聯(lián)合應(yīng)用多種中醫(yī)適宜技術(shù)干預(yù)阿片類藥物相關(guān)性便秘的多中心臨床研究

榮麗媛，陸靜波，沈永紅，李斯珺，姚蓉，瞿佳嫣，孟彩萍

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020年發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)新發(fā)癌癥占全球23.7%，死亡人數(shù)占30%，均居首位[1]。癌痛是癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀之一，約1/3接受癌癥治療的患者和超過(guò)2/3的進(jìn)展期患者出現(xiàn)疼痛，其中約50%為中度至重度疼痛[2]，而疼痛的控制直接影響患者的生存質(zhì)量。在癌痛規(guī)范化管理及治療中，阿片類藥物作為最常用且有效的止痛藥物之一，在臨床癌痛患者中的使用率高達(dá)近90%[2]。長(zhǎng)期反復(fù)使用阿片類藥物，可影響胃腸道的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，增加非推進(jìn)性的收縮，減少胃腸中水和電解質(zhì)分泌，抑制其運(yùn)輸功能，增加液體吸收，從而發(fā)生腸道功能障礙（opioid induced bowel dysfunction，OIBD），產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、胃食管反流、便秘等癥狀。阿片類藥物相關(guān)性便秘（opioid-induced constipation，OIC）作為腸道功能障礙最常見(jiàn)的癥狀之一，在使用阿片類藥物的患者中發(fā)生率高達(dá)60%～90%[3]。目前臨床中推薦該病的治療管理原則是在患者預(yù)防、自我護(hù)理和處方口服藥物以及直腸通便治療之間找到平衡，其中使用通便類藥物是首選的干預(yù)手段[4]。通便藥物雖然近期效果顯著，但長(zhǎng)期使用會(huì)伴隨產(chǎn)生腹痛、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)[5]。諸多研究表明，各類中醫(yī)適宜技術(shù)對(duì)OIC有一定的防治作用[6]，且其簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的特點(diǎn)符合當(dāng)代安寧療護(hù)的舒適觀念，被廣大患者及醫(yī)務(wù)人員接受。本研究團(tuán)隊(duì)近年來(lái)開(kāi)展了多項(xiàng)中醫(yī)適宜技術(shù)聯(lián)合干預(yù)措施，并在OIC津虧腸燥證的臨床治療中取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2021年7月至2022年10月，在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科病房、利群醫(yī)院安寧療護(hù)病房及長(zhǎng)征社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心安寧療護(hù)病房，選取符合美國(guó)多學(xué)科工作組制定的OIC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]及中醫(yī)便秘津虧腸燥證診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]的住院患者為研究對(duì)象。采用兩樣本率比較的臨床研究樣本量公式計(jì)算樣本量。根據(jù)梁超等[10]文獻(xiàn)估計(jì)，觀察組有效率P1為80%，對(duì)照組有效率P2為93.3%，是P1和P2的均值，是1-P1和1-P2的均值，設(shè)定假設(shè)檢驗(yàn)的I類錯(cuò)誤α為0.05，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，Ⅱ類錯(cuò)誤β為0.1，查表得Zα=1.96，Zβ=1.28，兩組樣本量比例為1∶1。經(jīng)計(jì)算，得到每組樣本量為136例，考慮到樣本缺失，增加20%的樣本量，即每組各164例。研究共納入328例患者，其中上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科病房納入觀察組及對(duì)照組各60例、利群醫(yī)院安寧療護(hù)病房納入觀察組及對(duì)照組各54例、長(zhǎng)征社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心安寧療護(hù)病房納入觀察組及對(duì)照組各50例。各研究中心均采用SPSS軟件生成隨機(jī)數(shù)字并進(jìn)行可視分箱化分組，患者按入院先后順序進(jìn)行編號(hào)，同時(shí)采用不透明信封法進(jìn)行分配隱藏。本研究牽頭單位負(fù)責(zé)所有研究中心的倫理審查（編號(hào)2021-072-01）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為Ⅲ―Ⅳ期惡性腫瘤的患者；②疼痛評(píng)分≥4分（中重度），接受阿片類藥物治療后出現(xiàn)便秘癥狀；③符合OIC診斷標(biāo)準(zhǔn)及津虧腸燥證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者僅接受鎮(zhèn)痛等姑息性對(duì)癥支持治療，不同時(shí)接受化療和（或）放療；⑤年齡18～80歲，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥40分；⑦患者能合作評(píng)價(jià)便秘癥狀，經(jīng)檢查無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全；⑧患者自愿接受中醫(yī)護(hù)理適宜技術(shù)，無(wú)相關(guān)禁忌證；⑨自愿簽署知情同意書(shū)，能接受治療期間隨訪者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因（直結(jié)腸器質(zhì)性疾病、局部病變等）所致的便秘或有習(xí)慣性便秘者；②合并消化道出血或有其他部位及器官感染，以及中晚期不能耐受治療者；③腸道造瘺手術(shù)后、直腸大部分（>50%）切除術(shù)后患者；④合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神疾病患者；⑤禁食患者；⑥參加任何其他預(yù)防或治療便秘的臨床研究者。

