)腔的眼底照片和OCT圖像

13 鞏膜

在眼軸增長的過程中,鞏膜經(jīng)歷了明顯的重塑,其厚度隨著眼軸長度增加而減少,在后極部最為顯著,在鋸齒緣和鋸齒緣前部變化最小[4,112-114]。組織形態(tài)學(xué)研究表明,在3歲及以上的人群中,鞏膜的橫截面積和體積與眼軸長度和年齡大小均無關(guān),而在2歲及以下的兒童中,鞏膜的橫截面積和體積隨年齡增長而增加[86-87]。

鞏膜重塑伴隨著細(xì)胞外基質(zhì) (extracelluar matrix,ECM) 成分和鞏膜成纖維細(xì)胞的變化或者說由這些變化誘導(dǎo)[115-135]。鞏膜由致密的纖維狀粘彈性結(jié)締組織構(gòu)成,其中包括不規(guī)則排列的膠原纖維以及分布在纖維之間的蛋白多糖和非膠原糖蛋白。鞏膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白和ECM的其他成分。研究表明,眼軸增長可能與活躍的鞏膜重塑相關(guān),造成鞏膜基質(zhì)的弱化[118]。作為早期鞏膜重塑的證據(jù),在樹鼩眼實驗性近視和恢復(fù)過程中觀察到了鞏膜代謝和彈性的增加[115-116,121]。從生物力學(xué)的角度來看,樹鼩的研究揭示,組織延展與時間的比率 (例如鞏膜蠕變率) 在近視進(jìn)展的眼中增加,而在近視改善時則減少[121],這些生物力學(xué)變化過去被認(rèn)為與鞏膜肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的鞏膜 ECM 變化有關(guān)。Curtin 等[135]通過電子顯微鏡進(jìn)一步證實了近視眼鞏膜形態(tài)構(gòu)成的變化:與正視眼相比,近視眼的鞏膜膠原纖維束主要呈層狀排列,其纖維直徑減小而纖維直徑的范圍較大,異常的星狀纖維數(shù)量增多,以及直徑均勻且非常細(xì)小的纖維群數(shù)量增加[135]。

組織應(yīng)力和組織生長因子(包括TGF-β)會影響肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞是表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白的分化后成纖維細(xì)胞。實驗性近視樹鼩眼鞏膜中組織金屬蛋白酶-2抑制劑的表達(dá)減少,當(dāng)外源性升高組織金屬蛋白酶-2抑制劑時,近視發(fā)展和眼軸增長顯著減慢,后鞏膜膠原降解也受到抑制[125,127]。

在一項針對高度近視患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究中,發(fā)現(xiàn)了4條京都基因與基因組百科全書信號通路,包括苯丙胺成癮、ECM受體相互作用、神經(jīng)活性配體受體相互作用和肌動蛋白細(xì)胞骨架調(diào)控通路,與高度近視相關(guān),缺氧誘導(dǎo)因子-1α信號通路與超過-10.0 D的高度近視相關(guān)[132]。這些結(jié)果與觀察到的缺氧信號、eIF2信號和哺乳動物雷帕霉素靶向信號通路在小鼠近視模型中的激活一致[133]。此外,這些結(jié)果也支持了既往其他研究中,小鼠和豚鼠的實驗性近視與鞏膜中缺氧誘導(dǎo)因子-1α上調(diào)相關(guān)的結(jié)論。類似地,人類鞏膜成纖維細(xì)胞暴露于缺氧環(huán)境會誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,Ⅰ型膠原表達(dá)下調(diào)。在另一項針對高度近視患者的臨床研究中,鞏膜相關(guān)基因多態(tài)性的檢測結(jié)果顯示TGF-β2的多態(tài)性與近視相關(guān),因此TGF-β2可能是鞏膜重塑過程中的一個重要因素[134]。

目前尚不清楚究竟是眼軸增長相關(guān)的鞏膜變化導(dǎo)致眼軸增長,還是眼內(nèi)組織的延長在前而鞏膜改變在后。有假設(shè)認(rèn)為參與近視鞏膜重塑的信號通路包括多巴胺、視黃酸和腺苷。具體請參閱Summers等(2021)[136]和Brown等(2022)[137]的綜述。

