羅沙司他治療腎性貧血的療效及對認知障礙的影響

熊梅梅,萬云,曹春瑜,汪國平,嚴文君

腎性貧血在臨床較為常見,屬慢性腎臟病常見并發(fā)癥,由于腎功能嚴重受損,在一定程度上減少了促紅細胞生成素所致。該并發(fā)癥的發(fā)生可使慢性腎臟病病情進一步加重,同時有誘發(fā)腎功能衰竭風(fēng)險,對患者生命安全構(gòu)成嚴重威脅。患者以胸悶、氣促、畏寒、心悸、疲憊、注意力難集中、嗜睡、活動能力下降、肌無力等為主要表現(xiàn),且因貧血可引發(fā)腦灌注不足,受腦缺氧影響,加之葉酸、鐵、維生素B12等物質(zhì)的缺乏,有較高的認知障礙發(fā)生風(fēng)險?，F(xiàn)階段,對于腎性貧血治療時,以原發(fā)病治療為重點,運用鐵劑、促紅細胞生成素等糾正貧血[1]。羅沙司他屬小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑,可促進紅細胞生成素合成,調(diào)節(jié)鐵代謝,可有效糾正貧血癥狀[2-3]。本研究觀察羅沙司他治療腎性貧血的療效及對認知障礙的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2021年10月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的腎性貧血患者80例,根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組,每組40例。符合。觀察組男28例,女12例;年齡24～67(47.29±3.25)歲;慢性腎臟病病程1～9(3.48±0.45)年。對照組男26例,女14例;年齡23～69(47.42±3.29)歲;慢性腎臟病病程1～10(3.52±0.43)年。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)由慢性腎臟病所致貧血;(3)病情呈穩(wěn)定狀態(tài);(4)患者或家屬對本研究內(nèi)容知情,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重要臟器存在嚴重功能不全者;(2)惡性腫瘤患者;(3)機體存在營養(yǎng)不良或慢性活動性出血者;(4)本研究用藥過敏者;(5)近期有貧血藥物服用史者。

1.3 治療方法 對照組采用常規(guī)治療,即開展規(guī)律血液透析,每周3次,每次4 h,透析模式為HD模式。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)]起始劑量每次100 mg(體質(zhì)量45～60 kg)或120 mg(體質(zhì)量>60 kg)透析當(dāng)天口服,給藥前1周,停用重組人促紅細胞生成素。監(jiān)測血紅蛋白(Hb)水平,每2周1次,結(jié)合Hb水平調(diào)整劑量。2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)貧血及鐵代謝指標(biāo)：分別于治療前后,采集患者空腹靜脈血4 ml,取EDTA抗凝管分2份保存并送檢驗科,應(yīng)用血細胞分析儀檢測貧血指標(biāo),包括血細胞比容(Hct)、Hb;應(yīng)用全自動生化分析儀檢測鐵代謝指標(biāo),包括轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、總鐵結(jié)合力(TIBC)。(2)氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：包括總超氧化物歧化酶(T-SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO),采取晨起空腹肘靜脈血4 ml,置于肝素抗凝管,高速離心分離血漿,置于-70 ℃保存。T-SOD采用黃嘌呤氧化酶法檢測,MDA采用硫代巴比妥酸(TAB)法檢測,NO采用硝酸還原酶法檢測,檢測試劑盒由南京建成生物工程研究所提供,嚴格按照說明書進行檢測。(3)血清炎性因子：包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6),均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。(4)認知障礙評分：采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估認知障礙,MoCA量表包括計算、注意力、執(zhí)行、記憶、視結(jié)構(gòu)、語言、時間定向力、空間定向力8個方面,總分為30分,<26分為存在認知功能障礙。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后Hb水平較治療前增加>20 g/L,或12周時達到減量標(biāo)準(zhǔn);有效：治療后Hb水平較治療前增加10～20 g/L,或12周時達到維持目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn);無效：治療后Hb水平較治療前增加<10 g/L,或較治療前降低?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療總有效率為95.00%,高于對照組的75.00%(χ2=6.275,P=0.012),見表1。

2.2 貧血及鐵代謝指標(biāo)比較 治療前,2組患者Hct、Hb、TRF、TSAT及TIBC水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者Hct、Hb、TRF、TSAT及TIBC水平均高于治療前,且觀察組高于對照組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后貧血及鐵代謝指標(biāo)比較

2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前,2組患者T-SOD、MDA及NO水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者T-SOD、NO水平均高于治療前,MDA水平均低于治療前,且觀察組變化幅度大于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

2.4 血清炎性因子比較 治療前,2組患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者hs-CRP、TNF-α及IL-6水平均低于治療前,且觀察組低于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組治療前后血清炎性因子比較

2.5 認知障礙評分比較 治療前,2組患者認知障礙評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者認知障礙評分均高于治療前,且觀察組高于對照組(P<0.01),見表5。

表5 對照組與觀察組治療前后認知障礙評分比較分)

