手性磷雜環(huán)化合物合成研究進(jìn)展

涂星宇，苗志偉

南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，元素有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300071

有機(jī)磷化學(xué)在化學(xué)領(lǐng)域中占有重要地位，已經(jīng)發(fā)展成為一門獨(dú)立的學(xué)科方向。含磷有機(jī)化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、催化、萃取、阻燃劑和燃料固化阻滯劑等諸多領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用[1]。手性磷雜環(huán)化合物是一類重要的有機(jī)磷化合物，其作為金屬配體或手性小分子催化劑在不對(duì)稱合成研究領(lǐng)域占有重要地位，受到了有機(jī)化學(xué)家的廣泛關(guān)注[2]。圖1中所示的手性磷雜環(huán)化合物A和B可以分別作為金屬鈀和金屬銥的配體，對(duì)烯烴的不對(duì)稱氫化反應(yīng)起到催化作用[3,4]；化合物C則可以作為金屬鎳的配體實(shí)現(xiàn)炔和醛的不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)[5]；化合物D是一種手性磷雜環(huán)催化劑，可以催化二芳基氧膦衍生物的不對(duì)稱動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)[6]。正因?yàn)槭中粤纂s環(huán)化合物在不對(duì)稱合成領(lǐng)域中的重要價(jià)值，使得該類化合物的高效構(gòu)建方法一直是有機(jī)磷化學(xué)中非常活躍的研究領(lǐng)域，本文綜述了近年來手性磷雜環(huán)化合物合成研究進(jìn)展。

圖1 作為金屬配體或小分子催化劑的手性磷雜環(huán)化合物

1 利用過渡金屬催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

過渡金屬催化是合成手性化合物的一種重要方法，其具有手性原料經(jīng)濟(jì)性、合成方式多樣性以及反應(yīng)高效性等優(yōu)點(diǎn)，是一種應(yīng)用非常廣泛的不對(duì)稱合成手段[7]。因此，在磷雜環(huán)化合物不對(duì)稱合成的諸多方法中，過渡金屬催化法是最受關(guān)注的方法之一，目前已經(jīng)報(bào)道了鉬、鈀、銠、金、鈷等多種過渡金屬用來催化合成手性磷雜環(huán)化合物的反應(yīng)。

2008年，Hoveyda課題組[8]將烯烴的不對(duì)稱閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(ARCM)拓展到了手性磷雜環(huán)的不對(duì)稱合成上。作者以非手性的多烯烴次膦酸酯1為底物，在鉬催化劑2的作用下在60 °C中反應(yīng)13 h，能以79%的收率和96%的ee值獲得手性七元磷雜環(huán)化合物3 (圖2)。通過調(diào)整次膦酸酯結(jié)構(gòu)，也能同樣以高收率和ee值獲得五元和六元手性磷雜環(huán)。該反應(yīng)機(jī)理與常規(guī)烯烴復(fù)分解反應(yīng)的機(jī)理類似，鉬催化劑與底物發(fā)生配體交換后生成的金屬卡賓絡(luò)合物4與底物上的雙鍵發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)得到中間體5，隨后經(jīng)過逆環(huán)加成反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物3?；谶@一機(jī)理，通過控制鉬催化劑配體的空間位阻，可以定向地得到特定磷手性的目標(biāo)產(chǎn)物。該方法成功在含磷的多烯烴結(jié)構(gòu)上應(yīng)用了ARCM反應(yīng)，為手性磷雜環(huán)化合物的合成提供了新的思路。

