瑞馬唑侖與艾司氯胺酮用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的臨床效果與安全性對比

吳美潮，楊芳芳，馬行軍，蔡 寧

阜陽市人民醫(yī)院麻醉科，安徽 阜陽236000

小兒認(rèn)知功能低下，對情感的調(diào)節(jié)性較差。大多數(shù)需要手術(shù)的患兒與父母分離、進(jìn)入陌生的手術(shù)室環(huán)境會出現(xiàn)哭鬧、掙扎等焦慮及恐懼表現(xiàn)［1］。而嚴(yán)重的術(shù)前焦慮情緒會增加患兒麻醉誘導(dǎo)、蘇醒期的不良反應(yīng)以及術(shù)后不良行為的發(fā)生風(fēng)險［2,3］。因此，術(shù)前鎮(zhèn)靜逐漸成為小兒舒適化醫(yī)療的重要組成部分。目前國內(nèi)常用的術(shù)前鎮(zhèn)靜方法是靜脈應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物如丙泊酚、咪達(dá)唑侖、艾司氯胺酮等，其中艾司氯胺酮起效快，呼吸循環(huán)抑制輕微，作用顯著，已被多項研究證實其用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜臨床效果好，安全性高，并得到了臨床廣泛認(rèn)可與推廣［4,5］。瑞馬唑侖作為咪達(dá)唑侖類似物，是一種新型鎮(zhèn)靜藥物，起效迅速，半衰期短，停藥后蘇醒迅速［6］，目前已有報道用于患兒短小手術(shù)麻醉及門診檢查鎮(zhèn)靜［7］，但用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜尚未見報道。本研究對瑞馬唑侖與艾司氯胺酮用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的臨床效果進(jìn)行了對比，明確瑞馬唑侖作為小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥的有效性及安全性，為小兒圍術(shù)期麻醉管理提供綜合的參考依據(jù)，以進(jìn)一步改善患兒及家屬就醫(yī)體驗，加速康復(fù)，提高滿意度。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：[2022]157號），所有患兒家屬均簽署知情同意書。選擇阜陽市人民醫(yī)院2022年1月～2023年3月?lián)衿谛须p側(cè)扁桃體和（或）腺樣體切除手術(shù)的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡1～4歲；ASAⅠ～Ⅱ級；BMI15～18 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、心肺疾病病史；肝腎功能異常；對研究中使用藥物存在過敏的患兒；術(shù)前24 h應(yīng)用鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥物者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患兒或監(jiān)護(hù)人要求退出；術(shù)中出現(xiàn)手術(shù)意外者；數(shù)據(jù)缺失或失訪者。

1.2 分組及鎮(zhèn)靜方法

研究為雙盲設(shè)計，患者、麻醉醫(yī)師及觀察評分人員均不知曉分組情況，使用藥物均事先配好并隱藏藥物名稱。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為兩組：瑞馬唑侖組（R組）及艾司氯胺酮組（S組），R組靜脈應(yīng)用瑞馬唑侖（生理鹽水稀釋至1 mg/mL）0.2 mg/kg進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)靜，S組靜脈應(yīng)用艾司氯胺酮（生理鹽水稀釋至2.5 mg/mL）0.5 mg/kg進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)靜，兩種藥物均為無色透明溶液，靜脈注射用量均為0.2 mL/kg。兩組患兒術(shù)前均未用任何藥物，并在病房提前建立外周靜脈通路。術(shù)前鎮(zhèn)靜在手術(shù)等待區(qū)進(jìn)行，并由家屬陪同。使用便攜式監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測平均動脈壓（MAP）、血氧飽和度（SpO2）及心率（HR），攜帶簡易呼吸器備用。待藥物完全起效，將患兒轉(zhuǎn)運至手術(shù)室，常規(guī)心電圖、血壓、心率、指脈氧飽和度監(jiān)測，面罩吸氧，并進(jìn)行誘導(dǎo)時面罩接受程度評分。

