骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像檢測(cè)診斷早期骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值

黎心四 楊憑飛 文曉琴

【摘要】 目的：探討骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像檢測(cè)診斷早期骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值。方法：回顧性收集2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行雙探頭單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（SPECT/CT）全身骨顯像檢查的100例患者的病歷資料。根據(jù)患者病理檢查結(jié)果將患者分為轉(zhuǎn)移組（n=52，已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移）和未轉(zhuǎn)移組（n=48，未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移）。兩組患者均接受SPECT/CT全身骨顯像檢查及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平檢測(cè)。比較轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，分析骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像診斷早期骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值，并比較不同Soloway分級(jí)患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平。結(jié)果：轉(zhuǎn)移組N端中段骨鈣素（N-MID-OT）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、總Ⅰ型前膠原氨基端肽（T-PⅠNP）、甲狀旁腺素（PTH）水平均高于未轉(zhuǎn)移組（P<0.05）；不同Soloway分級(jí)患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠNP、PTH水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Soloway 3級(jí)組患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠNP、PTH水平均高于Soloway 1級(jí)組和Soloway 2級(jí)組（P<0.05）；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像診斷的特異度高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨顯像單獨(dú)檢測(cè)（P<0.05）。結(jié)論：骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像能夠提高診斷早期骨轉(zhuǎn)移的特異度。

【關(guān)鍵詞】 骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 全身骨顯像

Clinical Value of Bone Turnover Markers Combined with Whole Body Bone Imaging in Diagnosis of Early Bone Metastasis/LI Xinsi， YANG Pingfei， WEN Xiaoqin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -123

[Abstract] Objective： To explore the clinical value of bone turnover markers combined with whole body bone imaging in diagnosis of early bone metastasis. Method： The medical records of 100 patients who underwent single-photon emission computed tomography/computed tomography （SPECT/CT） whole body bone imaging from August 2019 to March 2022 in Nuclear Medicine Department of Pingxiang People's Hospital were retrospectively collected. The patients were divided into metastatic group （n=52， with bone metastasis） and non-metastatic group （n=48， without bone metastasis） according to the results of pathological examination. Patients in both groups were received SPECT/CT whole body bone imaging examination and bone turnover markers detection. The levels of Soloway grades and bone turnover markers were compared between the metastatic group and non-metastatic group， and the clinical value of bone turnover markers combined with whole body bone imaging in the diagnosis of early bone metastasis was analyzed， and the levels of bone turnover markers in patients with different Soloway grades were compared. Result： The levels of N-mid osteocalcin （N-MID-OT）， β-collagen degradation products （β-CTX）， total type Ⅰ procollagen N-terminal peptide? （T-PⅠNP） and parathyroid hormone （PTH） in metastasis group were higher than those in non-metastasis group （P<0.05）. There were statistically significant differences in N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP and PTH levels among patients with different Soloway grades （P<0.05）. The levels of N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP and PTH in Soloway grade 3 group were higher than those in Soloway grade 1 group and Soloway grade 2 group （P<0.05）. The specificity of bone turnover markers combined with whole body bone imaging was higher than those of N-MID-OT， β-CTX， T-PⅠNP， PTH and whole body bone imaging alone （P<0.05）. Conclusion： Bone turnover markers combined with whole body bone imaging can improve the diagnosis specificity of early bone metastasis.

[Key words] Bone metastasis Bone turnover markers Whole body bone imaging

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.027

惡性腫瘤是目前對(duì)人類生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅的主要疾病之一。惡性腫瘤通過(guò)不斷增殖發(fā)展，至中晚期階段時(shí)，易向機(jī)體其他器官系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，而骨骼系統(tǒng)是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位之一^[1-2]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移與骨骼系統(tǒng)具有較豐富血供、易通過(guò)血行擴(kuò)散的方式運(yùn)載和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞等有關(guān)，臨床中，乳腺癌、前列腺癌及肺癌均為骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高的原發(fā)性惡性腫瘤^[3-4]。而原發(fā)性惡性腫瘤若發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，可對(duì)患者的生存時(shí)間進(jìn)一步產(chǎn)生威脅，對(duì)臨床制訂和選擇相關(guān)治療方案產(chǎn)生重要影響，因此早期進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移診斷具有重要臨床意義^[5]。目前臨床主要借助影像學(xué)和骨組織活檢手段對(duì)骨轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行診斷，但常規(guī)X線、CT及MRI等影像學(xué)方法在早期骨轉(zhuǎn)移腫瘤中的敏感度通常較低，而骨組織活檢為有創(chuàng)檢查，導(dǎo)致其應(yīng)用受限。因此探究有效且方便推廣的診斷方法是近年來(lái)臨床重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容之一^[6]。全身骨顯像是目前有效診斷骨轉(zhuǎn)移腫瘤的常用方法之一，其相對(duì)于X線檢查可有效提早病灶發(fā)現(xiàn)的時(shí)間，同時(shí)相對(duì)于CT和MRI可有效擴(kuò)大病灶檢測(cè)范圍，因此應(yīng)用較廣^[7]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物為臨床常用的反映骨代謝水平的指標(biāo)，有研究顯示，骨轉(zhuǎn)移腫瘤對(duì)骨代謝、骨重塑均可產(chǎn)生負(fù)面影響^[8]。而骨代謝相關(guān)指標(biāo)的變化相較于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學(xué)變化明顯更早，因此本研究主要探討骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與全身骨顯像對(duì)早期骨轉(zhuǎn)移診斷的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行雙探頭單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（SPECT/CT）全身骨顯像檢查的100例患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已確診惡性腫瘤；（2）接受SPECT/CT全身骨顯像檢查；（3）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在認(rèn)知障礙或精神類疾??；（2）存在影響骨代謝的其他疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。根據(jù)患者病理檢查結(jié)果將納入患者分為轉(zhuǎn)移組（n=52，已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移）和未轉(zhuǎn)移組（n=48，未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移），同時(shí)根據(jù)Soloway分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將轉(zhuǎn)移組患者分為Soloway 1級(jí)組（n=22）、Soloway 2級(jí)組（n=18）和Soloway 3級(jí)組（n=12）。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理批號(hào)： PK-2022R79-HS02）。