圖2 鉬催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2015年，段偉良課題組[9]報(bào)道了利用鈀催化對(duì)映選擇性C—H鍵芳基化反應(yīng)合成手性磷雜環(huán)的方法。反應(yīng)以二芳基次膦酰胺6為底物，篩選了多種磷配體及其他反應(yīng)條件后，確定了底物6在醋酸鈀和配體7的催化下，加入磷酸鉀和三甲基乙酸作為反應(yīng)助劑，80 °C下在甲苯中反應(yīng)12-72 h，能以最高94%的收率和90%的ee值得到手性六元磷雜環(huán)化合物8 (圖3)。這種磷雜環(huán)化合物在具有高底物適用性的同時(shí)，還可以在親核試劑的作用下發(fā)生P—N鍵的裂解，化合物9能夠在烷基鋰試劑作用下開環(huán)得到聯(lián)苯基手性磷化合物10。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于所得的手性磷雜環(huán)產(chǎn)物可以靈活地開環(huán)，從而得到多種具有不對(duì)稱催化潛力的手性磷骨架化合物。

圖3 鈀催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2016年，Cramer課題組[10]報(bào)道了一種銠催化不對(duì)稱C—H鍵活化合成手性環(huán)狀δ-次膦酰胺的方法。非手性的次膦酰胺底物11和炔烴化合物12在銠催化劑13和過氧化二苯甲酰的作用下，以碳酸銀和碳酸鉀分別作為氧化劑和堿，在叔丁醇中90 °C反應(yīng)16 h，能以最高85%的收率和90%的ee值得到手性的環(huán)狀δ-次膦酰胺產(chǎn)物14 (圖4)。該反應(yīng)的機(jī)理是銠催化劑與過氧二苯甲酰作用后與底物15反應(yīng)，得到中間體16。由于配體的位阻效應(yīng)帶來的影響，銠催化劑部分會(huì)靠近底物中特定的苯環(huán)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性的C—H鍵活化得到中間體17，最后與二苯乙炔反應(yīng)得到手性環(huán)狀δ-次膦酰胺18。

圖4 銠催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2018年，資偉偉課題組[11]報(bào)道了一種金催化的對(duì)映選擇性加氫醚化生成手性磷雜環(huán)化合物的方法。反應(yīng)以雙酚19為底物，在氯化亞金、配體20和雙氟磺酰亞胺銀的催化體系作用下，在甲苯中-20 °C下反應(yīng)，能以大于95%的收率和最高99%的ee值得到手性磷雜環(huán)產(chǎn)物21 (圖5)。之后，作者將19的一個(gè)苯酚取代基換成炔基，發(fā)現(xiàn)在類似的條件下，新的底物22也能在類似的條件下，以僅略微降低的收率和ee值得到手性磷雜環(huán)產(chǎn)物23。這種金催化的不對(duì)稱加氫醚化的方法，實(shí)現(xiàn)了手性產(chǎn)物21和23的高對(duì)映選擇性合成，該反應(yīng)的底物適用性廣，為手性磷雜環(huán)化合物的高效提供了新的方法。

圖5 金催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2022年，史炳鋒課題組[12]報(bào)道了一種鈷催化的不對(duì)稱C—H鍵活化合成手性磷雜環(huán)化合物的方法。作者使用非手性的次膦酰胺24和炔類化合物25作為底物，在鈷金屬和配體26的催化作用下，50 °C與四水合乙酸錳等反應(yīng)助劑作用后能以最高99%的收率和大于99%的ee值得到手性的環(huán)狀次膦酰胺產(chǎn)物27 (圖6)。該反應(yīng)的機(jī)理如圖所示，二價(jià)鈷鹽和配體26配位，原位氧化生成三價(jià)鈷催化劑28，其與底物24進(jìn)行配體交換后得到中間體29。29的這種構(gòu)型主要是因?yàn)榈孜?4的Q基團(tuán)和一個(gè)苯環(huán)，分別與配體26的苯環(huán)和苯酚基團(tuán)具有π-π堆積相互作用，這種作用區(qū)分了24的兩個(gè)苯環(huán)。隨后底物25與中間體29發(fā)生配體交換得到中間體30。由于炔基上取代基與和磷相連的苯基的空間位阻作用，30發(fā)生遷移插入反應(yīng)得到中間體31，最終經(jīng)過還原消除反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物27并釋放出鈷催化劑32，32在四水合乙酸錳的氧化作用下，從一價(jià)回到三價(jià)生成28完成催化循環(huán)。

