可切除非小細(xì)胞肺癌圍術(shù)期全程免疫治療模式的興起

陳越, 劉穎, 蔡若雪, 郭夢雅, 彭煒惟, 沙歡歡, 方瑛, 周國仁

肺惡性腫瘤是癌癥最常見的死亡原因之一,其中非小細(xì)胞肺癌(none small cell lung cancer,NSCLC)約占85%,30%以上的初治患者被確診為局部晚期(Ⅲ期)肺癌[1]。根據(jù)2023年國家癌癥中心數(shù)據(jù),肺癌是我國新發(fā)及死亡人數(shù)最高的癌種[2]。手術(shù)和化療的聯(lián)合極大改善了NSCLC的預(yù)后[3]。以PD-L1/PD-1抑制劑為代表的免疫抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在實(shí)體瘤治療中療效顯著,其在肺癌中的應(yīng)用也備受關(guān)注[4]。NSCLC的免疫治療幾乎遵循“從晚期到早期”、“從后線到一線”的軌跡發(fā)展。早中期NSCLC的治療以手術(shù)切除為主[3,5]。近年來可手術(shù)NSCLC相關(guān)的Ⅲ期臨床研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表,奠定了ICIs在NSCLC圍術(shù)期治療中的重要地位。但免疫治療周期數(shù)、術(shù)后免疫治療策略及臨床療效評(píng)價(jià)方法等問題尚未完全解決,NSCLC的圍術(shù)期治療方案仍值得進(jìn)一步研究和探討。

1 圍術(shù)期NSCLC免疫治療現(xiàn)狀

圍術(shù)期綜合治療在降低腫瘤分期、改善生存及預(yù)后方面有不可或缺的作用[6]。據(jù)2023年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南,ⅠA期到部分ⅢA期(T3～4N1、T4N0、部分T1～2N2)及少部分ⅢB期(僅T3N2,N2指單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)直徑<3 cm)的NSCLC可行手術(shù)治療;大部分可ⅠB～ⅢB期可手術(shù)切除的NSCLC推薦行輔助化療。復(fù)發(fā)是影響NSCLC術(shù)后生存最主要的因素,傳統(tǒng)的術(shù)前和術(shù)后化療僅使5年生存率提高近5%,療效有限[7-8]?？汕谐齆SCLC亟待更有效的圍手術(shù)期治療。

1.1 免疫新輔助治療 CA209-159研究(即CheckMate-159研究)(見表1)首次探索了NSCLC免疫新輔助療效及安全性,提出研究顯著病理學(xué)緩解率(major pathologic response,MPR)在新輔助療效評(píng)估中的作用,也是目前首個(gè)證實(shí)NSCLC免疫新輔助治療可行性并公布了5年生存(overall survival,OS)率(80%)的Ⅱ期研究[9]。MPR達(dá)到45%,提示新輔助治療能帶來更明顯的病理緩解。單臂Ⅱ期研究NADIM試驗(yàn)[10](見表1)初次嘗試Nivolumab聯(lián)合化療的新輔助治療方案,無進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)率高達(dá)69.6%,結(jié)果支持ⅢA期可切除NSCLC患者行術(shù)前鉑類聯(lián)合Nivolumab治療。NADIM Ⅱ試驗(yàn)[10](見表1)延續(xù)NADIM試驗(yàn),以新輔助化療組為對(duì)照組,將完全病理學(xué)緩解(pathological complete response,pCR)率作為主要研究終點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫化療組pCR率比單純化療組高(37%vs.7%)。checkmate816研究[11](見表1)是迄今首個(gè)證實(shí)新輔助免疫聯(lián)合化療方案臨床獲益的Ⅲ期研究。該研究指出pCR與無事件生存期(event-free survival,EFS)相關(guān),提示病理學(xué)指標(biāo)可考慮作為替代指標(biāo)評(píng)估肺癌新輔助治療的療效?；谝陨涎芯砍晒?2022年3月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)正式批準(zhǔn)新輔助Nivolumab聯(lián)合鉑基雙藥用于可切除的NSCLC成年患者。2023年1月,國家藥品監(jiān)督管理局(national medical products administration,NMPA)新增適應(yīng)證:可切除(腫瘤≥4 cm或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低)的NSCLC成年患者術(shù)前行新輔助Nivolumab聯(lián)合鉑基雙藥治療。2023-V3版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南指出,應(yīng)對(duì)所有接受新輔助治療的NSCLC患者進(jìn)行術(shù)前治療評(píng)估,強(qiáng)烈推薦腫瘤最大徑≥4 cm 或淋巴結(jié)陽性且無ICIs禁忌癥的患者考慮化療+Nivolumab方案。