1.2 方法

1.2.1 全身骨顯像檢查 采用SPECT/CT（GE醫(yī)療有限公司，型號(hào)：Hawkeye 4）進(jìn)行檢查，檢查前囑患者排空尿液，然后經(jīng)患者肘靜脈注入555～900 MBq锝[^99mTc]亞甲基二膦酸鹽注射液（^99mTc-MDP），注射完成后于2 h內(nèi)飲水500～1 000 mL。指導(dǎo)患者取仰臥位，同時(shí)使用雙探頭進(jìn)行前、后位掃描。掃描圖像由2位高年資影像科醫(yī)生進(jìn)行討論和判定。根據(jù)Soloway分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)全身骨顯像結(jié)果進(jìn)行分級(jí)，共分為4個(gè)等級(jí)：（1）0級(jí)為無(wú)骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)，掃描圖像為正常骨現(xiàn)象；（2）1級(jí)：掃描圖像中出現(xiàn)1、2個(gè)轉(zhuǎn)移病灶；（3）2級(jí)：掃描圖像中出現(xiàn)3～5個(gè)轉(zhuǎn)移病灶；（4）3級(jí)：掃描圖像中出現(xiàn)5個(gè)以上轉(zhuǎn)移病灶^[9]。

1.2.2 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平檢測(cè) 采集患者早晨空腹靜脈血作為標(biāo)本，以全自動(dòng)生化免疫分析儀（羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，型號(hào)：羅氏cobas8000）作為檢測(cè)儀器，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物：N端中段骨鈣素（N-MID-OT）、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、總Ⅰ型前膠原氨基端肽（T-PⅠPN）及甲狀旁腺素（PTH）水平。

1.3 觀察指標(biāo)

比較轉(zhuǎn)移與未轉(zhuǎn)移患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平；比較不同Soloway分級(jí)患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平；分析骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像對(duì)早期骨轉(zhuǎn)移診斷的臨床價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

轉(zhuǎn)移組男31例，女21例；年齡37～78歲，平均（57.13±3.27）歲；原發(fā)性腫瘤：肺癌25例，乳腺癌8例，前列腺癌15例，其他4例。未轉(zhuǎn)移組男28例，女20例；年齡36～75歲，平均（56.49±3.18）歲；原發(fā)性腫瘤：肺癌23例，乳腺癌10例，前列腺癌13例，其他2例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。Soloway 1級(jí)組男15例，女7例；年齡37～71歲，平均（56.27±3.21）歲。Soloway 2級(jí)組男10例，女8例；年齡37～78歲，平均（58.62±3.41）歲。Soloway 3級(jí)組男6例，女6例；年齡37～75歲，平均（56.51±3.02）歲。三組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平比較

轉(zhuǎn)移組N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于未轉(zhuǎn)移組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 不同Soloway分級(jí)患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平比較