圖6 鈷催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2 利用有機(jī)小分子促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2001年，Kobayashi課題組[13]報(bào)道了一種以磷雜環(huán)戊烷衍生物為底物的不對(duì)稱羧基化反應(yīng)。該反應(yīng)將苯基磷雜環(huán)戊烷甲硼烷絡(luò)合物33與當(dāng)量的鷹爪豆堿34及仲丁基鋰在-78 °C條件下反應(yīng)3 h后，加入干冰，即可得到脯氨酸型的手性磷雜環(huán)產(chǎn)物35 (圖7)。該反應(yīng)的反應(yīng)收率、dr值和ee值最高可分別達(dá)到79%、36 : 1和90%。該反應(yīng)的創(chuàng)新性在于底物33可以由1,4-二溴丁烷便利地制備，因此該方法提供了一種從簡單原料出發(fā)制備五元手性磷配體骨架的新思路。

圖7 鷹爪豆堿促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2014年，Johnston課題組[14]報(bào)道了一種利用手性有機(jī)小分子催化分子內(nèi)不對(duì)稱加成反應(yīng)生成手性磷雜環(huán)化合物的方法。該反應(yīng)以N-烯丙基磷酰胺酸衍生物36為底物，在手性布朗斯特酸37的催化下，與碘代琥珀酰亞胺反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了鹵素和磷酰胺酸對(duì)碳-碳雙鍵的分子內(nèi)對(duì)映選擇性加成，得到含有磷、碳多手性中心的磷雜環(huán)產(chǎn)物38 (圖8)。該反應(yīng)最高可以95%的收率，大于20 : 1的dr值和98%的ee值得到目標(biāo)分子。該反應(yīng)主要利用磷酰胺酸同時(shí)具有的布朗斯特酸性和布朗斯特堿性，使得手性布朗斯特酸37可以利用氫鍵作用與底物36連接，并利用37中的大基團(tuán)所產(chǎn)生的位阻效應(yīng)控制產(chǎn)物中各基團(tuán)的空間位置，從而實(shí)現(xiàn)立體選擇性。該方法的創(chuàng)新性在于一步構(gòu)建了多個(gè)手性位點(diǎn)，為手性小分子催化的不對(duì)稱合成提供了新的思路。

圖8 手性布朗斯特酸催化不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2021年，Pietrusiewicz課題組[15]報(bào)道了一種硫代磷雜環(huán)酮一鍋法對(duì)映選擇性合成磷手型烯酮化合物的方法。該反應(yīng)以1-苯基磷雜環(huán)己-4-酮-1-硫化物38為底物，在(S,S)-雙-(1-苯基乙基)胺39、氯化鋰、正丁基鋰、三甲基氯硅烷的作用下，經(jīng)過不對(duì)稱去質(zhì)子化，以76%的ee值得到中間體40。隨后在DMSO中與2-碘?；郊姿?IBX)和甲基丙二醇(MPO)反應(yīng)，將40原位氧化，以49%的收率和73%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物41 (圖9)。化合物41經(jīng)過重結(jié)晶后ee值可以達(dá)到96%。將底物中的硫換成氧后，作者嘗試多種催化劑和反應(yīng)條件，均效果不佳，最高僅得到47%的收率和34%的ee值。該反應(yīng)的意義在于把以往全碳環(huán)酮的對(duì)映選擇性去質(zhì)子化反應(yīng)拓展到了磷雜環(huán)酮上，獲得了一種新型手性磷雜環(huán)骨架分子。該類磷雜環(huán)化合物有望發(fā)展成為一類新型含磷手性配體，應(yīng)用于不對(duì)稱合成領(lǐng)域。

