從定性到定量：基于pKa進(jìn)行大學(xué)有機(jī)化學(xué)教學(xué)

翁錦程，孫瑞，李炎坤，徐政虎

山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，濟(jì)南 250100

酸堿理論，包括1887年瑞典科學(xué)家阿倫尼烏斯首次提出的酸堿電離理論，Bronsted酸堿質(zhì)子理論、路易斯酸堿電子理論等都是化學(xué)原理中最基本、最重要的理論之一。其不僅是無(wú)機(jī)化學(xué)，也是有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、物理化學(xué)的基本原理，是現(xiàn)代化學(xué)發(fā)展和進(jìn)步的基本邏輯基礎(chǔ)和指導(dǎo)性理論。因此掌握好酸堿理論是化學(xué)專業(yè)本科生學(xué)好四大化學(xué)的前提，如何講授好酸堿理論也是現(xiàn)代化學(xué)教育的重點(diǎn)。

在當(dāng)今社會(huì)，隨著云時(shí)代的來(lái)臨，大數(shù)據(jù)(Big data)也吸引了越來(lái)越多的關(guān)注，大數(shù)據(jù)的應(yīng)用越來(lái)越彰顯出他的優(yōu)勢(shì)。在酸堿理論中，pKa就是一個(gè)極其重要的數(shù)據(jù)，可以用來(lái)衡量共軛酸堿對(duì)的酸堿強(qiáng)度。然而這樣一個(gè)數(shù)據(jù)工具除了在無(wú)機(jī)化學(xué)教學(xué)中經(jīng)常提及外，在其他化學(xué)學(xué)科的教學(xué)科研中的應(yīng)用還非常少見(jiàn)。2016年，清華大學(xué)程津培院士團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)卷帙浩繁的文獻(xiàn)進(jìn)行整理歸納，創(chuàng)建了涵蓋全面、數(shù)據(jù)可靠、使用快捷方便的網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)庫(kù)ibondD，該數(shù)據(jù)庫(kù)包含了各類物質(zhì)在不同溶劑中的pKa參數(shù)2.25萬(wàn)條，可以方便查詢[1]。由此可見(jiàn)，pKa數(shù)據(jù)在現(xiàn)代化學(xué)的教學(xué)和科研中具有舉足輕重的地位。

本文介紹了我們結(jié)合pKa數(shù)據(jù)進(jìn)行有機(jī)化學(xué)教學(xué)的幾個(gè)實(shí)例，包括理解有機(jī)化合物酸性強(qiáng)弱、共軛堿堿性強(qiáng)弱，判斷酸堿反應(yīng)的方向，理解親核性強(qiáng)弱，判斷離去基團(tuán)離去能力，幫助理解有機(jī)化學(xué)中的電子效應(yīng)等，使學(xué)生做到能夠知其然，并知其所以然。因此在教學(xué)中能夠?qū)崿F(xiàn)從對(duì)理論定性的理解，升華到定量的分析，幫助學(xué)生形成清晰圖像，也有助于培養(yǎng)他們發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力。

