康柏西普眼用注射液聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病性黃斑水腫的臨床效果

林鈞

近年來隨著糖尿病發(fā)病率逐漸上升,糖尿病相關(guān)并發(fā)癥也呈現(xiàn)出上升趨勢(shì),因此臨床越來越重視并發(fā)癥的防治。糖尿病性視網(wǎng)膜病變屬于常見的血管病變,這一疾病會(huì)對(duì)患者視力水平帶來一定不良影響,嚴(yán)重者甚至?xí)旅?。糖尿病性黃斑水腫也是糖尿病患者比較常見的并發(fā)癥,是引起患者視力下降的重要原因之一[1-2]。全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)是一種比較常見的治療措施,作用機(jī)制在于抑制眼部新生血管消退與萎縮,但會(huì)加重部分患者黃斑水腫,因此應(yīng)用受限[3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為內(nèi)源性介導(dǎo)因子,能有效調(diào)節(jié)機(jī)體血管滲透性,在糖尿病視網(wǎng)膜病變過程有一定促進(jìn)作用。康柏西普是國(guó)產(chǎn)抗VEGF融合蛋白,該藥物應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中的效果顯著,可抑制病變新生血管的生長(zhǎng),也是糖尿病性黃斑水腫患者的首選治療藥物[4]。相比于僅接受傳統(tǒng)激光治療,玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合激光治療的優(yōu)勢(shì)更高,但臨床報(bào)道比較少。本研究觀察康柏西普眼用注射液聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病性黃斑水腫的臨床效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年12月福州東南眼科醫(yī)院收治的糖尿病性黃斑水腫患者48例(96眼),經(jīng)雙盲法分為藥物聯(lián)合組與光凝組,各24例(48眼)。藥物聯(lián)合組男13例,女11例;年齡45～84(68.46±3.04)歲;病程3～15(8.87±1.85)年。光凝組男12例,女12例;年齡46～86(68.02±3.42)歲;病程3～16(8.28±1.49)年。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開展,患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)常規(guī)眼科檢查以及眼底血管熒光造影檢查診斷確診為糖尿病性黃斑水腫;(2)患者黃斑中心凹原度(CMT)300～500 μm,最佳矯正視力(BCVA)>0.02;(3)近3個(gè)月血糖水平控制良好;(4)可接受>3個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪失訪者;(2)合并有嚴(yán)重白內(nèi)障或青光眼患者;(3)合并有其他如視網(wǎng)膜靜脈血管炎等可能引起視網(wǎng)膜水腫的眼部疾病者;(4)合并全身性疾病患者。

1.3 治療方法 光凝組僅接受全視網(wǎng)膜激光光凝治療,儀器采用蔡司VISULAS Trion多波長(zhǎng)532激光光凝系統(tǒng),參數(shù)：光斑直徑250～300 μm,功率175～300 mW,曝光時(shí)間0.2～0.3 s,以視網(wǎng)膜出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級(jí)光斑為標(biāo)準(zhǔn),光斑總量1 800～2 200個(gè),分3～4次完成,范圍為血管弓以外到四個(gè)象限周邊部位區(qū)域。黃斑區(qū)格柵樣光凝相關(guān)參數(shù)：光斑直徑100 μm,功率50～100 mW,曝光時(shí)間0.1～0.2 s,以視網(wǎng)膜出現(xiàn)Ⅰ級(jí)光斑作為標(biāo)準(zhǔn),對(duì)中心凹進(jìn)行精確定位,距離光斑中心500 μm之外進(jìn)行光斑交錯(cuò)環(huán)形光凝。藥物聯(lián)合組在光凝組基礎(chǔ)上加用康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn),規(guī)格：10 mg/ml,0.2 ml/支,預(yù)充式)治療：對(duì)患眼進(jìn)行表面麻醉,常規(guī)消毒后使用開瞼器,應(yīng)用27 G針頭于角鞏膜緣3.5 mm處傾斜緩慢刺入玻璃體腔,在刺入過程中應(yīng)注意避開結(jié)膜血管,緩慢注入康柏西普眼用注射液0.05 ml,注射完畢后退出針頭按壓30 s,結(jié)膜囊涂抹抗生素眼膏,采用一次性眼貼進(jìn)行包扎。治療后隨訪3個(gè)月比較療效。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清指標(biāo)：包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血清VEGF和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)濃度,分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法、放射免疫分析法進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.2 眼科相關(guān)指標(biāo)：包括BCVA、CMT和眼內(nèi)壓。檢測(cè)儀器是海德堡Spectraile OCT,能對(duì)患者的眼內(nèi)界膜表面到色素上皮之間的距離進(jìn)行檢測(cè),同時(shí)分析患者的眼內(nèi)壓。