圖9 手性胺促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

3 利用磷手性反應(yīng)底物不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2017年，楊尚東課題組[16]報(bào)道了一種無金屬催化的分子內(nèi)C—H鍵活化關(guān)環(huán)反應(yīng)，合成兼具軸手性和P手性的磷雜環(huán)化合物的方法。作者以手性次膦酰胺42作為反應(yīng)底物，乙腈為溶劑，在80 °C與碘單質(zhì)和二乙酸碘苯作用，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化和碘代反應(yīng)并誘導(dǎo)出軸手性，最終以最高78%的收率和大于20 : 1的dr值獲得具有軸手性和磷手型的磷雜環(huán)產(chǎn)物43 (圖10)。反應(yīng)機(jī)理為底物42首先在二乙酸碘苯和碘的作用下生成帶有不穩(wěn)定N—I鍵的中間體44，隨后N—I鍵均裂得到自由基中間體45。接著N自由基電子被芳基捕獲，發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體46，進(jìn)一步在二乙酸碘苯作用下恢復(fù)芳環(huán)結(jié)構(gòu)得到化合物47。最后化合物47的芳環(huán)被游離的碘自由基碘化得到目標(biāo)產(chǎn)物43。該方法的優(yōu)點(diǎn)除了溫和的反應(yīng)條件和優(yōu)秀的立體選擇性外，還成功在芳環(huán)上實(shí)現(xiàn)了碘化，使得反應(yīng)產(chǎn)物可以進(jìn)一步發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)從而定向合成骨架更加復(fù)雜的手性磷雜環(huán)化合物。

圖10 碘促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2017年，韓福社課題組[17]報(bào)道了利用鈰促進(jìn)芳基C—H鍵活化合成手性磷雜環(huán)化合物的方法。該課題組以手性的開鏈次膦酰胺48為底物，乙腈為溶劑，在2.2當(dāng)量的硝酸鈰銨作用下，50 °C反應(yīng)20 min，能夠以最高93%的收率和97%的ee值得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物49 (圖11)。該反應(yīng)的底物與前述楊尚東課題組所使用的底物類似，但是在N上連有拉電子的五氟苯基后難以再通過N自由基反應(yīng)機(jī)理實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)反應(yīng)，因此作者選擇了硝酸鈰銨作為氧化劑，與底物48作用后得到苯基自由基陽離子中間體50，隨后發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體51并恢復(fù)芳環(huán)結(jié)構(gòu)得到目標(biāo)產(chǎn)物49。該產(chǎn)物還可以在保持ee值的前提下順利轉(zhuǎn)化為硫代次膦酰胺，隨后脫硫得到最高96% ee值的三價(jià)磷雜環(huán)產(chǎn)物。該方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于開發(fā)了一種與通過N自由基歷程制備手性環(huán)狀次膦酰胺化合物互補(bǔ)的方法，以苯基自由基陽離子歷程實(shí)現(xiàn)N上連有拉電子基團(tuán)的手性環(huán)狀次膦酰胺化合物的合成，同時(shí)也驗(yàn)證了該骨架分子在不對(duì)稱合成領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

圖11 硝酸鈰銨促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2017年，Morandi課題組[18]報(bào)道了利用鈀催化碳-磷鍵復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建手性磷雜環(huán)化合物的方法(圖12)。作者以(R)-7,7’-雙(二苯基膦基)-2,2’,3,3’-四氫-1,1’-螺二茚52為底物，在三(二亞芐基丙酮)二鈀和碘苯的催化下，以對(duì)二甲苯為溶劑在160 °C下反應(yīng)24 h，發(fā)生碳-磷鍵復(fù)分解反應(yīng)得到三價(jià)膦手性磷雜環(huán)中間體53，隨后利用過氧化氫將53氧化成在空氣中穩(wěn)定的五價(jià)膦手性產(chǎn)物54，反應(yīng)的總收率為50%而且反應(yīng)過程中手性始終得到保持(＞ 99% ee)。在反應(yīng)過程中碘苯首先與底物52作用得到更易發(fā)生氧化加成反應(yīng)的ArP+Ph3I-中間體(Ar = 螺環(huán)芳基，Ph = 苯基)，隨后ArP+Ph3I-中間體與零價(jià)鈀(Pd0)依次發(fā)生氧化加成、配體交換和還原消除反應(yīng)實(shí)現(xiàn)碳-磷鍵的構(gòu)建。該反應(yīng)的創(chuàng)新點(diǎn)在于探索了一種磷雜環(huán)化合物合成的新思路，對(duì)碳-磷鍵復(fù)分解反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，從而大大拓展了手性磷雜環(huán)化合物的合成方法。