表1 免疫新輔助治療相關(guān)研究

1.2 免疫輔助治療 NSCLC輔助免疫治療相關(guān)研究以IMpower 010[12](見表2)和Keynote 091[13](見表2)為代表。既往研究在Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性NSCLC中觀察到臨床獲益和可接受的安全性[14],IMpower010研究探索了其在輔助治療中的療效,在Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者(PD-L1 TC≥1%)中,Atezolizumab輔助治療組呈現(xiàn)OS獲益趨勢,支持此方案可帶來長期獲益;IMpower 010結(jié)果顯示輔助化療后免疫維持治療改善了早期切除的NSCLC患者的無病生存期(disease-free survival,DFS)[12]。2022年3月NMPA指南指出,PD-L1陽性(TC≥1%)的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者在術(shù)后鉑基化療后,可用Atezolizumab輔助治療。Atezolizumab是目前全球首個(gè)且唯一有NSCLC輔助治療適應(yīng)證的免疫藥物。Keynote 091研究發(fā)現(xiàn)[13],在術(shù)后pembrolizumab輔助治療ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中,PD-L1表達(dá)高或低均能觀察到DFS的改善(53.6個(gè)月vs.42.0個(gè)月)。2023年1月,FDA正式批準(zhǔn)PD-1抑制劑pembrolizumab用于手術(shù)切除后鉑類化療后的ⅠB～ⅢA期成年NSCLC患者單藥輔助治療。

表2 免疫輔助治療相關(guān)研究

新輔助及輔助免疫治療的廣泛應(yīng)用為圍術(shù)期全程免疫治療模式的研究提供了實(shí)踐基礎(chǔ),但遺留了如觀察終點(diǎn)的選擇、未達(dá)到MPR的人群術(shù)后治療的選擇及術(shù)后免疫維持治療對(duì)于新輔助免疫治療的意義和影響等關(guān)鍵性問題。

2 圍手術(shù)期全程免疫治療模式的前瞻性研究

2.1 圍術(shù)期單藥免疫治療 TOP1501研究(見表3)開始了NSCLC圍術(shù)期全程免疫治療,這項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)招募了35例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者,予pembrolizumab新輔助治療及單藥輔助免疫治療,28%的患者出現(xiàn)MPR,12%的患者出現(xiàn)pCR[15]。LCMC3研究(見表3)作為此類治療模式中規(guī)模最大的Ⅱ期臨床研究引起廣泛關(guān)注,共有181例患者入組,接受Atezolizumab新輔助治療2周期,術(shù)后有36例選擇接受Atezolizumab輔助治療1年,143例可評(píng)估患者經(jīng)新輔助治療后MPR率達(dá)20%,3年DFS率、OS率分別達(dá)72%和82%;其中接受Atezolizumab輔助治療的患者3年DFS率遠(yuǎn)高于未接受的患者(83%vs.64%);值得關(guān)注的是,這項(xiàng)研究還分析了Atezolizumab輔助治療對(duì)術(shù)后病理示未達(dá)MPR群體的治療價(jià)值,發(fā)現(xiàn)該部分患者的3年DFS率、OS率也呈獲益趨勢[16-18]。

表3 全程免疫治療相關(guān)研究

2.2 新輔助免疫聯(lián)合化療+免疫輔助治療 全程免疫治療模式為免疫聯(lián)合化療新輔助治療后行手術(shù),再用免疫單藥輔助治療的模式。研究表明,在疾病控制方面,全程免疫治療模式比圍手術(shù)期免疫單藥治療更有效。