1.4.3 并發(fā)癥：包括眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：隨訪顯示患者的視力出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn),雙眼平均視力提升超過3行;(2)有效：隨訪顯示患者的視力水平有所好轉(zhuǎn),雙眼平均視力提升1～3行;(3)無效：隨訪顯示患者的雙眼平均視力無明顯改善,視力未見提升?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 藥物聯(lián)合組患者治療總有效率為95.83%,高于光凝組的77.08%(χ2=7.207,P=0.007),見表1。

表1 光凝組與藥物聯(lián)合組治療效果比較 [例(%)]

2.2 血清指標(biāo)比較 治療前,2組患者bFGF、VEGF及IGF-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后3個(gè)月,2組bFGF、VEGF及IGF-1水平均較治療前降低,且藥物聯(lián)合組低于光凝組(P均<0.01),見表2。

表2 光凝組與藥物聯(lián)合組治療前后血清指標(biāo)比較

2.3 眼科相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,2組患者BCVA、CMT和眼內(nèi)壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后3個(gè)月,2組BCVA較治療前提高,CMT和眼內(nèi)壓減小,且藥物聯(lián)合組提高或減少的程度大于光凝組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 光凝組與藥物聯(lián)合組治療前后眼科相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 并發(fā)癥比較 2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討 論

糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病通常是由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下,血液粘滯度發(fā)生改變,視網(wǎng)膜處于相對(duì)缺氧、缺血狀態(tài),視網(wǎng)膜當(dāng)中的細(xì)胞因子水平發(fā)生相應(yīng)改變,如促血管生成因子表達(dá)水平上升、抑制血管生成因子表達(dá)水平下降等,導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性不斷增強(qiáng),血管內(nèi)皮異常遷移生長(zhǎng),嚴(yán)重者出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管[5]。同時(shí),血視網(wǎng)膜屏障受到相應(yīng)影響,導(dǎo)致大量血管內(nèi)成分滲透到血管外部,出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫等情況,大量細(xì)胞外液在黃斑區(qū)異常聚集,形成黃斑水腫,黃斑水腫癥狀長(zhǎng)期得不到改善,就會(huì)造成光感受器凋亡,導(dǎo)致視力產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的下降,給患者的生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響[6]。

對(duì)于糖尿病性黃斑水腫患者來說,應(yīng)用全視網(wǎng)膜激光光凝治療的臨床效果比較明顯,這是一種傳統(tǒng)治療方案,作用機(jī)制在于：感光細(xì)胞受到激光影響形成激光瘢痕,能阻礙外層視網(wǎng)膜對(duì)O2的消耗,同時(shí)可改善視網(wǎng)膜缺氧癥狀;形成光凝瘢痕之后就會(huì)對(duì)血流阻力產(chǎn)生一定影響,對(duì)毛細(xì)血管滲出起到阻斷作用,從而起到預(yù)防疾病發(fā)生的作用;光凝瘢痕也能抑制血管生成因子釋放,預(yù)防新生血管生成[7]。但僅應(yīng)用全視網(wǎng)膜激光光凝治療存在一定局限性,對(duì)患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)有破壞作用,因此需要尋找一種更有效的治療方式。