圖12 螺環(huán)底物不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2018年，Ortiz課題組[19]報(bào)道了一種先用傳統(tǒng)方法制備開鏈磷手性化合物，隨后使其在保持手性的基礎(chǔ)上發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，通過手性誘導(dǎo)策略合成磷雜環(huán)化合物的方法。該團(tuán)隊(duì)利用Sonogashira反應(yīng)獲得P-苯基-P-(2-炔基苯基)次膦酰胺底物55后，在四丁基氟化銨的作用下，能夠在保持原有手性的基礎(chǔ)上發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，并誘導(dǎo)產(chǎn)生高選擇性的順反異構(gòu)。當(dāng)R2基團(tuán)的結(jié)構(gòu)不同時(shí)，可以生成56或57兩種不同的目標(biāo)產(chǎn)物(圖13)，其中產(chǎn)物56的收率和順反異構(gòu)比例為88%和92 : 8，產(chǎn)物57的收率和順反異構(gòu)比例為95%和91 : 9。該方法的優(yōu)勢(shì)在是從簡單的磷手性原料出發(fā)，在保持了原本手性結(jié)構(gòu)的同時(shí)誘導(dǎo)出了新的立體選擇性，為手性磷雜環(huán)的合成提供了新的方法。

圖13 四丁基氟化銨促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2018年，Glueck課題組[20]報(bào)道了利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱合成(DYKAT)方法合成三元環(huán)手性磷雜環(huán)化合物的新方法。作者利用手性環(huán)氧丙烷58為底物，與膦烷鋰鹽混合后加入對(duì)甲苯磺酰氯發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體59和60。接著在稀鹽酸的作用下脫去對(duì)苯甲磺酸關(guān)環(huán)，通過動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱合成得到具有磷-碳雙手性的產(chǎn)物61，反應(yīng)最高收率為74%，最高ee值和dr值均大于99 : 1(圖14)。該反應(yīng)的特點(diǎn)是，一般的膦試劑發(fā)生親核進(jìn)攻時(shí)，磷原子上各基團(tuán)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的能壘過大而難以跨越，因此反應(yīng)過程中會(huì)保持構(gòu)型，但是在該反應(yīng)的成環(huán)過程中，中間產(chǎn)物59和60在分子內(nèi)親核取代的過程中均會(huì)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，分別形成中間體62和63。這是因?yàn)?2和63中的碳正離子會(huì)被三叔丁基苯基(—Mes*)的超共軛作用所穩(wěn)定。同時(shí)，作者在經(jīng)過計(jì)算后發(fā)現(xiàn)，相較于63，62是能量更低、穩(wěn)定性更高的構(gòu)型，這使得62轉(zhuǎn)化為64的速度遠(yuǎn)高于63轉(zhuǎn)化為65的速度，而這兩種速度均低于非對(duì)映異構(gòu)體59和60的互相轉(zhuǎn)化的速度。這些原因最終使得兩種中間產(chǎn)物不斷地向64轉(zhuǎn)化，最終實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱合成。

圖14 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

2019年，李強(qiáng)課題組[21]報(bào)道了一種聯(lián)苯基手性磷化合物通過關(guān)環(huán)反應(yīng)構(gòu)建聯(lián)苯軸手性的方法。作者首先對(duì)消旋原料進(jìn)行重結(jié)晶以獲得同時(shí)具有軸手性和磷手性的底物66和僅具有磷手性的底物67。66在吡啶溶劑中與二氯亞砜作用，能在成環(huán)過程中完整地保持手性結(jié)構(gòu)，以78%的收率和大于99 : 1的dr值得到手性八元磷雜環(huán)產(chǎn)物68。而僅具備磷手性而沒有軸手性的底物67則可以與甲醛反應(yīng)，以88%和12%的收率得到非對(duì)映異構(gòu)體69和70，隨后在氫氧化鉀的作用下發(fā)生不對(duì)稱關(guān)環(huán)反應(yīng)，最終以大于99%的收率和大于99 : 1的dr值得到具有磷手性和軸手性的七元磷雜環(huán)產(chǎn)物71 (圖15)。該反應(yīng)的創(chuàng)新點(diǎn)在于可以利用底物的磷手性在分子內(nèi)關(guān)環(huán)的過程中固定軸手性，這種固定作用不但能使原有的軸手性維持穩(wěn)定，還能定向地控制軸手性的立體選擇性合成，從而為合成帶有軸手性的膦配體骨架提供了全新思路。