1.3 麻醉方法

依次靜脈注射芬太尼3 μg/kg，丙泊酚1～3 mg/kg，順阿曲庫銨0.15 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后行機(jī)械通氣，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)：VT8～10 mL/kg，RR為14～20次/min，PETCO235～45 mmHg，吸呼比1：1.5，吸入氧濃度60%。靜脈泵注丙泊酚9～15 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.25～0.50 μg/（kg·min）維持麻醉。術(shù)中根據(jù)手術(shù)需要及麻醉深度調(diào)節(jié)維持藥物劑量，使BIS值維持在40～60，術(shù)畢停用所有麻醉藥物，待達(dá)到拔管指征后予以拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)中若出現(xiàn)心動過緩（心率＜55次/min），則靜脈推注阿托品0.01 mg/kg，若出現(xiàn)低血壓（血壓降低超過基線水平20%），則靜脈注射麻黃堿0.1 mg/kg；若術(shù)后出現(xiàn)躁動現(xiàn)象，靜脈注射丙泊酚1mg/kg輔助鎮(zhèn)靜；若SpO2＜90%，則予抬下頜或面罩加壓吸氧處理。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

基線指標(biāo)：年齡、性別、體質(zhì)量、身高、BMI、手術(shù)時間等。主要觀察指標(biāo)：鎮(zhèn)靜前后分離焦慮評分（PSAS，1分：容易分離；2分：嗚咽但容易安撫；3分：哭鬧且不易安撫；4分：哭鬧并緊緊依附于父母），PSAS＜3分時患兒可與父母順利分離。次要觀察指標(biāo)：①鎮(zhèn)靜起效時間（從給藥開始至鎮(zhèn)靜評分達(dá)到2分的時間）；②患兒與父母分離時鎮(zhèn)靜評分（1分，流淚、抗?fàn)帲?分，警惕；3分，困乏、欲睡；4分，入睡）；③鎮(zhèn)靜前及鎮(zhèn)靜后3 min的MAP、HR及SpO2；④誘導(dǎo)時面罩接受程度評分（1分，反抗和生氣；2分，害怕、不易安靜；3分，害怕、易于安靜；4分，不害怕、合作）；⑤麻醉清醒時間；⑥麻醉蘇醒期躁動(EA)發(fā)生率，通過麻醉蘇醒期躁動評分量表（PAED）［8］評分評估，PAED≥10分定義為麻醉蘇醒期躁動；⑦麻醉蘇醒后Ramsay鎮(zhèn)靜評分（1分：焦慮不安；2分，合作、安靜；3分，入睡，對指令有反應(yīng)；4分，入睡對輕微刺激有反應(yīng)；5分，入睡對傷害性刺激有反應(yīng)；6分，入睡對上述刺激無反應(yīng)）；⑧術(shù)后不良反應(yīng)（呼吸抑制、惡心、嘔吐）；⑨術(shù)后第7天、14天電話隨訪患兒父母，記錄其術(shù)后不良行為改變（NPOBCs）發(fā)生率，通過術(shù)后行為量表（PHBQ）［9］評分（包括整體焦慮、睡眠焦慮、分離焦慮、飲食障礙、冷漠與退縮和攻擊性6大范疇），PHBQ評分＞0分則認(rèn)為發(fā)生術(shù)后不良行為改變；⑩誘導(dǎo)后3 min MAP、HR，麻醉誘導(dǎo)丙泊酚用量，術(shù)中維持丙泊酚及瑞芬太尼用量。

1.5 統(tǒng)計分析

根據(jù)文獻(xiàn)［10］所得艾司氯胺酮0.5 mg/kg用于學(xué)齡前兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜與父母順利分離成功率為50%，根據(jù)預(yù)試驗所得瑞馬唑侖0.2 mg/kg術(shù)前鎮(zhèn)靜成功率為87%，取α=0.05，β=0.1，每組需28例，預(yù)計20%的失訪率，每組擬納入35例。采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M(IQR)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內(nèi)比較采用兩相關(guān)樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或校正卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料對比