1.1.3 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn) ①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例；②未按規(guī)定治療，無(wú)法判斷療效者；③資料不全，影響療效或安全性判斷者；④受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或因其他疾病病故者；⑤自動(dòng)退出者。研究過(guò)程中，對(duì)照組1例患者用藥后發(fā)生腹瀉，遵醫(yī)囑停藥并作為脫落樣本；觀察組1例患者入組干預(yù)后72 h仍無(wú)大便，遵醫(yī)囑予以對(duì)癥處理并作為脫落樣本。2例脫落患者均以末次治療評(píng)分進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及分析。干預(yù)前，兩組患者一般資料及便秘相關(guān)影響因素[11]等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），基線具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較[n（%）]

1.2 干預(yù)方法 各研究中心實(shí)施干預(yù)及資料收集的研究者均接受統(tǒng)一的操作及理論培訓(xùn)，并通過(guò)相關(guān)考核。兩組患者均參照課題組前期研究制訂的《阿片類藥物相關(guān)性便秘中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理方案》[12]進(jìn)行常規(guī)護(hù)理。

1.2.1 對(duì)照組 在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上，給予患者乳果糖口服（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171057，200 mL/瓶，生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B. V.），每日3次，每次10 mL空腹服用，干預(yù)時(shí)間為14 d。

1.2.2 觀察組 在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上，采用3項(xiàng)中醫(yī)護(hù)理技術(shù)聯(lián)合治療，干預(yù)時(shí)間為14 d。①中藥貼敷：麻仁方（火麻仁30 g、大黃15 g、枳實(shí)15 g、決明子30 g）磨成細(xì)粉后，以醋汁調(diào)制為糊狀混勻，壓成丸狀置于臍療貼內(nèi)，敷于患者臍部神闕穴，填滿臍窩高出腹部皮膚約2 mm，覆蓋直徑2 cm，1 次/d，2 h/次。②中藥離子導(dǎo)入：將以醋汁調(diào)制好的麻仁方藥膏均勻涂于儀器涂藥層上，涂藥高度約2 mm，直徑大于4 cm，置于2個(gè)電極片內(nèi)，覆蓋在臍兩側(cè)天樞穴上。治療時(shí)間20 min/次，1次/d，溫度按患者耐受程度調(diào)節(jié)至3或4級(jí)，強(qiáng)度按患者感受程度調(diào)節(jié)，以略有脹麻感為宜。③耳穴壓豆：主穴取便秘點(diǎn)、大腸、直腸下段、三焦，配穴取脾、肺、胃。常規(guī)消毒皮膚后，置耳穴貼于單側(cè)耳上相應(yīng)穴位處，壓豆刺激耳穴，力度以患者最大耐受酸脹度為宜。每次取2～3個(gè)主穴、2個(gè)配穴，每穴按壓2～3 min，每留置3 d交替主側(cè)耳。

