膝骨關節(jié)炎治療研究進展*

羅 佳 ,寧志豐

(1.咸寧職業(yè)技術學院,湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學院醫(yī)學部基礎醫(yī)學院)

膝骨關節(jié)炎(KOA)是一種多因素導致,繼發(fā)骨質增生的慢性骨關節(jié)疾病[1-2]。在世界范圍內流行,據(jù)估計,我國有3080萬成人,全球有3億人患KOA[3-4]。它是老年人失能的主要原因,導致疼痛、功能喪失和生活質量下降[5]。本文主要介紹KOA中西醫(yī)治療方式與藥物的最新進展,為KOA的治療提供思路。

1 西醫(yī)治療方式

1.1 常規(guī)損傷修復方式

根據(jù)國際骨關節(jié)炎研究學會(OARSI)、ACR和美國骨科醫(yī)師學會(AAOS)列出的常規(guī)修復方式,其中運動(水上和陸地)、使用手杖、口服/局部使用非甾體類抗炎藥和關節(jié)內給予糖皮質激素都是強烈推薦的[6-8]。

1.2 介入治療

研究表明,關節(jié)內注射(IA)比口服非甾體抗炎藥和其他全身藥物治療更有效[9]。

(1)關節(jié)內皮質類固醇注射。皮質激素直接作用于核受體,在多個水平上破壞炎癥級聯(lián)反應,引起免疫抑制和抗炎作用。它們是緩解疼痛機制的一部分,減少白細胞介素-1、前列腺素、白三烯、MMP9和MMP-11的作用和產生,這些物質被認為可以增加KOA的關節(jié)活動度[4]。這些臨床抗炎作用包括減少炎癥關節(jié)的紅斑、發(fā)熱、腫脹和壓痛,并隨著透明質酸(HA)濃度的升高而增加相對粘度[10]。特別是在KOA紅斑期間有炎癥和關節(jié)積液時,皮質類固醇注射可作為緩解KOA患者中度至重度疼痛關鍵治療的輔助療法。

(2)關節(jié)內透明質酸注射。透明質酸(HA)是滑膜液的粘彈性粘多糖成分,由收獲的雞冠或通過體外細菌發(fā)酵生產[11]。HA是一種高分子量的糖胺聚糖,由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸[12]雙糖單元的重復序列組成。通過關節(jié)內注射HA的粘性補充旨在恢復非關節(jié)炎關節(jié)中存在的有益環(huán)境。

(3)關節(jié)內富血小板血漿注射。關節(jié)內富血小板血漿(PRP)注射已成為治療KOA的良好方法。一些隨機對照試驗表明PRP是一種安全有效的治療方法。目前,IA PRP不是KOA的標準治療方法,但其療效與HA相似,并且在年輕、活躍的低級別KOA患者中似乎比HA更有效[13]。

1.3 手術干預

KOA患者的手術目標是減輕疼痛、減少殘疾、提高生活質量,應根據(jù)患者的功能狀況、疾病的嚴重程度和潛在疾病的性質進行個體化治療。

全膝關節(jié)置換術(TKR)手術包括切除脛骨和股骨的受損末端,并使用假體將其覆蓋[14]。這兩種假肢都由耐用的塑料制成,彼此平滑移動。部分恢復需要6周,完全恢復需要1年。TKR的一項隨機對照試驗表明[15],TKR后非手術治療在緩解中度至重度膝關節(jié)KOA患者疼痛和改善1年后功能和生活質量方面優(yōu)于單獨非手術治療 。然而,接受TKR的患者有更嚴重的副作用。因此,部分膝關節(jié)置換術被廣泛的研究和開發(fā)。對于疾病局限于膝關節(jié)單一區(qū)域的患者,特別是孤立的脛股間室(內側或外側),單室膝關節(jié)置換術是TKR的替代方法。由于部分膝關節(jié)置換術使用較小的切口,患者通常可以比接受全膝關節(jié)置換術的患者更早出院,并且可以更快地恢復正?；顒覽16]。