本研究初始納入患兒70例，2例因監(jiān)護(hù)人要求退出研究，4例數(shù)據(jù)缺失及3例失訪被剔除，最終納入患兒61例，R組30例，S組31例。兩組患兒一般資料（年齡、體質(zhì)量、身高、BMI、性別、手術(shù)時間）對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患兒一般資料對比Tab.1 Comparison of general information between the two groups of children

2.2 PSAS評分對比

兩組患兒鎮(zhèn)靜前PSAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；鎮(zhèn)靜后所有患兒PSAS評分均低于3分，兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患兒鎮(zhèn)靜前后PSAS評分對比Tab.2 Comparison of PSAS scores between the two groups of children before and after sedation[M(IQR)]

2.3 兩組鎮(zhèn)靜前后MAP、HR、SpO2對比

兩組患兒鎮(zhèn)靜前MAP、HR、SpO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與鎮(zhèn)靜前比較，R 組鎮(zhèn)靜后3 min MAP、HR、SpO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），S組鎮(zhèn)靜后3 min MAP、HR高于鎮(zhèn)靜前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而SpO2對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患兒MAP、HR、SpO2鎮(zhèn)靜前后比較Tab.3 Comparison of MAP,HR,and SpO2 before and after sedation between the two groups

2.4 患兒與父母分離時鎮(zhèn)靜評分、誘導(dǎo)時面罩接受程度評分、鎮(zhèn)靜起效時間、麻醉清醒時間對比

兩組患兒與父母分離時鎮(zhèn)靜評分、誘導(dǎo)時面罩接受程度評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；R組鎮(zhèn)靜起效時間略長于S組，麻醉清醒時間短于S組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 兩組鎮(zhèn)靜評分、面罩接受程度評分、鎮(zhèn)靜起效時間、麻醉清醒時間對比Tab.4 Comparison of sedation scores,mask acceptance scores,sedation onset time,and anesthesia awakening time between the two groups

2.5 兩組患兒誘導(dǎo)后MAP、HR，蘇醒后Ramsay鎮(zhèn)靜評分，麻醉期間丙泊酚、瑞芬太尼用量及術(shù)后不良反應(yīng)對比

兩組患兒誘導(dǎo)后MAP、HR，蘇醒后Ramsay鎮(zhèn)靜評分及麻醉誘導(dǎo)丙泊酚劑量對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)中維持丙泊酚及瑞芬太尼總量對比，S組小于R組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表5）。兩組患兒均未發(fā)生呼吸抑制及惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

表5 兩組患兒誘導(dǎo)后MAP、HR，蘇醒后Ramsay鎮(zhèn)靜評分及麻醉期間丙泊酚、瑞芬太尼用量對比Tab.5 Comparison of MAP and HR after induction,Ramsay sedation scores after awakening and doses of propofol and remifentanil used during anesthesia between the two groups(Mean±SD)

2.6 麻醉蘇醒期躁動（EA）發(fā)生率、術(shù)后不良行為改變（NPOBCs）發(fā)生率對比

兩組EA及術(shù)后7 d、14 d NPOBCs發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表6）。

表6 兩組麻醉蘇醒期躁動發(fā)生率、術(shù)后不良行為改變發(fā)生率對比Tab.6 Comparison of incidences of restlessness during anesthesia recovery and postoperative adverse behavior changes between the two groups[n(%)]

3 討論

75%接受手術(shù)的患兒會出現(xiàn)術(shù)前焦慮，術(shù)前強制性麻醉誘導(dǎo)可能會導(dǎo)致手術(shù)后不良行為改變或成年后心理人格障礙的發(fā)生［3,11］，因此，術(shù)前鎮(zhèn)靜成了小兒麻醉的關(guān)注重點。而年齡小于4歲是麻醉誘導(dǎo)時行為依從性差的危險因素，隨年齡增長，焦慮程度減輕［12］，故本研究選取年齡1～4歲患兒作為術(shù)前鎮(zhèn)靜的研究對象。