1.3 安全性保障 ①收集研究過(guò)程中的安全性指標(biāo)：在治療開(kāi)展前后，記錄患者一般生命體征，血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能等多項(xiàng)檢查指標(biāo)，疼痛評(píng)分情況；治療過(guò)程中，記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)和處理措施等。②對(duì)干預(yù)無(wú)效患者的處置：除特殊情況外，治療期間不使用治療方案以外的與防治便秘有關(guān)的藥物。如在72 h內(nèi)無(wú)自發(fā)性排便，允許使用比沙可啶片（10 mg）或開(kāi)塞露；若無(wú)效，可重復(fù)劑量或使用開(kāi)塞露灌腸；若仍無(wú)效，可自主使用短效類通便藥物。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

1.4.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]中的便秘中醫(yī)癥候積分量化標(biāo)準(zhǔn)（2022版）進(jìn)行評(píng)分，（療前積分－療后積分）/療前積分×100%=療效指數(shù)。①痊愈：排便正常，所有臨床癥狀完全消失，療效指數(shù)≥95%；②顯效：便秘癥狀明顯改善，排便間隔時(shí)間基本正常，便質(zhì)基本正?；蛏愿桑g隔時(shí)間在3 d以內(nèi)，各種臨床癥狀基本消失，70%≤療效指數(shù)<95%；③有效：排便間隔時(shí)間縮短或大便質(zhì)地性狀有改善，臨床癥狀普遍好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<70%；④無(wú)效：便秘及臨床癥狀均無(wú)改善，療效指數(shù)<30%。顯效率為痊愈、顯效例數(shù)之和的占比。

1.4.2 實(shí)際排便情況 記錄兩組患者的日均排便次數(shù)及平均排便間隔時(shí)間（每日治療后至24 h內(nèi)排便的間隔時(shí)間）；若24 h內(nèi)未排便，則間隔時(shí)間記錄為24 h。

1.4.3 便秘癥狀 采用便秘患者癥狀自評(píng)量表（Patient Assessment of Constipation symptom，PAC-SYM）[14]于治療前后進(jìn)行評(píng)估。該量表通過(guò)調(diào)查患者近2周的便秘癥狀評(píng)估便秘的嚴(yán)重程度和療效，包括12個(gè)條目3個(gè)維度，即腹部癥狀、直腸癥狀和糞便性狀。每個(gè)條目均采用Likert 5級(jí)評(píng)分法，總分0～48分，評(píng)分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.4.4 便秘相關(guān)生活質(zhì)量 采用便秘患者生存質(zhì)量量表（Patient Assessment of Constipation Quality of Life,PAC-QOL）于兩組患者治療前后進(jìn)行評(píng)估。該量表是Marquis等[15]開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)便秘患者的特定疾病工具，共包括27個(gè)問(wèn)題，涵蓋12個(gè)癥狀（醫(yī)師及研究人員從患者反應(yīng)中確定），分為憂慮、身體不適、心理社會(huì)不適和如廁滿意度4個(gè)分量表。每個(gè)問(wèn)題從“完全不”到“總是”分別計(jì)0～4分，分?jǐn)?shù)越低表明患者日常功能和健康方面的便秘負(fù)擔(dān)越輕。

1.4.5 疼痛程度 采用臨床常用的數(shù)字疼痛評(píng)分法（Numerical Rating Scale，NRS）評(píng)價(jià)兩組患者治療前后的疼痛控制情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，無(wú)序指標(biāo)的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序指標(biāo)的組間比較采用秩和檢驗(yàn)；服從正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，否則用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗(yàn)比較；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者治療便秘的顯效率（31.71%）高于對(duì)照組（8.54%），且兩組便秘療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者便秘療效評(píng)價(jià)[n（%）]

2.2 兩組患者實(shí)際排便情況比較 治療后兩組患者的日均排便次數(shù)及平均排便間隔時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者日均排便次數(shù)、平均排便間隔時(shí)間[M（P25，P75）]