1.4 骨髓間充質干細胞(MSCs)作為KOA治療的新藥物

間充質干細胞是具有自我更新能力的多能細胞。雖然MSCs主要來源于骨髓(BM)和脂肪組織(AT),但也可以從這些干細胞及所有出生后組織中獲得,包括骨骼肌、骨膜和滑膜[17]。國際細胞療法學會(ISCT)提出了人MSCs的最低定義標準:①在標準培養(yǎng)條件下,細胞必須使用組織培養(yǎng)瓶附著在塑料上;②95%以上的細胞群必須表達CD105、CD73和CD90,但缺乏表達(2%陽性)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19和MHCⅡ類分子,這些分子在白細胞、內皮細胞和血小板上表達;③細胞必須能夠在標準的體外分化條件下分化為脂肪細胞、成骨細胞和軟骨細胞[18]。因此,間充質干細胞是異質細胞群,具有不同的生長潛能、不同的形態(tài)和功能特征,且具有成軟骨潛能和有效的免疫抑制特性,是KOA治療的有力工具。

1.4.1 MSCs成軟骨潛能

轉化生長因子β (TGF-β)超家族成員在肢體發(fā)育過程中和關節(jié)軟骨細胞合成細胞外基質(ECM)中發(fā)揮重要作用[18]。因此,TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3(濃度為10ng/mL)通常用于MSCs向軟骨細胞的分化[19]。幾種生長因子的加入,如:胰島素樣生長因子1 (IGF-1,100ng/mL)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白6 (BMP-6,500ng/mL)、成纖維細胞生長因子2 (FGF-2,5ng/mL)、表皮生長因子(EGF,10ng/mL)和血小板衍生生長因子(PDGF,10ng/mL)以及添加非蛋白化合物,如地塞米松和抗壞血酸,都可增強MSCs的軟骨分化。此外,氧張力是間充質干細胞成軟骨分化的重要調節(jié)因子。低氧條件促進間充質干細胞的增殖,軟骨特異性基因(COL2A1和SOX9)的表達增強,軟骨形成過程中蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成增加MSCs分化[20]。缺氧可防止骨髓間充質干細胞衍生的軟骨細胞過度營養(yǎng)成熟,從而實現(xiàn)最佳基于MSCs的關節(jié)軟骨組織工程。通過檢測這些不斷增生的軟骨特異性蛋白(軟骨分化蛋白COL10A1和基質金屬蛋白酶MMP-13)[21],證實了MSCs能夠成功地分化為軟骨組織。

1.4.2 MSC能調節(jié)關節(jié)腔內炎癥水平

MSCs也被證明具有廣泛的免疫調節(jié)能力,能夠抑制在KOA發(fā)生和進展中起重要致病作用的免疫細胞(圖1)。近分泌(細胞與細胞接觸)和旁分泌方式(通過可溶性因子的產生),MSCs抑制炎性M1巨噬細胞的活化,促進其向抗炎、M2表型轉化;減弱NK細胞的增殖和細胞毒性,防止自身反應性B細胞的活化和反應性抗體的產生,抑制炎癥性CD4+T的活化Th1細胞和促進調節(jié)細胞(Tregs),使關節(jié)炎癥衰減[22]。TNF-α刺激基因/蛋白6 (TSG-6)、前列腺素E2 (PGE2)和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)能夠誘導MSCs促炎性M1巨噬細胞轉化為抑制炎性M2細胞,從而減輕關節(jié)炎癥并促進軟骨再生[23]。此外,MSCs衍生的PGE2與EP2能夠結合巨噬細胞上的EP4受體并促進免疫抑制性IL-10的產生[24]。MSCs衍生的PGE2也參與了效應CD4+T細胞的細胞因子譜的調節(jié),抑制NK細胞中IFN-γ的產生,激活CD4+T細胞,導致Th1細胞驅動的炎癥衰減。MSCs抑制免疫細胞的遷移、激活和炎癥因子的產生,減輕KOA的炎癥。

