含鉑新輔助免疫治療用于三陰性乳腺癌的臨床探究

殷雨來?張銀旭?任悅?張輝?張曉宇

【摘要】 目的 探究含鉑新輔助免疫治療三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性。方法 收集程序性死亡受體-1

（PD-1）陽性的三陰性乳腺癌患者64例，將其隨機分為對照組與觀察組各32例。對照組在術(shù)前給予化學(xué)治療［白蛋白紫杉醇+順鉑（TP）方案］，觀察組在對照組TP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PD-1抑制劑卡瑞麗珠單抗進(jìn)行術(shù)前新輔助免疫治療。新輔助免疫治療完成后4周，按照手術(shù)適應(yīng)證選擇改良根治術(shù)或保乳術(shù)，并根據(jù)術(shù)中前哨淋巴結(jié)活組織檢查的結(jié)果決定是否進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。比較2組患者的客觀緩解率、疾病控制率、病理學(xué)完全緩解率、保乳率、腋窩淋巴結(jié)豁免率、T淋巴細(xì)胞亞群水平、乏氧誘導(dǎo)因子-1α水平、血管內(nèi)皮生長因子水平以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 經(jīng)過6個周期的新輔助免疫化學(xué)治療后，觀察組的客觀緩解率、病理學(xué)完全緩解率、CD4+ T淋巴細(xì)胞水平均高于對照組（P均< 0.05）；觀察組的乏氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子水平均低于對照組（P均< 0.05）。雖然觀察組的疾病控制率、保乳率和腋窩淋巴結(jié)豁免率也相對較高，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 含鉑新輔助免疫治療用于三陰性乳腺癌的臨床療效較為可觀，能降低患者腫瘤負(fù)荷，改善患者預(yù)后，且較安全。

【關(guān)鍵詞】 三陰性乳腺癌；程序性死亡受體-1抑制劑；新輔助免疫治療；保乳術(shù)；腋窩淋巴結(jié)清掃；

病理學(xué)完全緩解

Clinical efficacy and safety of platinum-containing neoadjuvant immunotherapy for triple-negative breast cancer Yin Yulai， Zhang Yinxu， Ren Yue， Zhang Hui， Zhang Xiaoyu. Department of Thyroid and Breast SurgeryⅢ， Cangzhou Central Hospital， Hebei Medical University， Cangzhou 061000， China

Corresponding author， Zhang Xiaoyu， E-mail： 93956466@qq.com

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of platinum-containing neoadjuvant immunotherapy for triple-negative breast cancer. Methods Sixty-four patients with PD-L1 positive triple-negative breast cancer were enrolled and randomly divided into the control （n = 32） and observation groups （n = 32）. In the control group， preoperative chemotherapy regimen of albumin-bound paclitaxel plus cisplatin （TP） was given， while the observation group received platinum-containing neoadjuvant immunotherapy--combined with programmed death receptor-1（PD-1） inhibitor carrilizumab on the basis of TP chemotherapy regimen of control group. At 4 weeks post-neoadjuvant chemotherapy， whether modified radical surgery or breast-conserving surgery was chosen based on surgical indications， and whether axillary lymph node dissection was performed according to intraoperative sentinel lymph node biopsy results. The objective response rate， disease control rate， pathological complete response rate， breast conservation rate， axillary lymph node exemption rate， T lymphocyte subset levels， hypoxia-inducible factor-1αlevels， vascular endothelial growth factor levels， and the incidence of adverse reactions were compared between two groups. Results After 6 cycles of neoadjuvant chemotherapy， the objective remission rate， pathological complete remission rate， and elevated level of CD4+ T lymphocytes in the observation group were higher than those in the control group （all P < 0.05）. The levels of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor in the observation group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. Although the disease control rate， breast conservation rate and exemption rate of axillary lymph node dissection were relatively high in the observation group， the difference was not significant when compared with that in the control group （P > 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Platinum-containing neoadjuvant immunotherapy is efficacious and safe for triple-negative breast cancer， which reduces the tumor load and improves clinical prognosis of the patients.

