冠狀動脈慢血流患者血清SerpinB1、DPP-4與胰島素抵抗的關系

苗睿，張曼，王學智，郝亞逢，林莉，權慧娟，王獻忠

邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)二科，河北邯鄲 056000

冠狀動脈慢血流（SCF）是指排除冠狀動脈痙攣、擴張、氣體栓塞、結締組織病、心臟瓣膜病等因素，在冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯病變，然而遠端血流存在灌注延后的現(xiàn)象［1］。SCF 是冠狀動脈或心肌灌注異常疾病的早期表現(xiàn)形式，可引起心肌缺血、急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生［2］。另有報道，SCF 可能與血管內(nèi)皮功能受損、炎癥反應以及血黏度升高等病理過程有關［3-4］。IR 在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，其可導致內(nèi)皮細胞功能受損，引起冠狀動脈微血管功能異常，加重SCF 進展。因此積極探索SCF 相關指標與IR 的關系對改善臨床療效十分重要［5］。絲氨酸蛋白酶抑制劑B1（SerpinB1）是絲氨酸蛋白酶抑制劑B分支的成員，具有較強的抗炎功能，在動脈粥樣硬化發(fā)展中起一定作用［6］。二肽基肽酶4（DPP-4）屬于絲氨酸蛋白酶，是高度糖基化的糖蛋白，其廣泛表達于人體的肝、腎、胰腺等血管內(nèi)皮細胞和免疫細胞中［7］。DPP-4可導致機體血糖升高，并參與機體炎癥反應、脂質代謝等過程。研究表明，DPP-4 抑制劑可減緩炎癥反應，從而抑制冠狀動脈硬化的發(fā)生發(fā)展［8］。目前關于SerpinB1、DPP-4 在SCF 中的研究較少，本研究通過探討二者在SCF 患者血清中的水平及其與IR 的相關性，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2021 年6 月—2022 年6 月接受冠狀動脈造影并確診為SCF 的患者150 例作為觀察組。SCF 的診斷標準［9］：冠狀動脈造影顯示造影劑到達遠端血管的時間＞3 個心動周期；采用TIMI血流分級法測定冠狀動脈血流速度，≥1支冠狀動脈分支的心肌梗死溶栓試驗血流分級幀數(shù)＞27幀。排除標準：合并其他冠狀動脈病變?nèi)绻跔顒用}痙攣、擴張、狹窄等；既往有腦梗死、腦出血等腦血管疾病史；合并嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫缺陷性疾病；有心肌病或冠狀動脈搭橋手術史。另選擇同期健康查體者146 例作為對照組，經(jīng)冠狀動脈造影檢查顯示冠狀動脈血管正常、血流速度正常。觀察組男78 例、女72 例，年齡（61.52 ± 5.36）歲，BMI（23.45 ± 2.08）kg/m2，合并糖尿病95 例，吸煙14 例，收縮壓（140.56 ± 10.52）mmHg、舒張壓（138.45 ± 12.13）mmHg，血清甘油三酯（3.16 ±0.30）mmol/L，總膽固醇（4.52 ± 0.75）mmol/L，高密度脂蛋白（1.26 ± 0.05）mmol/L，低密度脂蛋白（2.39 ± 0.10）mmol/L；對照組男74 例、女72 例，年齡（60.75 ± 5.48）歲，BMI（21.13 ± 2.14）kg/m2，合并糖尿病77 例，吸煙12 例，收縮壓（82.63 ± 7.58）mmHg、舒張壓（80.96 ± 8.66）mmHg，血清甘油三酯（3.10 ± 0.28）mmol/L，總膽固醇（4.69 ± 0.81）mmol/L，高密度脂蛋白（1.25 ± 0.06）mmol/L，低密度脂蛋白（2.41 ± 0.13）mmol/L。兩組性別、年齡、糖尿病史、吸煙史、血壓、血脂比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），觀察組BMI 高于對照組（P＜0.01）。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會審批（批號：20210318），患者及患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 血清SerpinB1、DPP-4 檢測 采集受試者空腹靜脈血5 mL，4 000 r/min 離心10 min 分離血清，置于-80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清SerpinB1、DPP-4。

1.3 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）測算 采集受試者空腹靜脈血，使用全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測空腹血糖（FPG）、胰島素（FINS）。HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。以HOMA-IR≥2.5診斷為IR。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson相關，影響因素分析采用Logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清SerpinB1、DPP-4及HOMA-IR比較觀察組血清SerpinB1、DPP-4 及HOMA-IR 均高于對照組（P均＜0.01）。見表1。

表1 兩組血清SerpinB1、DPP-4及HOMA-IR比較（± s）

表1 兩組血清SerpinB1、DPP-4及HOMA-IR比較（± s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

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2.2 SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 與HOMA-IR 的相關性 SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 與HOMAIR均呈正相關（r分別為0.425、0.526，P均＜0.01）。