不同Soloway分級(jí)患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Soloway 3級(jí)組患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于Soloway 1級(jí)組和Soloway 2級(jí)組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像診斷早期骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像的特異度高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨顯像單獨(dú)檢查，但其敏感度低于β-CTX、PTH、全身骨顯像單獨(dú)檢查（P<0.05）。見(jiàn)表3、圖1。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移腫瘤可導(dǎo)致患者產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨痛，影響骨組織的正常功能，引發(fā)骨折等功能障礙性疾病，同時(shí)由于骨組織血運(yùn)較為豐富，腫瘤細(xì)胞可于機(jī)體骨骼系統(tǒng)多個(gè)部位形成病灶，導(dǎo)致患者病情加重?zé)o法控制，最終嚴(yán)重威脅患者生命安全^[10-11]。統(tǒng)計(jì)表明，腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率是骨原發(fā)性腫瘤的40倍左右^[12]，因此盡早對(duì)骨轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行診斷并采取措施進(jìn)行干預(yù)具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于未轉(zhuǎn)移組；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物聯(lián)合全身骨顯像的特異度均高于N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH、全身骨顯像單獨(dú)檢測(cè)。受脊柱供血?jiǎng)用}解剖結(jié)構(gòu)影響，股骨、椎骨及骨盆等為骨轉(zhuǎn)移腫瘤常見(jiàn)部位。X線檢查對(duì)于早期骨轉(zhuǎn)移敏感度較低，患者骨組織需出現(xiàn)30%～50%的鈣流失時(shí)才可檢測(cè)出病灶^[13]。CT檢查相對(duì)于X線檢查具有更高的分辨率，當(dāng)患者骨組織出現(xiàn)占位性骨腫瘤破壞時(shí)即可提示存在病灶^[14]，但CT檢查輻射量較大，其通常僅作為局部掃描的應(yīng)用^[15]。SPECT/CT全身骨顯像檢查是目前骨組織相關(guān)腫瘤病變的主要檢測(cè)方法，其檢測(cè)原理主要是通過(guò)顯示骨鹽代謝相關(guān)信息，以此反映患者的骨轉(zhuǎn)移情況^[16]。全身骨顯像檢查前所注入的^99mTc-MDP可與羥基磷灰石發(fā)生化學(xué)吸附反應(yīng)，二者結(jié)合后通過(guò)與骨組織內(nèi)尚未發(fā)育成熟的骨膠原再一次發(fā)生有機(jī)結(jié)合，并于骨骼中沉積。因此放射性藥物在骨骼中的聚集程度主要與骨組織的代謝活躍度及血流灌注水平有關(guān)，當(dāng)患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，機(jī)體骨組織也相應(yīng)形成病理改變，從而使骨代謝等生理過(guò)程受到影響，進(jìn)而可被SPECT/CT所觀測(cè)^[17]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物也是臨床常用指標(biāo)之一，其對(duì)于骨代謝改變也具有反映價(jià)值。其中T-PⅠPN為Ⅰ型膠原合成過(guò)程中的產(chǎn)物之一，對(duì)骨形成狀態(tài)具有反映價(jià)值，其分泌水平可隨成骨細(xì)胞合成減少而下降；β-CTX在成熟的骨膠原中較為多見(jiàn)，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)時(shí)骨膠原發(fā)生溶解，其水平也隨之升高，故可對(duì)骨重吸收情況進(jìn)行反映，正常情況下其血清含量極低，當(dāng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性異常增強(qiáng)，其分泌水平也隨之升高；N-MID-OT屬于特異性非膠原蛋白，主要存在于骨基質(zhì)中，為骨鈣素發(fā)生蛋白酶水解后的N端片段，患者骨代謝異常時(shí)，其分泌水平隨骨轉(zhuǎn)換率升高而上升^[18]。PTH為機(jī)體調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要指標(biāo)之一，因此其在骨破壞及腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮重要代謝作用，其表達(dá)過(guò)度，提示骨細(xì)胞進(jìn)一步成熟與分化，骨轉(zhuǎn)移破壞加重^[19]。本研究中骨轉(zhuǎn)移患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均更高，不同Soloway等級(jí)患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且Soloway 3級(jí)組患者N-MID-OT、β-CTX、T-PⅠPN、PTH水平均高于Soloway 1級(jí)組和Soloway 2級(jí)組，原因?yàn)槠乒羌?xì)胞對(duì)舊骨不斷發(fā)揮清除作用，而當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步對(duì)骨組織進(jìn)行侵襲時(shí)，骨形成與骨破壞的平衡因此被打破，故而各骨轉(zhuǎn)換因子水平也隨之發(fā)生變化。本研究中骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與全身骨顯像聯(lián)合檢測(cè)診斷早期骨轉(zhuǎn)移的特異度得到明顯提高，可對(duì)單獨(dú)全身骨顯像檢測(cè)特異度較低的不足進(jìn)行彌補(bǔ)，因此骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平檢測(cè)可對(duì)全身骨顯像診斷早期骨轉(zhuǎn)移起到輔助作用。

綜上，骨轉(zhuǎn)換相關(guān)因子水平的變化對(duì)惡性腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移的判定與評(píng)估具有重要意義。全身骨顯像檢查診斷早期骨轉(zhuǎn)移具有較高特異度，但其敏感度較低，而骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平輔助檢測(cè)可提高診斷特異度。

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（收稿日期：2023-04-11） （本文編輯：陳韻）

*基金項(xiàng)目：萍鄉(xiāng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021PY081）

①江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院 江西 萍鄉(xiāng) 337000

通信作者：黎心四