圖1 骨關節(jié)炎中基于MSCs的免疫反應抑制

2 中醫(yī)在KOA治療中的作用

最近多項研究表明中藥和針灸等中醫(yī)療法在KOA治療中有出色的表現(xiàn)。

川芎嗪是一種具有改善微循環(huán)作用的活性生物堿,可能通過上調大鼠軟骨和軟骨下骨中 miR-20b-5p和抑制血管內皮生長因子的mRNA及蛋白表達,減輕KOA癥狀[24]。此外,黃芪多糖可通過抑制Toll樣受體4/核因子κB p65通路的激活,改善KOA的胞外基質降解、炎癥反應和氧化應激水平,改善關節(jié)損傷[25]。獨一味膠囊可以改善大鼠膝骨關節(jié)炎癥狀,其機制可能與下調 MMP-3、MMP-13蛋白表達有關[26]。另外,苗藥驗方薰蒸療法及離子導入療法,可能通過調節(jié)Wnt/β-catenin信號通路減輕骨性關節(jié)炎軟骨細胞的損傷[27-28]。

針灸是中醫(yī)中一種非藥物治療方法,可對KOA起到鎮(zhèn)痛和功能恢復作用,其治療作用可能來自于調節(jié)炎癥因子[29]。然而,有證據(jù)表明針灸治療KOA存在不確定性,特別是電針與手針之間存在顯著差異[29]。此外,確診或高度懷疑軟組織粘連的KOA患者可采用針刀治療。針刀可在髕上滑囊、髕下脂肪墊、內西炎穴、外西炎穴、脛骨副韌帶、髂脛束、踝足囊等部位進行,通過切斷、分離、擠壓、調節(jié)、釋放肌腱韌帶等軟組織,達到膝關節(jié)的生物力學平衡,適用于膝關節(jié)疼痛、晨僵、肌肉粘連、功能受限、攣縮屈曲畸形明顯的KOA患者,可緩解膝關節(jié)疼痛,改善關節(jié)功能,安全性好[30]。

艾灸是一種傳統(tǒng)的中醫(yī)療法,通過在穴位上燃燒艾草來促進血液循環(huán),艾灸療法通過減少軟骨損傷和巨噬細胞的浸潤,從而改善膝關節(jié)的血液循環(huán)。它還能抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、肥大細胞環(huán)加氧酶等炎癥介質的表達,從而促進關節(jié)軟骨細胞的修復[31]。

3 小 結

KOA是一種以臨床癥狀和關節(jié)組織畸變?yōu)樘卣鞯耐诵行月躁P節(jié)疾病,主要損害關節(jié)軟骨,引起關節(jié)周圍疼痛、腫脹和僵硬,是導致殘疾和疼痛的主要原因。隨著人口老齡化和肥胖的增加,KOA的患病率預計將逐漸增加。在KOA的早期階段進行干預防止其進展,將是一種比在疾病晚期和終末期集中于藥物治療和關節(jié)置換手術更有效的策略。因此,靶向治療在疾病早期可以發(fā)生顯著變化的關鍵信號通路和關鍵分子,控制分子通路之間的串擾以及滑膜關節(jié)不同腔室之間的相互作用,是未來研究的關鍵。

MSCs是骨性關節(jié)炎治療中研究最多的細胞治療產品,因為它們能夠分化成軟骨細胞并具有免疫調節(jié)特性,促進軟骨的恢復。目前,中醫(yī)在治療KOA中藥治療和針灸、艾灸和針刀等非中藥治療方式對KOA的治療也發(fā)揮著重要作用。盡管有許多可用的治療方法,但我們仍然對KOA發(fā)病機制的復雜性以及對發(fā)病分子信號通路和具體機制的了解有限,使得KOA的藥物靶向治療非常困難。在這一點上,未來仍需全面了解各因素在KOA不同階段引發(fā)的關節(jié)軟骨及滑膜信號通路及關鍵因子的表達變化,了解各種早期KOA疾病中每種病理信號和關鍵因素的功能和調控的全貌,這樣可以幫助我們制定更具體的解決方案來阻止或逆轉KOA疾病。