【Key words】 Triple-negative breast cancer； Programmed death receptor-1 inhibitor； Neoadjuvant immunotherapy；

Breast-conserving surgery； Axillary lymph node dissection；Pathologic complete response

近年來，乳腺癌在女性群體中的發(fā)病率日益上升［1-2］。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）具有侵襲力高、生物學(xué)行為不穩(wěn)定、易于復(fù)發(fā)的特點，治療棘手。對于非晚期TNBC，新輔助化學(xué)治療+手術(shù)無疑是臨床療效較為可觀的治療模式［3-6］。但是常規(guī)的新輔助化學(xué)治療方案仍然無法解決其易于復(fù)發(fā)的問題，據(jù)研究表明，程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑或?qū)⒂兄诟纳七@一現(xiàn)狀［7-10］。此外，含鉑方案治療TNBC的臨床獲益已經(jīng)達(dá)成共識，并且鉑類的加入或?qū)⑻岣弑Ｈ楹突砻庖父C淋巴結(jié)清掃的概率，這種獲益在乳腺癌易感基因BRCA1突變?nèi)后w中表現(xiàn)更為顯著［11-12］。為此，本研究對TNBC患者實施了PD-1抑制劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇+

順鉑（TP）方案的新輔助免疫治療，以探究該方案的臨床療效及安全性。

對象與方法

一、研究對象

預(yù)試驗顯示觀察組的主要結(jié)局指標(biāo)病理學(xué)完全緩解率為58.0%，記為p1，對照組的主要結(jié)局指標(biāo)病理學(xué)完全緩解率為18.5%，記為p2，設(shè)定犯Ⅰ類錯誤的概率為0.05，即Zα=1.96，設(shè)定犯Ⅱ類錯誤的概率為0.1，即Zβ=1.28，發(fā)生率均值為38.25%，記為，未發(fā)生率均值為61.75%，記為。采用浙中大樣本量計算器4.0按照公式計算出總樣本量為64例。本研究收集了2021年1月至2022年3月就診于滄州市中心醫(yī)院的經(jīng)免疫組織化學(xué)和空心針活組織檢查（活檢）證實為PD-L1表達(dá)陽性的TNBC患者64例，按照隨機數(shù)表法將其分為觀察組與對照組各32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2008版）》中乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理分期為Ⅱ～Ⅲ期；②新輔助免疫治療實施前通過空心針進(jìn)行活檢確診為TNBC；③有完整的病理結(jié)果和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果；④PD-L1表達(dá)陽性；⑤經(jīng)卡諾夫斯基功能狀態(tài)評分（KPS）和東部腫瘤合作組（ECOG）活動評分證實可以耐受本研究的治療方案；⑥未接受過其他治療方案；⑦女性患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肺、腎等其他臟器功能障礙或者非單一原發(fā)腫瘤者；②妊娠期或哺乳期婦女；③對本研究涉及的臨床藥物過敏；④預(yù)計生存期少于6個月。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)［批件號：2021-134-02（z）］，所有患者簽署知情同意書。

二、方 法

1.術(shù)前方案

對照組在術(shù)前給予TP方案，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PD-1抑制劑卡瑞麗珠單抗。TP方案：靜脈注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇（江蘇產(chǎn)）

175 mg/m2、第1日，順鉑（澳大利亞產(chǎn)）按照

75 mg/m2的劑量經(jīng)1 000 mL 0.9％氯化鈉溶液水化后分3 d進(jìn)行靜脈滴注，21 d為1個治療周期，連續(xù)使用6個治療周期。PD-1抑制劑：注射用卡瑞麗珠單抗（江蘇產(chǎn)），以每次200 mg進(jìn)行靜脈注射，3周/次，連續(xù)使用18周。

2.手術(shù)治療

2組患者在完成術(shù)前治療方案后4周，根據(jù)手術(shù)適應(yīng)證選擇乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)，術(shù)中進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢（取出3枚及以上淋巴結(jié)），前哨淋巴結(jié)活檢為陽性（1枚及以上淋巴結(jié)為陽性）者行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，否則保留腋窩淋巴結(jié)。所有手術(shù)均由滄州市中心醫(yī)院甲狀腺乳腺外三科的同一治療組完成。