1 pKa總述

在有機(jī)化學(xué)中，pKa一般在酸堿質(zhì)子理論的背景下被提及，反映的是一個(gè)物質(zhì)解離質(zhì)子的能力。筆者以pKa作為橋梁，向有機(jī)化學(xué)初學(xué)者引入了一系列有機(jī)化學(xué)中的重要概念與問(wèn)題，深化了學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)的理解，開(kāi)拓了學(xué)生在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的學(xué)習(xí)思路。pKa又名酸離解常數(shù)，是酸解離平衡常數(shù)Ka的常用對(duì)數(shù)的相反數(shù)，其定義式為pKa= -lgKa，因此pKa值越小，Ka越大，共軛酸的酸性就會(huì)越強(qiáng)，進(jìn)一步代表著其共軛堿的堿性越弱；反之，pKa值越大，共軛酸的酸性就會(huì)越弱，其共軛堿的堿性越強(qiáng)，這是依托pKa進(jìn)行教學(xué)的基本原理。我們將有機(jī)化學(xué)中常見(jiàn)的酸堿的pKa進(jìn)行了歸納總結(jié)，如表1所示，由pKa數(shù)據(jù)表學(xué)生可以很清晰地了解各類化合物的pKa值：烴類化合物的酸性很弱，pKa都在50左右；炔基氫端炔氫pKa在23左右，酸性強(qiáng)于烯基氫、強(qiáng)于烷基氫；雜原子上的氫酸性一般強(qiáng)于碳原子上的氫酸性；水和醇的pKa在16左右，乙酸的pKa為4.76，常見(jiàn)無(wú)機(jī)強(qiáng)酸的pKa均為負(fù)值。學(xué)生必須對(duì)常見(jiàn)化合物的pKa大小有基本了解，最好能夠記住一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)。大部分有機(jī)官能團(tuán)的pKa數(shù)據(jù)都可以從Evans pKa數(shù)據(jù)表格中查到[2]。

表1 常見(jiàn)化合物pKa數(shù)據(jù)表

2 基于pKa的共軛酸堿教學(xué)

有機(jī)化學(xué)中的pKa指的是在酸堿質(zhì)子理論下的參數(shù)，其核心觀念就在于“酸中才有堿，堿中才有酸，酸可變堿，堿可變酸”[3]。酸和堿是通過(guò)給出和接受質(zhì)子的共軛關(guān)系相互依存，相互轉(zhuǎn)化的：酸失去質(zhì)子，就變成了其共軛堿；其共軛堿得到質(zhì)子，又變成了酸。Ka越大，代表酸性越強(qiáng)，而pKa與之是負(fù)對(duì)數(shù)關(guān)系，因此pKa越小，酸性越強(qiáng)。而一個(gè)酸的酸性越強(qiáng)，其對(duì)應(yīng)共軛堿的堿性也就越弱。在教學(xué)中，須向?qū)W生強(qiáng)調(diào)pKa表反映信息的一體兩面性，它在反映物質(zhì)酸性強(qiáng)弱的同時(shí)，也反映其共軛堿的堿性強(qiáng)弱。如表1中給出了Et3N+H和NH4+的pKa大小，分別為10.75和9.24?？梢砸源藶槔酉?qū)W生說(shuō)明pKa越大，對(duì)應(yīng)的共軛堿堿性也越強(qiáng)，說(shuō)明Et3N堿性強(qiáng)于NH3，源于三個(gè)乙基的推電子性質(zhì)。

2.1 pKa與酸性以及誘導(dǎo)電子效應(yīng)

有機(jī)化學(xué)中比較酸性的強(qiáng)弱并利用電子效應(yīng)進(jìn)行解釋是教學(xué)的難點(diǎn)。pKa是一個(gè)熱力學(xué)的參數(shù)，它的大小是由酸和酸根的穩(wěn)定性(或者說(shuō)能量高低)來(lái)決定的。學(xué)生初學(xué)有機(jī)化學(xué)時(shí)常常陷入誤區(qū)，即在判斷一個(gè)物質(zhì)的酸性強(qiáng)弱時(shí)，傾向于從“鍵更加容易斷裂，更容易電離出質(zhì)子”的角度比較物質(zhì)的酸性或者pKa大小。在熱力學(xué)上，平衡常數(shù)K體現(xiàn)的是反應(yīng)的程度，而非體現(xiàn)反應(yīng)是否容易發(fā)生，這種誤區(qū)需要在教學(xué)中去糾正。在教學(xué)實(shí)踐中我們也發(fā)現(xiàn)，有的學(xué)生通過(guò)比較不同物質(zhì)的某根鍵的“鍵能大小”去比較不同物質(zhì)的pKa大小，這也是錯(cuò)誤的。鍵能的定義是從中性原子到生成化學(xué)鍵所釋放出來(lái)的能量，其逆過(guò)程是鍵的均裂，而酸電離產(chǎn)生質(zhì)子這個(gè)過(guò)程，是鍵的異裂并生成一個(gè)質(zhì)子和對(duì)應(yīng)的酸根離子的過(guò)程。兩者的起點(diǎn)和終點(diǎn)都不相同，則自然沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)性。如圖1所示，比較不同有機(jī)羧酸的酸性，從pKa大小可以看出從乙酸到氯乙酸、氟乙酸酸性逐漸增強(qiáng)，其原因在于Cl、F原子有非常強(qiáng)的電負(fù)性，產(chǎn)生了吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)，導(dǎo)致其共軛負(fù)離子的穩(wěn)定性增強(qiáng)，平衡向右移動(dòng)，酸性增強(qiáng)。F原子越多，吸電子能力越強(qiáng)，導(dǎo)致三氟乙酸的pKa成為負(fù)值，達(dá)到強(qiáng)酸的水準(zhǔn)。