2.3 兩組患者便秘癥狀及相關(guān)生活質(zhì)量比較 兩組患者經(jīng)相應(yīng)治療后，便秘癥狀及相關(guān)生活質(zhì)量較治療前均有明顯改善和提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表4。治療前后相關(guān)評(píng)分配對(duì)統(tǒng)計(jì)的差值檢驗(yàn)顯示，觀察組患者便秘癥狀及便秘相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分的變化均較對(duì)照組更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.08，P=0.04；Z=-2.26，P=0.03）。

表4 兩組患者干預(yù)前后便秘癥狀及相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分比較[分，M（P25，P75）]

2.4 兩組患者疼痛評(píng)分比較 兩組患者干預(yù)后疼痛評(píng)分均明顯低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但兩組患者干預(yù)前后的疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者干預(yù)前后疼痛評(píng)分比較[分，M（P25，P75）]

3 討論

3.1 目前OIC臨床治療仍存在不足 OIC是使用阿片類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，該癥狀不會(huì)隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸耐受，甚至?xí)饾u加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[11]，繼而引發(fā)患者焦慮、抑郁情緒[16]，因此也是最讓癌痛患者煩惱的癥狀[17]，甚至影響了患者阿片類藥物的用藥依從性。目前使用各類緩瀉劑仍為治療OIC的主要手段。但有研究[18]顯示，緩瀉劑的使用并未使患者獲得滿意效果，甚至引發(fā)較多的胃腸道不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量。趙炳媛等[19]的研究表明，緩瀉劑的不當(dāng)使用或長(zhǎng)期使用可造成結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞的損傷，降低直腸對(duì)糞便的敏感性，減弱腸道的傳導(dǎo)能力，從而加重患者便秘癥狀。

3.2 中藥貼敷、耳穴埋豆等中醫(yī)外治法治療OIC有一定優(yōu)勢(shì) 中醫(yī)外治法在治療OIC時(shí)具有簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的特點(diǎn)，還可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、胃腸因素的干擾及滅活，減少個(gè)體間用藥差異[20]。中藥貼敷作為一種常見(jiàn)的中醫(yī)外治方法，被諸多學(xué)者應(yīng)用于OIC的臨床治療。中藥貼敷以體表穴位為主要干預(yù)部位，結(jié)合穴位刺激及調(diào)節(jié)作用、藥物藥效作用，共同發(fā)揮局部或整體的治療效果。機(jī)體穴位周?chē)つw具有電阻性低、敏感性高的生理特點(diǎn)，在正常狀態(tài)下，穴位呈現(xiàn)“靜息態(tài)”；而在病理狀態(tài)下，相應(yīng)的體表特定區(qū)域會(huì)在神經(jīng)源性炎性介質(zhì)的介導(dǎo)下，呈現(xiàn)出神經(jīng)肽-肥大細(xì)胞-致敏物質(zhì)釋放的炎性病理反應(yīng)，并激活不同水平的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)，使其呈現(xiàn)“敏化態(tài)”[21]。穴位貼敷根據(jù)“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”的治療原則，干預(yù)相應(yīng)部位的人體腧穴，通過(guò)體表刺激，經(jīng)由腧穴-經(jīng)絡(luò)-臟腑、皮膚-神經(jīng)-體液-臟器對(duì)患者整體進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)機(jī)體的康復(fù)；同時(shí)可發(fā)揮藥物作用，藥物貼于腧穴部位，可在作用局部形成密閉溫?zé)岘h(huán)境，加速血液循環(huán)，促進(jìn)藥物吸收并發(fā)揮有效作用[22]。宋娜等[23]進(jìn)行了中藥貼敷治療OIC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示中藥貼敷神闕穴可有效治療OIC，并能明顯提高西藥的療效。齊權(quán)[24]使用個(gè)體化穴位敷貼對(duì)OIC患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示穴位敷貼組首次排便時(shí)間、排便及腹部癥狀、總體有效率均優(yōu)于乳果糖組，且復(fù)發(fā)率低于乳果糖組，停藥后再次復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間也更長(zhǎng)。古人認(rèn)為，耳為十二經(jīng)絡(luò)、五臟六腑匯聚之處，且全息生物學(xué)認(rèn)為，耳穴是臟腑組織等生理病理變化在耳廓上的反應(yīng)點(diǎn)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生病變時(shí)，在耳廓相應(yīng)部位也會(huì)發(fā)生對(duì)應(yīng)的“陽(yáng)性反應(yīng)”，臨床中可借耳穴診斷和治療疾病。楊麗華等[25]研究顯示，皮質(zhì)下、腦干、腹穴、大腸是強(qiáng)阿片類藥物相關(guān)性便秘患者的耳穴陽(yáng)性反應(yīng)點(diǎn)，采用耳穴療法干預(yù)便秘時(shí)，應(yīng)注重標(biāo)本兼治、局部整體兼顧，采取局部取穴及辨癥配穴共同治療。另有研究表明，耳穴可有效治療慢性便秘，且療效隨干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)具有遞增性[26]。本研究將中藥貼敷、耳穴埋豆技術(shù)聯(lián)合運(yùn)用，可依托經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，選取天樞穴行中藥敷貼，發(fā)揮穴位的近治作用進(jìn)行強(qiáng)烈刺激，再結(jié)合耳穴埋豆，通過(guò)耳穴的辨癥取穴及可持續(xù)性，共同完成局部與整體、短時(shí)及持續(xù)的標(biāo)本兼治，進(jìn)而有效發(fā)揮治療作用。