圖15 不對(duì)稱合成具有軸手性的手性磷雜環(huán)化合物

2020年，段征課題組[22]報(bào)道了利用鄰炔基溴苯和手性氧化膦一鍋法成環(huán)反應(yīng)合成手性磷雜環(huán)戊烷的方法。作者將炔基溴苯衍生物72首先與正丁基鋰在-78 °C下反應(yīng)，隨后加入0.5當(dāng)量的(R)-甲基(噁唑烷酮) (苯基)氧化膦衍生物73，在四氫呋喃中反應(yīng)并將溫度逐漸升至室溫即可以最高50%的收率和99%的ee值得到手性磷雜環(huán)戊烷產(chǎn)物74。該反應(yīng)的機(jī)理為底物72在正丁基鋰作用下得到中間產(chǎn)物75，隨后與73偶聯(lián)得到化合物76，隨后正丁基鋰作為鋰化試劑使其脫質(zhì)子化得到77，最后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物74 (圖16)。其中正丁基鋰的雙重角色是需要加入氧化膦底物的兩倍當(dāng)量的原因。該反應(yīng)的意義在于能夠優(yōu)異地立體選擇性合成磷雜環(huán)戊烷骨架，為多取代手性膦配體的合成提供了新的合成方法。

圖16 正丁基鋰促進(jìn)不對(duì)稱合成手性磷雜環(huán)化合物

4 手性磷雜環(huán)中五價(jià)膦到三價(jià)膦的轉(zhuǎn)化

目前關(guān)于手性磷雜環(huán)化合物的報(bào)道中以合成五價(jià)膦雜環(huán)化合物的報(bào)道為主，三價(jià)膦手性磷雜環(huán)化合物的合成方法相對(duì)較少。而作為金屬配體往往需要三價(jià)膦的手性磷雜環(huán)化合物[3-6]，為了拓寬產(chǎn)物的應(yīng)用前景，研究者在不對(duì)稱合成五價(jià)膦手性雜環(huán)化合物的基礎(chǔ)上，通常會(huì)將五價(jià)膦還原到三價(jià)膦化合物。然而在還原過程中不僅需要使原本的磷手性得以保持，還要保證三價(jià)膦產(chǎn)物在空氣中穩(wěn)定，這使得該還原反應(yīng)變得頗為困難，目前僅有少量關(guān)于五價(jià)膦手性雜環(huán)化合物被成功還原到三價(jià)膦化合物的報(bào)道。

2016年，Cramer課題組[10]報(bào)道的利用銠催化不對(duì)稱C—H鍵活化反應(yīng)合成手性環(huán)狀δ-次膦酰胺的工作中，就將獲得的五價(jià)膦手性磷雜環(huán)底物14，在三氯硅烷的還原下成功以92%的收率和93 : 7的er值得到了三價(jià)膦手性磷雜環(huán)化合物15 (圖17)，化合物15在空氣中能夠穩(wěn)定存在。