圖1 pKa與酸性以及誘導(dǎo)電子效應(yīng)

2.2 pKa與堿性

堿是有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中不可缺少的組分，在很多反應(yīng)中往往需要用堿去質(zhì)子，生成相應(yīng)的負(fù)離子參與反應(yīng)，如何選取強(qiáng)度匹配的堿至關(guān)重要。分析pKa數(shù)據(jù)表可以看出堿性的強(qiáng)弱，如常用的丁基鋰、甲基鋰等，對(duì)應(yīng)共軛酸的pKa在50左右，堿性非常強(qiáng)；NaOH、KOBut等對(duì)應(yīng)共軛酸的pKa分別是15.7和17.0，堿性中等；有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等對(duì)應(yīng)共軛酸的pKa分別為10.75、5.21，堿性非常弱?？v向比較可以看出丁基鋰的堿性比NaOH強(qiáng)30個(gè)數(shù)量級(jí)，NaOH堿性比三乙胺強(qiáng)5個(gè)數(shù)量級(jí)，通過(guò)這些數(shù)據(jù)的定量分析，能夠讓學(xué)生對(duì)不同物質(zhì)的堿性有非常清晰的理解和認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步可以指導(dǎo)實(shí)際的應(yīng)用。如圖2所示，鄰苯二甲酰亞胺的pKa為8.3，低于KOH的15.7，遵循強(qiáng)堿制備弱堿的原則，使用KOH即可以去除鄰苯二甲酰亞胺的質(zhì)子，生成穩(wěn)定鉀鹽，進(jìn)一步與鹵代烴發(fā)生取代反應(yīng)，即為知名的Gabriel伯胺合成法。在Wittig反應(yīng)中，從碘甲烷出發(fā)生成的三苯基膦碘鹽上的甲基酸性很小，必須使用pKa很大的強(qiáng)堿如丁基鋰才能夠脫質(zhì)子反應(yīng)，生成不穩(wěn)定的葉立德中間體(圖2，式(2))，強(qiáng)堿的使用對(duì)反應(yīng)條件要求很嚴(yán)格，底物的適用范圍也受限制；溴乙酸乙酯與三苯基膦反應(yīng)得到的磷鹽中，其活潑亞甲基受到酯基以及三苯基膦陽(yáng)離子的雙重拉電子作用，酸性大大增強(qiáng)，采用堿性較弱并且易得的NaOH水溶液即可以發(fā)生脫質(zhì)子反應(yīng)，生成穩(wěn)定的磷葉立德。該葉立德中間體能夠在水和空氣中穩(wěn)定存在，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中。兩種葉立德的制備，使用不同強(qiáng)度的堿，彰顯了pKa在有機(jī)合成反應(yīng)中的重要指導(dǎo)作用。