NeoTAP01研究(見表3)評(píng)估了Toripalimab聯(lián)合化療對(duì)Ⅲ期NSCLC患者進(jìn)行新輔助治療的可行性,意向治療(intention-to-treat,ITT)人群MPR為60.6%,pCR率達(dá)45.5%;據(jù)2022年ESMO上公布的數(shù)據(jù),12個(gè)月和24個(gè)月 EFS率分別為87.8%和67.9%,術(shù)前Toripalimab聯(lián)合化療治療Ⅲ期NSCLC得到良好的病理反應(yīng),且大多數(shù)患者能耐受Toripalimab單藥維持;同時(shí),達(dá)到MPR的患者有更好的EFS(95.0%vs.76.9%),支持MPR作為長期生存的替代終點(diǎn)[17]。

AEGEAN研究(見表3)是全程免疫治療模式首個(gè)公布結(jié)果的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,為Ⅱ～ⅢB(N2)期手術(shù)可切除的NSCLC患者圍術(shù)期免疫治療提供了思路,試驗(yàn)組加用Durvalumab,對(duì)照組僅單純化療,兩組pCR率為17.2%和4.3%(P=0.000 036);各亞組pCR均可見獲益;PD-L1表達(dá)的各亞組均可見EFS獲益;兩組間常見不良事件(adverse event,AE)發(fā)生率相似;AEGEAN研究是“夾心式”模式首個(gè)取得陽性結(jié)果的Ⅲ期試驗(yàn),為全程免疫治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)[18-19]。

KEYNOTE-671研究(見表3)由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Wakelee教授牽頭展開,是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn),主要研究終點(diǎn)是24mEFS率[20]。根據(jù)2023年ASCO中期數(shù)據(jù)反饋,試驗(yàn)組疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組低42%(HR=0.58;P<0.001);試驗(yàn)組24mEFS率達(dá)62.4%,總生存率未見顯著差異;試驗(yàn)組和對(duì)照組MPR率分別是30.2%和11.0%(P=0.000 1),pCR率分別是18.1%和4.0%(P=0.000 1)[21]。這項(xiàng)研究表明可切除的早期NSCLC全程pembrolizumab免疫治療模式可靠有效。

CheckMate 77T試驗(yàn)(見表3)是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),該研究納入ⅡA～ⅢB期可切除NSCLC患者,預(yù)計(jì)至2024年9月完成志愿者招募。主要研究終點(diǎn)是EFS,次要終點(diǎn)有OS、盲態(tài)獨(dú)立病理評(píng)估(blinded independent pathological review,by BIPR)pCR、MPR、AEs及嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)等[22]。在Checkmate816試驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上,Checkmate77T將免疫藥物干預(yù)延伸到術(shù)后輔助治療階段,觀察新輔助免疫治療后單藥免疫輔助治療對(duì)EFS的進(jìn)一步改善情況。

全程免疫治療模式的研究在我國多個(gè)中心開展。Yan等[23](見表3)開展了一項(xiàng)多中心的開放標(biāo)簽Ⅰb期試驗(yàn),納入Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者進(jìn)行圍術(shù)期Adebrelimab(SHR-1316)治療,主要研究終點(diǎn)MPR率達(dá)51.4%,pCR達(dá)29.7%,12個(gè)月EFS率為77.8%,14.7%的患者術(shù)后1～3月出現(xiàn)了3級(jí)及以上手術(shù)相關(guān)AEs。今年Adebrelimab聯(lián)合化療獲批NMPA廣泛期肺小細(xì)胞癌一線治療的適應(yīng)證。但其在NSCLC圍術(shù)期治療中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊(duì)的Ⅲ期Neotorch研究圍繞NSCLC圍術(shù)期Toripalimab治療展開,這是首個(gè)以國人為研究對(duì)象、迄今為止最大樣本(404例Ⅲ期NSCLC患者)的前瞻性NSCLC圍術(shù)期Ⅲ期試驗(yàn);此外,我國自主研發(fā)的Tislelizumab是目前全球唯一一個(gè)由Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)在晚期NSCLC及廣泛期SCLC中全面獲益的PD-1單抗[24-28]。RATIONALE 315是一項(xiàng)多中心的雙盲隨機(jī)Ⅲ期臨床研究,納入了453例可切除Ⅱ～ⅢA期中國NSCLC患者;主要研究終點(diǎn)包括MPR率、EFS,是目前中國人群NSCLC圍術(shù)期免疫治療最大樣本的研究,將為更符合中國臨床實(shí)踐需求的方案提供證據(jù)支持。