圖17 三氯硅烷還原得到三價(jià)膦手性磷雜環(huán)化合物

在2017年韓福社課題組[17]報(bào)道的利用鈰促進(jìn)芳基C—H鍵活化反應(yīng)合成手性磷雜環(huán)化合物的工作中，同樣嘗試了五價(jià)膦手性雜環(huán)化合物的還原反應(yīng)。他們首先嘗試不同的還原劑，例如：三氯硅烷、四氫鋁鋰、硼氫化鈉，但是均無法獲得目標(biāo)產(chǎn)物。最終將次膦酰胺78先在勞森試劑的作用下硫化得到硫代次膦酰胺79，隨后在三氟甲磺酸甲酯和三(二甲胺基)膦的共同作用下發(fā)生脫硫反應(yīng)以94%的收率和96%的ee值得到還原產(chǎn)物80 (圖18)。

圖18 硫代-脫硫方法還原得到三價(jià)膦手性磷雜環(huán)化合物

2020年，段征課題組[22]報(bào)道的利用鄰炔基溴苯和手性氧化膦為反應(yīng)底物合成手性磷雜環(huán)戊烷的工作中，對(duì)其獲得的手性磷雜環(huán)戊烷化合物進(jìn)行了還原反應(yīng)的嘗試。在以三氯硅烷作為還原劑室溫?cái)嚢?0 min后即得到三價(jià)膦的手性磷雜環(huán)化合物82，這種結(jié)構(gòu)無法在空氣中穩(wěn)定存在，因此需要原位加入四氫噻吩氯化金作為絡(luò)合劑，反應(yīng)最終以95%的收率獲得空氣中穩(wěn)定的三價(jià)膦-金(I)絡(luò)合物83(圖19)。

圖19 還原-絡(luò)合方法得到三價(jià)膦手性磷雜環(huán)化合物

5 結(jié)語

手性磷雜環(huán)化合物既可以作為手性小分子催化劑直接催化不對(duì)稱合成反應(yīng)，也能作為金屬配體誘導(dǎo)出手性，在不對(duì)稱合成領(lǐng)域具有重要應(yīng)用。在手性磷雜環(huán)化合物的合成中，需要兼顧關(guān)環(huán)與構(gòu)建磷手性中心兩個(gè)問題。目前合成手性磷雜環(huán)化合物的方法包括金屬催化不對(duì)稱合成、手性小分子促進(jìn)不對(duì)稱合成以及磷手性底物環(huán)化合成。上述三種合成方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，具體表現(xiàn)如下：(1) 金屬催化不對(duì)稱合成通過金屬原子活化底物上的特定官能團(tuán)促進(jìn)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行，同時(shí)依靠手性配體與底物的相互作用來構(gòu)建磷手性中心，但是該方法反應(yīng)所使用的過渡金屬往往比較昂貴而且需要特定構(gòu)型的手性配體，造成成本較高難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；(2) 利用手性小分子促進(jìn)的不對(duì)稱合成反應(yīng)構(gòu)建手性磷雜環(huán)化合物，不需要使用貴金屬和結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性配體，但是僅僅依靠手性小分子催化難以很好地兼顧關(guān)環(huán)和磷手性構(gòu)建兩個(gè)要求，因此該類反應(yīng)對(duì)底物的結(jié)構(gòu)要求較高，反應(yīng)適用范圍不廣；(3) 利用含磷手性底物直接環(huán)化的方法合成手性磷雜環(huán)化合物，無需另外構(gòu)建新的磷手性中心，僅需解決關(guān)環(huán)的問題，使這類反應(yīng)在底物骨架和反應(yīng)助劑的選擇上具有很高的自由度，缺點(diǎn)是反應(yīng)需要以含磷手性化合物作為底物進(jìn)行反應(yīng)。未來該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)包括：(1) 發(fā)展不對(duì)稱合成磷雜環(huán)化合物的新方法，在合成五價(jià)膦手性雜環(huán)化合物的基礎(chǔ)上，深入研究三價(jià)膦手性磷雜環(huán)化合物的合成方法；(2) 豐富手性磷雜環(huán)化合物的分子骨架結(jié)構(gòu)，拓展手性磷雜環(huán)化合物的應(yīng)用領(lǐng)域。未來隨著有機(jī)磷化學(xué)研究的不斷深入，手性磷雜環(huán)化合物的合成和應(yīng)用一定會(huì)迎來更大的發(fā)展。