圖2 pKa與堿性及其在合成中的應(yīng)用

2.3 pKa與有機(jī)反應(yīng)方向

pKa定量地反映酸堿強(qiáng)弱，可以通過(guò)pKa去判斷酸堿反應(yīng)的方向。比如LDA (二異丙基胺鋰)的合成是個(gè)很好的教學(xué)例子。LDA是一個(gè)堿性非常強(qiáng)但親核性非常弱的堿(大的立體位阻導(dǎo)致)，在有機(jī)合成中被廣泛應(yīng)用。其制備方法是采用正丁基鋰與二異丙基胺反應(yīng)，二異丙基胺的pKa為36 (in THF)，而烷烴的pKa一般在50左右，兩者相差超過(guò)10個(gè)數(shù)量級(jí)，因此這個(gè)反應(yīng)可以進(jìn)行得很徹底(圖3)。苯酚和碳酸鈉的反應(yīng)是另一個(gè)很好的教學(xué)例子。將碳酸和苯酚的pKa進(jìn)行比較，就能發(fā)現(xiàn)苯酚的pKa為9.95，而碳酸的pKa1為3.6、pKa2為10.3，9.95介于兩者之間，比碳酸的pKa1大了6個(gè)數(shù)量級(jí)，故即使苯酚過(guò)量，反應(yīng)也只能停留在NaHCO3這一產(chǎn)物，無(wú)法生成酸性更強(qiáng)的碳酸，釋放出二氧化碳，而它的逆反應(yīng)，二氧化碳可以方便地中和苯酚鈉生成苯酚(強(qiáng)酸制備弱酸)。

圖3 pKa與有機(jī)反應(yīng)方向

2.4 pKa與親核性

一個(gè)物質(zhì)的親核性往往由它的堿性、可極化性和空間因素等綜合決定[4]。pKa表只反應(yīng)物質(zhì)的堿性，一般來(lái)說(shuō)，堿性強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致親核性強(qiáng)，但還需綜合考慮另外兩個(gè)因素。一個(gè)物質(zhì)在不同的溶劑中的pKa是不同的，pKa表中給出了鹵化氫分子的pKa，在水溶液中和DMSO中的pKa大小。不難發(fā)現(xiàn)水中的pKa數(shù)值比DMSO中的小，即鹵離子在水這種質(zhì)子溶劑中的堿性是小于在偶極溶劑中的堿性的。這是因?yàn)樵谫|(zhì)子溶劑中，鹵離子可以與質(zhì)子形成氫鍵，使得它們的溶劑化作用較大，在接受質(zhì)子時(shí)需要克服比較大的溶劑化能，故堿性較弱，相對(duì)應(yīng)的，親核性也就會(huì)較弱。而在偶極溶劑中，鹵離子處于一個(gè)相對(duì)“裸露”的狀態(tài)，因此堿性就會(huì)更強(qiáng)，親核性也就會(huì)更強(qiáng)。在教學(xué)中可以進(jìn)一步向?qū)W生引出通過(guò)改變?nèi)軇┑臉O性來(lái)改變親核試劑的親核性強(qiáng)弱的思想，并闡明溶劑對(duì)反應(yīng)的重要意義：SN2反應(yīng)中，親核試劑參與決速步，其活性高低就決定了反應(yīng)的快慢，偶極溶劑相比于質(zhì)子溶劑對(duì)于SN2更有利。通過(guò)調(diào)整溶劑的類型，可以改變其堿性和可極化性對(duì)親核性貢獻(xiàn)的主次地位，從而逆轉(zhuǎn)不同親核試劑的親核性強(qiáng)弱關(guān)系。以鹵離子為例進(jìn)行說(shuō)明：在偶極溶劑中，親核試劑的堿性占主導(dǎo)地位，從F-到I-，隨著堿性的減弱，親核性是依次減弱的；而在質(zhì)子溶劑中，親核試劑的可極化性占主導(dǎo)地位，從F-到I-，盡管堿性減弱，但是隨著可極化性的增加，親核性反而是依次增強(qiáng)的[4]。這是因?yàn)橛绊懹H核性的因素不只有堿性強(qiáng)弱，當(dāng)定量考察對(duì)象的pKa在某些情況下相差不大時(shí)，其他因素便會(huì)上升為主要矛盾。