臨床上通過激光治療形成瘢痕封閉出現(xiàn)滲漏的毛細(xì)血管,能有效改善病變導(dǎo)致的異常通透性,從而建立血—視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障[8]。但有研究表明,激光只能對(duì)血管進(jìn)行封閉,抑制其滲漏情況,并不能促使患者因發(fā)病而變差的視力有效好轉(zhuǎn)[9]。近年來隨著臨床研究越來越深入,有研究顯示血管通透性變強(qiáng)與血管生成因子有直接關(guān)聯(lián),血管生成因子屬于一種比較強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的特異性因子,在氧含量比較低的環(huán)境下,能與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體充分結(jié)合,促進(jìn)受體進(jìn)行磷酸化,促使有絲分裂功能活化,最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)增殖生長(zhǎng)等情況,因此抗VEGF藥物逐漸被應(yīng)用于糖尿病性黃斑水腫患者的臨床治療中,能通過阻斷血管通透因子,促進(jìn)增殖作用,降低患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管高通透性的作用[10-11]。

激光的應(yīng)用能直接對(duì)滲漏位點(diǎn)進(jìn)行封閉,改善黃斑區(qū)域因水腫導(dǎo)致的缺氧癥狀,有助于修復(fù)受損屏障,消除水腫,從而促使黃斑中心消腫變薄?？筕EGF藥物的應(yīng)用則能有效抑制血管增生,避免出現(xiàn)通透性過高等情況,也能重建血—視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障[12]?？蛋匚髌諏儆谝环N143 kDa充足抗VEGF融合蛋白,能與所有亞型VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C相結(jié)合,親和力比較高,近年來也被國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于臨床眼科的治療當(dāng)中,關(guān)注度也比較高。有研究表明：通過檢測(cè)玻璃體腔注射康柏西普之后的蛋白表達(dá)差異,說明這一藥物起作用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)在于VEGF-A、KDR以及FLT1,說明這些蛋白在糖尿病性黃斑水腫以及玻璃體腔注射康柏西普治療作用機(jī)制當(dāng)中發(fā)揮著重要作用[13]。在嚴(yán)重性糖尿病性黃斑水腫患者的臨床治療中,接受玻璃體手術(shù)之前進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射,應(yīng)用康柏西普進(jìn)行治療能減少術(shù)中、術(shù)后視網(wǎng)膜出血癥狀,能進(jìn)一步提升手術(shù)成功率,減少手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率,應(yīng)用價(jià)值比較高[14]。也有研究表明,不管是基礎(chǔ)視力比較好的患者還是比較差的患者,給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普進(jìn)行治療,相比于未接受玻璃體腔內(nèi)注射患者來說,患者的視力水平有明顯改善。因此玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普能減少增殖期糖尿病性黃斑水腫患者的眼部新生血生成,有助于提升患者的視力水平,但是目前臨床相關(guān)報(bào)道比較少[15]。

本研究結(jié)果顯示,藥物聯(lián)合組患者治療總有效率高于光凝組;治療后,2組bFGF、VEGF及IGF-1水平與CMT、眼內(nèi)壓均較治療前降低,BCVA較治療前提高,且藥物聯(lián)合組降低或提高的程度大于光凝組。說明康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療可改善患者視力水平,減輕患者的黃斑水腫癥狀[16]。相比于單一接受全視網(wǎng)膜激光光凝治療患者來說,聯(lián)合康柏西普治療患者隨訪第一個(gè)月就能有效減輕黃斑水腫癥狀,視力水平改善比較明顯,到末次隨訪時(shí),患者的黃斑水腫癥狀已經(jīng)明顯改善,說明康柏西普聯(lián)合應(yīng)用之后能促進(jìn)患者治療效果的提升[17]。此外,由于眼球結(jié)構(gòu)具有一定的特殊性以及生物學(xué)特性,在患者治療后有一定風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的并發(fā)癥,如玻璃體出血、眼內(nèi)炎等,且經(jīng)康柏西普注射之后可能會(huì)出現(xiàn)眼內(nèi)壓一過性升高。本研究中經(jīng)積極干預(yù),2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,說明在患者臨床治療過程中,充分考慮用藥安全性,結(jié)合患者實(shí)際情況調(diào)整用藥方案十分利于提升其治療有效性與安全性,對(duì)患者遠(yuǎn)期療效也有積極影響[18]。

綜上所述,康柏西普眼用注射液聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療糖尿病性黃斑水腫的臨床效果顯著,能改善患者血清及眼科相關(guān)指標(biāo),且安全性較高,值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。