3.3 聯(lián)合應(yīng)用多種中醫(yī)適宜技術(shù)干預(yù)OIC的效果本研究采用的多項(xiàng)中醫(yī)適宜技術(shù)聯(lián)合干預(yù)，是在中藥貼敷聯(lián)合耳穴埋豆技術(shù)聯(lián)用基礎(chǔ)上進(jìn)一步的臨床實(shí)踐改良?？赡苡捎诒狙芯繉?duì)象主要為安寧療護(hù)病房的患者，對(duì)便秘癥狀的改善有較強(qiáng)烈的需求，在預(yù)試驗(yàn)階段，中藥敷貼聯(lián)合耳穴埋豆技術(shù)聯(lián)用初期起效間隔時(shí)間較長(zhǎng)，患者因便秘癥狀不耐受而產(chǎn)生一定的抵觸情緒，出現(xiàn)依從性降低的情況。為此，研究組成員咨詢臨床腫瘤科醫(yī)學(xué)專家意見(jiàn)，考慮可能為藥物吸收率偏低導(dǎo)致，故后續(xù)對(duì)干預(yù)手段進(jìn)行調(diào)整。中藥離子導(dǎo)入可促進(jìn)干預(yù)部位小動(dòng)脈及毛細(xì)血管擴(kuò)張，提高藥物吸收效率，進(jìn)一步促進(jìn)中藥貼敷的療效發(fā)揮；同時(shí)聯(lián)合耳穴埋豆技術(shù)，發(fā)揮持續(xù)性刺激效應(yīng)。技術(shù)改良后，聯(lián)合干預(yù)組患者在日均排便次數(shù)、平均排便間隔時(shí)間方面的療效不亞于乳果糖組，干預(yù)初期可在一定程度上緩解患者的焦慮情緒，提高其治療積極性。同時(shí)，觀察組患者便秘療效優(yōu)于對(duì)照組，便秘癥狀及便秘相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分的變化均比對(duì)照組更為明顯，表明3項(xiàng)中醫(yī)適宜技術(shù)聯(lián)合干預(yù)在改善患者便秘不適癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

本研究聯(lián)合應(yīng)用3種中醫(yī)適宜技術(shù)治療OIC，可改善OIC患者的便秘情況，同時(shí)可有效緩解患者的不適癥狀、提高患者的生活質(zhì)量，符合晚期腫瘤患者安寧療護(hù)的理念，具有一定的臨床推廣性。但該措施對(duì)于OIC患者的長(zhǎng)期療效、復(fù)發(fā)情況及對(duì)其他便秘證型患者的應(yīng)用效果等，仍有待在后續(xù)研究中繼續(xù)探索。