當(dāng)前，小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥選擇、用藥途徑多種多樣。咪達(dá)唑侖口服及右美托咪定滴鼻小兒體驗感好，接受度高，但起效緩慢［13］。艾司氯胺酮靜脈注射起效迅速、作用顯著、呼吸抑制輕［10］，是目前小兒用藥的研究熱點，但存在一些缺陷如經(jīng)過肝臟代謝可導(dǎo)致消化道癥狀，刺激交感神經(jīng)導(dǎo)致心率增快、血壓升高等［14］。瑞馬唑侖作為一種新型超短效苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，是在咪達(dá)唑侖的結(jié)構(gòu)上引入了一個丙酸甲酯側(cè)鏈而成，同樣作用于γ氨基丁酸（GABA）-A受體，產(chǎn)生抗焦慮和催眠作用，代謝不受肝腎功能影響，可被氟馬西尼拮抗，其起效快，半衰期短，停藥后蘇醒迅速，無注射痛，且鎮(zhèn)靜程度可控性強，不良反應(yīng)少［6,15］。目前已被歐洲、美國、中國批準(zhǔn)用于程序性鎮(zhèn)靜，在日本、韓國還被批準(zhǔn)應(yīng)用于靜脈麻醉［16］，其特點符合小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜用藥的要求。本次研究對瑞馬唑侖與艾司氯胺酮用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的效果進(jìn)行了對比，驗證了瑞馬唑侖用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效性和安全性。

在張貝貝等［17］研究中證實，艾司氯胺酮用于年齡1～4歲患兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的半數(shù)有效劑量為0.413 mg/kg，使用該劑量進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)靜臨床效果好，不良反應(yīng)少。因此，本研究選取了使用艾司氯胺酮0.5 mg/kg進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)靜的患兒作為對照組。

在本研究中，兩組患兒使用鎮(zhèn)靜藥物后，PSAS評、與父母分離時鎮(zhèn)靜評分、誘導(dǎo)時面罩接受程度評分水平相當(dāng)，且PSAS評分均＜3分，與父母分離時鎮(zhèn)靜評分及面罩接受程度評分均≥3分，所有患兒順利與家屬分離，并能配合面罩吸氧進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。這表明0.2 mg/kg的瑞馬唑侖用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜臨床效果好，成功率高，有利于麻醉誘導(dǎo)順利進(jìn)行。有研究將0.2 mg/kg的瑞馬唑侖用于小兒門診治療，也驗證了其良好的鎮(zhèn)靜效果［7］。

本研究中發(fā)現(xiàn)，S組患兒鎮(zhèn)靜后，MAP、HR較鎮(zhèn)靜前明顯升高，SpO2則變化不大，而R組MAP、HR、SpO2與鎮(zhèn)靜前水平相當(dāng)。這可能與艾司氯胺酮的中樞擬交感神經(jīng)作用使心率增快，血壓升高的特點有關(guān)［18］。瑞馬唑侖通過與GABA受體和可修飾的氯離子通道直接作用抑制多突觸通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用［19］，對呼吸循環(huán)系統(tǒng)抑制輕微。據(jù)研究證實［20］，瑞馬唑侖在劑量為0.01～0.35 mg/kg時，生命體征始終保持平穩(wěn)，沒有低血壓或高血壓的發(fā)生。這也說明應(yīng)用瑞馬唑侖進(jìn)行小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜比應(yīng)用艾司氯胺酮血流動力學(xué)更平穩(wěn)。