2.5 pKa與離去傾向

基團(tuán)的離去性能主要取決于C—L鍵的鍵長(zhǎng)與離去基團(tuán)L-的堿性，其中，離去基團(tuán)堿性越弱，基團(tuán)離去能力越強(qiáng)。比如從F-到I-，堿性減弱，離去能力增強(qiáng)，這是碘代物在親核取代反應(yīng)中比較活潑，氟底物比較惰性的主要原因之一[5]?？梢?jiàn)pKa大小與離去能力密切相關(guān)，這能夠幫助理解現(xiàn)代有機(jī)反應(yīng)，在科研中也有重要的應(yīng)用。比如烷基亞胺不穩(wěn)定，難以制備，科研工作者在制備烷基亞胺的同時(shí)加入苯亞磺酸鈉，生成穩(wěn)定的三組分加合物。進(jìn)一步使用時(shí)僅需要加一點(diǎn)弱堿即可現(xiàn)場(chǎng)消除苯亞磺酸得到烷基亞胺，該反應(yīng)能發(fā)生的根本原因在于苯亞磺酸的pKa為2.1，導(dǎo)致苯亞磺酸負(fù)離子是非常好的離去基團(tuán)。如果和醋酸進(jìn)行橫向比較，醋酸的pKa為4.76，因此苯亞磺酸是比醋酸根還要好得多的離去基團(tuán)(圖4)?；诖?，近年來(lái)我們課題組采用PhSO2SCH3作為硫親電試劑，發(fā)展了一例嶄新的三組分的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)[6]。該反應(yīng)能夠像搭積木一樣，將端炔、疊氮與PhSO2SCH3硫親電試劑三組分快速組裝，得到多取代含硫三氮唑產(chǎn)物，該類產(chǎn)物無(wú)法通過(guò)常規(guī)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)得到。反應(yīng)的機(jī)理是Click反應(yīng)催化循環(huán)中，炔銅中間體與疊氮發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到三唑銅中間體M2，在其質(zhì)子化反應(yīng)之前，被帶有離去基團(tuán)的硫親電試劑捕獲，生成目標(biāo)產(chǎn)物。這里M2發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)(即常規(guī)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng))，還是與硫親電試劑發(fā)生反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)是三組分點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)成功與否的關(guān)鍵。硫親電試劑PhSO2SCH3中，苯亞磺酸負(fù)離子良好的離去能力決定了該試劑的良好反應(yīng)活性，保障了三組分Click反應(yīng)的成功[6]。Click反應(yīng)在2022年被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[7,8]，該案例的不僅證明了pKa能從教學(xué)創(chuàng)新走入科研實(shí)踐，同時(shí)也拓展了學(xué)生的視野，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。

圖4 基于苯亞磺酸負(fù)離子離去基團(tuán)的有機(jī)合成反應(yīng)

3 結(jié)語(yǔ)

pKa數(shù)據(jù)內(nèi)涵豐富，可以從物理化學(xué)、酸堿性、電子效應(yīng)、親核性、離去傾向等多個(gè)維度進(jìn)行定性和定量的分析，拓寬學(xué)生在有機(jī)化學(xué)上的視野，并且深化他們對(duì)有機(jī)化學(xué)基本理論的理解。該教學(xué)模式注重?cái)?shù)據(jù)分析，與傳統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)理論教學(xué)模式不同，更有助于學(xué)生對(duì)有機(jī)酸堿形成清晰的認(rèn)知影像，這對(duì)于后續(xù)其他化學(xué)課程的學(xué)習(xí)也大有幫助。近年來(lái)，筆者在山東大學(xué)泰山學(xué)堂拔尖班一直實(shí)踐這種教學(xué)模式，培養(yǎng)了學(xué)生基于數(shù)據(jù)分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力，并調(diào)動(dòng)學(xué)生積極主動(dòng)的學(xué)習(xí)熱情，取得了良好的成效，達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)。