三、結(jié)局指標(biāo)

治療后4周評價、記錄2組患者的客觀緩解率、疾病控制率，清晨空腹外周靜脈血CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞亞群水平及CD4+/CD8+，用ELISA檢測靜脈血乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等水平。手術(shù)完成后記錄2組患者病理學(xué)完全緩解率（乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)均達(dá)到病理學(xué)完全緩解患者占該組所有患者的比例）、保乳率（進(jìn)行保乳手術(shù)的患者占該組所有患者的比例）、腋窩淋巴結(jié)豁免率（未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的的患者占該組所有患者的比例）。手術(shù)后隨訪6個月，記錄和評估治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 27.0和風(fēng)暴統(tǒng)計平臺（https：//www.medsta.cn/software）進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例（%）表示，采用χ 2檢驗或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。正態(tài)分布計量資料用表示，采用t 檢驗進(jìn)行比較。使用單因素Logistic回歸分析探究影響病理學(xué)完全緩解、保乳及腋窩淋巴結(jié)豁免的獨立影響因素，P < 0.05表示該差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。將P < 0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析。采用向后逐步回歸法篩選出病理學(xué)完全緩解、保乳及腋窩淋巴結(jié)豁免的獨立影響因素。使用R軟件（4.3.1版本）和ChiPlot網(wǎng)站（https：//www.chiplot.online/）完成圖像繪制。

結(jié) 果

一、觀察組與對照組TNBC患者基線資料比較

2組患者的基線資料具可比性（P均> 0.05），見表1。

二、觀察組與對照組TNBC患者療效指標(biāo)比較

觀察組的客觀緩解率和病理學(xué)完全緩解率均優(yōu)于對照組（P均< 0.05），見表2。將病理學(xué)完全緩解、保乳和腋窩淋巴結(jié)豁免分別列為二分類結(jié)局變量進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示無論是單因素還是多因素分析，臨床分期均是三者的獨立影響因素（P均< 0.05），TP方案+

PD-1抑制劑更易獲得病理學(xué)完全緩解（P < 0.05），BRCA突變者有更高的保乳率和腋窩淋巴結(jié)豁免概率（P均< 0.05）。單因素Logistic回歸分析表明PD-1抑制劑先于TP方案更有可能達(dá)到腋窩淋巴結(jié)豁免（P < 0.05），此外，病理學(xué)完全緩解率隨著腫瘤體積的增加而下降（P < 0.05），見表3～5。

三、觀察組與對照組TNBC患者免疫指標(biāo)比較

觀察組治療后的CD4+T淋巴細(xì)胞水平及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞水平低于對照組（P均< 0.05）。見表6。

四、觀察組與對照組TNBC患者細(xì)胞因子比較

觀察組治療后HIF-1α和VEGF水平均低于對照組（P均< 0.05），見表7。HIF-1α和VEGF散點關(guān)系圖分析顯示兩者存在線性回歸關(guān)系，線性回歸方程：VEGF =1.778×HIF-1α+26.821，決定系數(shù)R2=0.916，見圖1。

五、觀察組與對照組TNBC患者不良反應(yīng)比較

2組中部分患者出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等化學(xué)治療不良反應(yīng)。其中，觀察組有3例同時發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)，對照組則有4例，但2組總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表8。隨訪6個月后，部分患者出現(xiàn)上肢淋巴水腫、麻木、感覺障礙、活動受限等手術(shù)相關(guān)不良事件，其中，觀察組1例同時發(fā)生上肢淋巴水腫和上肢感覺異常，對照組組則有2例，但2組總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表9。

討 論

TNBC的病理分型以浸潤性小葉癌和浸潤性導(dǎo)管癌為主，常具有侵襲性，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，也對其生存造成極大威脅。盡管相對應(yīng)的治療方案層出不窮，但仍難以改變TNBC預(yù)后差、易復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀。