在此次研究中，R組鎮(zhèn)靜起效時間略長于S組，但蘇醒時間短于S組，兩組麻醉誘導(dǎo)丙泊酚用量及誘導(dǎo)后3 min MAP、HR對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)中維持丙泊酚及瑞芬太尼用量R組高于S組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。艾司氯胺酮具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，術(shù)前應(yīng)用可使患兒維持一定時間鎮(zhèn)靜狀態(tài)，有利于麻醉誘導(dǎo)順利進(jìn)行。有研究指出艾司氯胺酮靜脈注射可在30 s內(nèi)起效，有效時間為30～40 min［21］，而耳鼻喉科手術(shù)普遍短小，術(shù)中及術(shù)畢可能仍殘余艾司氯胺酮部分鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，使術(shù)中丙泊酚和瑞芬太尼用量減少，術(shù)后蘇醒時間延長。瑞馬唑侖作為瑞芬太尼后的又一“軟藥物”［22］，是超短效苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，其起效迅速，使用劑量大于0.075 mg/kg時可在60 s 內(nèi)起效，代謝迅速，時-量相關(guān)半衰期為6.8±2.4 min［23,24］，代謝產(chǎn)物唑侖丙酸幾乎不具備藥理活性［25］，減少了藥物蓄積［26］，且其作用可被特效拮抗劑氟馬西尼完全逆轉(zhuǎn)［27］，不會增加麻醉期間循環(huán)波動，不影響術(shù)中麻醉用藥及麻醉蘇醒，安全性及可控性強，適用于短小手術(shù)，是理想的小兒用藥［28］。

本次研究中，兩組患兒均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，蘇醒后Ramsay鎮(zhèn)靜評分均在淺鎮(zhèn)靜范圍，無過度鎮(zhèn)靜情況發(fā)生，對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。據(jù)研究，扁桃體及腺樣體切除術(shù)后患兒出現(xiàn)蘇醒期躁動的發(fā)生率較高，可達(dá)30%～80%，且患兒術(shù)前焦慮也是導(dǎo)致蘇醒期躁動的危險因素，小劑量艾司氯胺酮術(shù)前鎮(zhèn)靜可有效降低此類手術(shù)患兒蘇醒期躁動的發(fā)生率［29］。本研究中兩組患兒蘇醒期躁動發(fā)生率均較低，對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明與艾司氯胺酮對比，應(yīng)用瑞馬唑侖術(shù)前鎮(zhèn)靜不增加患兒蘇醒期躁動的發(fā)生，且不會造成術(shù)后過度鎮(zhèn)靜。

術(shù)后不良行為改變（即NPOBCs）是指患兒全麻術(shù)后出現(xiàn)焦慮、易怒、夢魘、睡眠及飲食障礙等表現(xiàn)，發(fā)生率大于50%［30］，多持續(xù)到術(shù)后兩周。緩解術(shù)前焦慮及降低蘇醒期躁動的發(fā)生率可有效減少NPOBCs的發(fā)生。

在本次研究的術(shù)后隨訪中，兩組術(shù)后第7天及第14天術(shù)后不良行為改變發(fā)生率均低于20%，可能與瑞馬唑侖與艾司氯胺酮的應(yīng)用有效緩解了兩組患兒的術(shù)前焦慮情緒有關(guān)。且與艾司氯胺酮對比，應(yīng)用瑞馬唑侖組患兒NPOBCs的發(fā)生率并無升高，這也驗證了瑞馬唑侖用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜是安全可靠的。

本研究的不足之處在于：（1）樣本量較少，若得出更準(zhǔn)確結(jié)果，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或進(jìn)行多中心研究；（2）本次研究未設(shè)計不同劑量瑞馬唑侖的組別進(jìn)行對比，瑞馬唑侖用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的最佳劑量及安全范圍仍需進(jìn)一步探索；（3）本研究僅納入了1～4歲患兒，對于其他年齡段患兒使用瑞馬唑侖的臨床效果需進(jìn)一步觀察研究。

綜上所述，艾司氯胺酮及瑞馬唑侖均能有效用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜。與艾司氯胺酮0.5 mg/kg相比，靜脈注射瑞馬唑侖0.2 mg/kg用于1～4歲小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜起效時間略長，蘇醒更迅速，血流動力學(xué)更平穩(wěn)，且不增加患兒蘇醒期躁動和術(shù)后不良行為改變的發(fā)生率，具有可行性及安全性。