14 玻璃體

隨著眼軸增長,玻璃體的大分子發(fā)生改變,玻璃體黏度降低,玻璃體后脫離的發(fā)生率增加[138-142]。雖然大分子僅占玻璃體總量的2%,但其對于玻璃體的透明度、膠體狀態(tài)和生理功能非常重要[142]。早期對人眼的研究報告指出,近視眼玻璃體的蛋白質(zhì)濃度、膠原含量和透明質(zhì)酸濃度較正視眼降低[143]。在最新的小鼠近視模型研究中發(fā)現(xiàn),近視眼玻璃體中的鉀、鈉和氯含量降低[144]。隨著眼軸增長和年齡增長,玻璃體內(nèi)膠原纖維變性,纖維-透明質(zhì)酸結(jié)合的膠體液化,玻璃體發(fā)生混濁,并最終造成玻璃體后方與視網(wǎng)膜和ONH內(nèi)界膜的脫離。在某些情況下,玻璃體后脫離后在ONH處發(fā)生凝結(jié)和粘連,形成Martegiani環(huán),被視為較大的漂浮物,如果臨床上很明顯,就會引起視覺質(zhì)量的降低,這種情況被稱作“視覺退行性飛蚊癥”[142]。在一些高度近視眼中,可能發(fā)生玻璃體不完全后脫離,玻璃體皮質(zhì)殘留在黃斑區(qū)[139]。

15 眼前節(jié)

與眼后節(jié)相比,近視眼軸增長所引起的眼前節(jié)變化較小,角膜厚度和直徑與眼軸長度基本無關(guān)[145-147]。角膜前表面曲率半徑在中度近視眼中隨眼軸增長略微減小,但在高度近視眼中與眼軸長度無關(guān)。前房深度和前房角隨眼軸增長增加。相應(yīng)地,較長的眼軸與更低的原發(fā)性開角型青光眼患病率、發(fā)病率相關(guān)。中度近視眼中,晶狀體厚度隨眼軸長度增加而減小,而在高度近視眼中晶狀體厚度與眼軸長度無關(guān)。

16 結(jié)論

近視眼軸增長相關(guān)的非病理性變化主要發(fā)生在眼球的后半部分。隨著眼球形狀從球體變?yōu)殚L橢圓體,光感受器和RPE細(xì)胞密度以及視網(wǎng)膜總厚度下降,其中以赤道后部最顯著,其次為赤道部,而在后極部最不明顯。脈絡(luò)膜和鞏膜在后極變薄最明顯,在鋸齒緣最不明顯。此外,在近視發(fā)生早期鞏膜即發(fā)生重塑,脈絡(luò)膜和鞏膜厚度發(fā)生變化的同時體積并未改變;BM的厚度與眼軸長度無關(guān),但其體積隨眼軸增長而增加。在中度近視中,BMO通常朝中心凹的方向移動,導(dǎo)致BM向鼻側(cè)視乳頭內(nèi)區(qū)突出,顳側(cè)BM缺失(例如視乳頭旁gamma區(qū)),眼底鏡下可見視盤水平直徑縮短呈橢圓形,進(jìn)而致檢眼鏡下觀察視盤面積減小,中心凹-視盤距離增大(由于gamma區(qū)形成,但黃斑部BM不延長),kappa角減小,乳頭黃斑束視網(wǎng)膜血管和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維變直和拉伸。高度近視眼的解剖特征包括BMO增大,視盤增大,篩板、視乳頭周鞏膜緣(例如視乳頭旁delta區(qū))和視乳頭周脈絡(luò)膜邊界組織延長和變薄,以及圓形gamma區(qū)和delta區(qū)的形成。全面了解非病理性近視的眼部變化特征對于更好地理解近視眼軸增長的機(jī)制、病理性結(jié)構(gòu)變化以及近視導(dǎo)致的心理生理后遺癥對視功能的影響具有重要意義。

利益沖突國際近視研究院報告的出版費用由Brien Holden Vision Institute、Carl Zeiss Vision、CooperVision、EssilorLuxottica、Hoya、Thea、Alcon和Oculus的捐贈支持;本文所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝國際近視研究院的支持和幫助。感謝Rebecca Weng對本文翻譯進(jìn)行校對

聲明本文著者并未參與本次翻譯過程

參考文獻(xiàn)(略)