經(jīng)過國內(nèi)外學(xué)者的相關(guān)研究，TP方案已經(jīng)成為了2023版中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南中TNBC新輔助化學(xué)治療的一級推薦方案，可更大程度提高保乳率和腋窩淋巴結(jié)豁免率［13-14］。此外，德國乳腺癌協(xié)作組（GBG）第69號研究則表明采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇比溶劑型紫杉醇的病理學(xué)完全緩解率更高，患者的無病生存期更長。KEYNOTE 522研究則表明TP方案及蒽環(huán)類藥物加用PD-1抑制劑可以顯著提高病理學(xué)完全緩解率，這種臨床獲益或許來自于蒽環(huán)類藥物對PD-1抑制劑的增效作用［15］。但含鉑方案帶來的不良反應(yīng)是不容忽視的問題，為此，應(yīng)該全面考慮化學(xué)治療藥的種類、配伍及用量。

PD-1抑制劑通過阻礙T淋巴細(xì)胞表面的PD-1和腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的結(jié)合來打破免疫抑制，通過細(xì)胞通路刺激T淋巴細(xì)胞大量增殖，從而盡可能終止腫瘤細(xì)胞的“免疫逃逸”現(xiàn)象。將PD-1/PD-L1抑制劑用于TNBC治療并取得顯著臨床獲益的當(dāng)屬IMpassion130研究，該研究將PD-1/PD-L1抑制劑用于晚期TNBC解救治療，將患者的總生存期延長至2年以上［16］。根據(jù)IMpassion031研究將PD-1/PD-L1抑制劑用于TNBC的治療被寫入2023版的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）乳腺癌診療指南，并指明了PD-1抑制劑在TNBC治療中的臨床獲益，這或與TNBC是一種PD-L1表達(dá)水平較高的乳腺癌亞型相關(guān)，為TNBC提供了更多的治療靶點。本研究表明，聯(lián)合應(yīng)用PD-1抑制劑可以提高患者的客觀緩解率和病理學(xué)完全緩解率，但在保乳和腋窩淋巴結(jié)豁免方面的獲益未有體現(xiàn)。本研究還顯示PD-1抑制劑先于化學(xué)治療相較于化學(xué)治療先于PD-1抑制劑更有可能免于腋窩淋巴結(jié)清掃，考慮可能的原因為PD-1抑制劑的使用可以改善患者機體的免疫狀態(tài)，激活體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而協(xié)同TP方案充分發(fā)揮抗腫瘤效果，使部分患者達(dá)到前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性轉(zhuǎn)陰性的效果。

本研究顯示HIF-1α和VEGF之間存在線性相關(guān)關(guān)系。在經(jīng)過新輔助免疫治療后，患者血清中的HIF-1α和VEGF水平下降，從側(cè)面證實了PD-1抑制劑聯(lián)合TP方案的抗瘤效果顯著。TNBC癌細(xì)胞和瘤體的快速增殖會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，進(jìn)而刺激HIF-1α的激增，從而促使VEGF水平的增加來促進(jìn)新生血管生成，進(jìn)而緩解腫瘤細(xì)胞的缺氧現(xiàn)象［17-20］。因此抗腫瘤血管生成或許是TNBC治療的另一方向［21］。本研究顯示腫瘤分期越早越傾向于達(dá)到病理學(xué)完全緩解、保乳和腋窩淋巴結(jié)豁免的結(jié)局，這與先前的研究和臨床認(rèn)知相一致。隨訪顯示上肢淋巴水腫、麻木、感覺障礙、活動受限等主要發(fā)生于接受了腋窩淋巴結(jié)清掃的患者，可在一定程度上提示腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是帶來這類問題的原因，因此，探究新的聯(lián)合治療方案，在不增加術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上提高腋窩淋巴結(jié)豁免的概率對于改善患者術(shù)后短期預(yù)后、提高生活質(zhì)量尤為重要。

綜上所述，在TP方案之前加入PD-1抑制劑的新輔助免疫治療能使TNBC患者獲得更大益處，降低患者的腫瘤負(fù)荷，改善患者的生存質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-11-02）

（本文編輯：洪悅民）