2.3 SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 與IR 的關系150例SCF患者中，發(fā)生IR 82例，未發(fā)生IR 68例。以觀察組血清SerpinB1、DPP-4、BMI 的平均值為界值，大于等于平均值為高表達，小于平均值為低表達。以是否發(fā)生IR 為因變量，以血清SerpinB1、DPP-4、BMI 為自變量（高表達=1，低表達=0），進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示SerpinB1、DPP-4、BMI是SCF患者IR的影響因素（P均＜0.05），見表2。以是否發(fā)生IR 為因變量，以血清SerpinB1、DPP-4、BMI 為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示SerpinB1、DPP-4 是SCF 患者IR 的獨立影響因素（P均＜0.05），見表3。

表2 SCF患者發(fā)生IR影響因素的單因素Logistic回歸分析結果

表3 SCF患者發(fā)生IR影響因素的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

血管內(nèi)皮細胞對微血管張力的調節(jié)發(fā)揮重要作用，當內(nèi)皮功能異常時，表現(xiàn)為冠狀動脈血漿內(nèi)皮素水平較高，一氧化氮水平降低，內(nèi)皮素與一氧化氮水平的狀態(tài)平衡與SCF關系密切。WANG等［10］研究顯示，內(nèi)皮功能障礙可誘導血管促炎反應，導致微血管血流異常，進而促進SCF 的發(fā)生。郝亞逢等［11］對SCF 與血管內(nèi)皮功能的關系進行研究，發(fā)現(xiàn)SCF 患者存在血管內(nèi)皮功能損傷。王磊等［12］研究發(fā)現(xiàn)，miR-21 參與內(nèi)皮細胞NO 炎癥通路激活，其水平升高可能參與了SCF 的發(fā)生，可作為早期診斷SCF 的指標。

SerpinB1 也稱為中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，其主要作用是抑制組織蛋白酶G、蛋白酶3 以及中性粒細胞彈性蛋白酶等多種蛋白酶的活性［13］。中性粒細胞可誘導單核細胞聚集和黏附，導致動脈粥樣硬化疾病發(fā)生。動物實驗表明，肝肺綜合征大鼠肺組織SerpinB1 呈高表達，SerpinB1 高表達與ERK1/2 激活、肺血管新生形成有關［14］。朱海鋒等［15］報道，2 型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者血清SerpinB1 表達水平顯著升高，SerpinB1 與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關。本研究結果顯示，觀察組血清SerpinB1 水平顯著高于對照組，提示SerpinB1與SCF密切相關，SerpinB1可能參與血管內(nèi)皮損傷和炎癥過程。IR 是指機體組織對外源性或內(nèi)源性胰島素的敏感性降低，胰島素的產(chǎn)生量低于正常量的生理過程。SerpinB1 能夠改善IR，并促進胰島β 細胞增殖［16］。本研究中SerpinB1 水平與SCF患者HOMA-IR 呈正相關，其機制可能與SerpinB1對血糖的調節(jié)有關。多因素Logistic 回歸分析顯示，血清SerpinB1 是SCF 患者發(fā)生IR 的獨立影響因素，提示SerpinB1 與IR 密切相關，其具體作用和機制還有待進一步研究。

研究表明，血清DPP-4水平在糖尿病、動脈粥樣硬化中呈升高趨勢，提示血清DPP-4 與動脈粥樣硬化所引起的心血管疾病有關［17］。本研究結果顯示，血清DPP-4 在SCF 患者中表達升高，表明DPP-4 參與了SCF 的發(fā)生發(fā)展，其機制可能與DPP-4 的促炎作用有關。DPP-4 能夠分解胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），二者對于人體空腹或餐后血糖均有顯著的降糖效果。當進食后，由十二指腸K 細胞和遠端小腸L 細胞分泌的腸促胰島素激素GIP 和GLP-1 以葡萄糖依賴性的方式刺激胰腺β 細胞分泌胰島素，增加胰島素敏感性，同時GLP-1抑制胃腸排空及胰高血糖素釋放，引起血糖升高［18］。但這種刺激作用帶來的血糖升高一般持續(xù)時間較短，因為GLP-1和GIP可迅速被DPP-4分解代謝。本研究結果顯示，觀察組血清DPP-4 水平高于對照組，表明DPP-4 高表達與SCF 的發(fā)生有關。血清DPP-4 與SCF 患者HOMA-IR 呈正相關，且多因素Logistic 回歸分析顯示，血清DPP-4 是SCF 患者發(fā)生IR 的獨立影響因素，表明DPP-4 可能參與SCF 患者IR 的發(fā)生，可能是SCF 患者發(fā)生IR 的潛在預測指標。

綜上所述，SCF 患者血清SerpinB1、DPP-4 水平升高，二者與SCF 患者發(fā)生IR 有關。本研究的不足之處為樣本量較少，后期我們將擴大樣本量進一步研究SerpinB1、DPP-4 對心血管疾病以及IR 的作用機制，為臨床治療提供參考。