3 討 論

目前,受危險因素增多影響,在全球范圍內(nèi),慢性腎臟病發(fā)病率呈逐年上升趨勢。多數(shù)慢性腎臟病患者合并腎性貧血,若未制定有效方案進行及時治療,可嚴重影響疾病預(yù)后。腎性貧血有較為復(fù)雜的發(fā)病機制,促紅細胞生成素減少,以及機體自身對鐵元素的吸收、使用能力下降,均為對腎性貧血構(gòu)成影響的因素。同時,氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、透析不充分、隱匿性失血也與腎性貧血的發(fā)病相關(guān)。腎性貧血治療以鐵劑、促紅細胞生成素最為常用,但仍有局限,促紅細胞生成素為皮下注射,造成患者的依從性差,對鐵劑有依賴性,鐵缺乏或鐵利用率差可影響促紅細胞生成素的效果。另外,鐵劑經(jīng)口服途徑給藥,機體吸收狀況差,并易引發(fā)胃腸不適,經(jīng)靜脈途徑補充鐵劑,可造成鐵過載、過敏,增加機體感染事件發(fā)生率。促紅細胞生成素的使用可有心血管事件發(fā)生增加、靜脈血栓形成、血壓控制不佳、腫瘤復(fù)發(fā)等風(fēng)險,炎性反應(yīng)狀態(tài)下促紅素抵抗,易存在Hb不達標(biāo)。

對于罹患慢性腎臟病的患者而言,易并發(fā)認知障礙,其發(fā)生與腎腦軸假說具一定相關(guān)性,即腎功能表現(xiàn)為下降狀態(tài)后,患者認知障礙風(fēng)險即會增大。發(fā)病機制分析：(1)大腦與腎臟的血流動力學(xué)相似,均易受到呈相似特征的微血管病理過程的影響;(2)氧化應(yīng)激經(jīng)腦內(nèi)的生化和結(jié)構(gòu)變化可造成認知障礙;(3)激素紊亂和興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)間出現(xiàn)失衡,與發(fā)病機制有關(guān)。另外,針對貧血造成的認知障礙,現(xiàn)階段臨床包括幾種假設(shè)：(1)貧血可能引發(fā)腦灌注不足,造成腦功能障礙;(2)Hb在大腦的氧運輸和存儲中價值突出,貧血可能因腦缺氧而引發(fā)明顯認知障礙;(3)促紅細胞生成素低水平可誘導(dǎo)細胞凋亡,損害機體認知功能;(4)鐵、葉酸和維生素B12物質(zhì)缺乏,也可造成認知功能出現(xiàn)下降。即腎性貧血癥狀與認知功能有緊密關(guān)聯(lián),甚至改善貧血可促進認知障礙逆轉(zhuǎn)。

羅沙司他為近年被引起廣泛重視的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑,此藥于低氧環(huán)境下,可發(fā)揮調(diào)控促紅細胞生成素基因轉(zhuǎn)錄的作用,并經(jīng)對缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)降解形成抑制,促HIF在不缺氧的前提下,可有效表達,進而上調(diào)紅細胞生成素水平,并對TRF受體活動進行強化,促其在一定程度上升高,進而使貧血癥狀得以顯著改善[5-6]。本研究結(jié)果顯示,治療12周后,2組貧血指標(biāo)(Hct、Hb)和鐵代謝指標(biāo)(TRF、TSAT、TIBC)均較治療前升高,且觀察組變化幅度大于對照組。對于慢性腎臟疾病患者,其機體鐵劑不同程度丟失,營養(yǎng)狀況不佳,可造成鐵代謝出現(xiàn)異常,使用羅沙司他治療后,可對機體鐵代謝水平起到有效調(diào)節(jié)作用,并促進鐵的吸收,明顯提升機體吸收及利用鐵元素率,也可對促紅細胞生成素在機體的合成起到調(diào)節(jié)效果,提高Hb、Hct[7-8]。此外,羅沙司他還具有對內(nèi)源性促紅細胞生成素水平維持的效果,使Hb保持穩(wěn)定,減小炎性反應(yīng)對機體造成的損害,且可降低鐵調(diào)素水平,對貧血起到糾正效果[9]。

羅沙司他作為一種脯氨酰羥化酶抑制劑,除了上述治療貧血的作用外,其對神經(jīng)具有重要的損傷后修復(fù)作用,包括對脊髓損傷事件后局部微環(huán)境的改善,為骨髓干細胞移植奠定基礎(chǔ),并促大鼠抑郁樣行為、帕金森癥狀改善,以及在視網(wǎng)膜脫離后,可在一定程度上保護視網(wǎng)膜光感神經(jīng)細胞。本研究結(jié)果顯示,治療12周后,2組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)NO、T-SOD水平均較治療前升高,MDA水平較治療前降低,且觀察組變化幅度大于對照組。此外,腎性貧血是慢性腎臟病的重要臨床表現(xiàn),是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素,有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。目前,羅沙司他在腎性貧血治療中應(yīng)用價值較高,不僅可改善患者貧血狀況,還可減輕炎性反應(yīng)。由于微炎性因子與腎性貧血關(guān)系密切,同時微炎性因子也與慢性腎臟病患者認知障礙密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療12周后,2組患者認知障礙評分均較治療前升高,且觀察組高于對照組。黃玉平等[10]研究表明,通過對腎性貧血患者采用羅沙司他治療,并與采用紅細胞生成素的對照組進行比較,結(jié)果顯示,采用羅沙司他治療患者的總有效率高,臨床癥狀、相關(guān)炎性因子改善情況均優(yōu)于對照組,充分證實羅沙司他的治療效果,為患者獲得理想預(yù)后提供堅實基礎(chǔ),進而提升生存質(zhì)量。

綜上所述,羅沙司他治療腎性貧血的效果好,可改善貧血、鐵代謝指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo),降低炎性反應(yīng)程度,促進認知功能恢復(fù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。