3 療效監(jiān)測與優(yōu)勢人群的篩選

臨床常用影像學(xué)及血液學(xué)指標(biāo)觀察圍術(shù)期NSCLC免疫治療的效果。影像學(xué)如CT能直觀測量占位性病變大小變化,用于測算疾病緩解/進(jìn)展情況。新輔助免疫治療中,疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)較為常見,部分緩解(partial response,PR)相對(duì)少見。

目前TNM分期和病理亞型等臨床病理參數(shù)陽性預(yù)測值偏低,陰性預(yù)測值較高,在實(shí)際應(yīng)用中局限較大。Junker等[29]回顧40例接受了新輔助化療的局部晚期NSCLC患者,分析發(fā)現(xiàn)達(dá)到MPR的患者生存期明顯長于未達(dá)到MPR的患者。從最初的checkmate159[29]到后來的Checkmate816試驗(yàn)[11],療效評(píng)估指標(biāo)方面逐漸形成共識(shí),即除常用的長期指標(biāo)如OS、EFS等,短期研究終點(diǎn)MPR、PCR等也是評(píng)價(jià)免疫治療療效的可靠依據(jù)。目前大多數(shù)相關(guān)的前瞻性研究采用長期和短期研究終點(diǎn)相結(jié)合的方法。

有研究表明,PET/CT檢查的病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)和代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume,MTV)是ICIs治療后緩解的獨(dú)立因素。MTV或TLG代謝評(píng)估在評(píng)估免疫治療4周后的療效方面的作用甚至大于CT[30]。此外,Wang等發(fā)現(xiàn)[31],新輔助治療后PET/CT標(biāo)準(zhǔn)最大攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)的降低與MPR相關(guān),即SUVmax從基線下降60%以上更可能達(dá)到MPR。PET-CT也可作為一種評(píng)估病理緩解情況的手段幫助判斷免疫抑制劑的治療反應(yīng)。

在篩選免疫治療優(yōu)勢人群時(shí),既往研究[4]認(rèn)為不論P(yáng)D-L1高低,ICIs阻斷治療均優(yōu)于常規(guī)治療,僅靠PD-L1表達(dá)狀態(tài)不足以確定哪些患者更適合免疫治療。Deng等[32]發(fā)現(xiàn)與TPS<1%相比,TPS≥1%的患者M(jìn)PR發(fā)生率更高:TPS>50%時(shí)PD-L1表達(dá)對(duì)MPR的預(yù)測更佳,且所有亞組均顯示有利于MPR和pCR的趨勢。兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)[33-34]報(bào)道,不論患者PD-L1表達(dá)如何,Nivolumab新輔助治療都觀察到不同程度的獲益。NEOSTAR試驗(yàn)顯示[35],MPR患者中位PD-L1表達(dá)高于非MPR患者。相較于預(yù)后評(píng)估,PD-L1在圍術(shù)期療效預(yù)測和優(yōu)勢人群篩選方面可能發(fā)揮更重要的作用。

腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden,TMB)指腫瘤基因組中產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原的錯(cuò)義體細(xì)胞突變的數(shù)量,這些新抗原會(huì)激活宿主T細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng)[36]。TMB是晚期NSCLC重要的預(yù)后標(biāo)志物[37-39]。但Mate分析顯示[32]目前尚無研究證實(shí)NSCLC亞群的TMB和MPR或pCR直接相關(guān)。LCMC3試驗(yàn)[19]發(fā)現(xiàn)TMB與病理緩解之間無相關(guān)性(P=0.27);而CheckMate159試驗(yàn)[8]則表明新輔助免疫治療后核酸序列突變次數(shù)與殘余腫瘤活細(xì)胞百分比間顯著相關(guān)(P=0.008)。監(jiān)測TMB在預(yù)測NSCLC患者圍術(shù)期免疫治療療效中有一定參考價(jià)值。

CheckMate 816研究[11]評(píng)估了89例患者循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)水平,發(fā)現(xiàn)Nivolumab聯(lián)合化療患者的ctDNA清除率高于單獨(dú)化療患者(56%vs.35%);且測出ctDNA清除的患者EFS值和pCR比例均高于未測出者。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療期間患者的ctDNA動(dòng)力學(xué)與病理反應(yīng)高度一致,其敏感性為100.00%,特異性為83.33%,而術(shù)后3個(gè)月ctDNA對(duì)預(yù)測復(fù)發(fā)顯示出83%的敏感性與90%的特異性,提示ctDNA檢測可用于NSCLC圍術(shù)期療效監(jiān)測[40]?；赾tDNA的微小殘留病灶(minimal residual disease,MRD)檢查亦受到廣泛關(guān)注,但尚無研究有效證明其在NSCLC圍術(shù)期免疫療效預(yù)測及篩選方面的價(jià)值,檢測方法上也缺乏統(tǒng)一規(guī)范。ctDNA與MRD檢測在實(shí)際臨床中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索。

研究表明,炎性指標(biāo)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet-lymphocyte ratio,PLR)與一些癌癥預(yù)后較差有關(guān)[41-43]。一項(xiàng)國外研究分析了NLR和PLR對(duì)納武單抗治療NSCLC的預(yù)后評(píng)估作用,得出NLR和PLR與OS和PFS整體呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論[44]。Cortellini等[45]分析Ⅲ期OAK試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)Atezolizumab給基線NLR水平較低的NSCLC患者帶來更大的生存獲益。NLR等血液學(xué)指標(biāo)檢測方便迅速,可結(jié)合PD-L1檢測指導(dǎo)診療。

在結(jié)直腸癌輔助治療效果評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估中,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)的作用備受關(guān)注[46-47]。根據(jù)KEYNOTE-177研究[48]最新公布的結(jié)果顯示,Pembrolizumab一線治療轉(zhuǎn)移性MSI-H結(jié)直腸癌為患者帶來生存和預(yù)后方面的獲益。2017年FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥用于MSI-H或有堿基錯(cuò)配修復(fù)缺陷或腫瘤進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤治療。但這些特征在NSCLC中很少見,MSI檢測可作為監(jiān)測NSCLC圍術(shù)期療效的一種替代手段。

圍術(shù)期免疫治療效果在不同人群中存在差異,仍需大樣本量的臨床研究進(jìn)一步篩選有益人群。

4 新輔助免疫-手術(shù)-輔助免疫治療周期數(shù)與時(shí)間窗

2020年底,廣醫(yī)一附院的何建行教授就癌新輔助免疫治療,牽頭建立了首個(gè)國際專家共識(shí),指出推薦行新輔助免疫治療2～4個(gè)周期,每2周期復(fù)查評(píng)估后決定進(jìn)一步診治。何教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性研究[49]探討了新輔助化療+免疫治療的最優(yōu)周期數(shù),并證實(shí)3～4周期聯(lián)合治療得到的MPR率高于2周期;即便影像學(xué)達(dá)到完全緩解/部分緩解,新輔助免疫化療延長至3～4周期仍有益。2022年底,早期NSCLC免疫治療國際專家共識(shí)推薦使用新輔助免疫治療聯(lián)合化療3個(gè)周期,并指出在平衡手術(shù)難度的前提下可適當(dāng)增加周期數(shù)。

LCMC3研究顯示[16],術(shù)后行Atezolizumab輔助治療的ⅠB-ⅢA及部分ⅢB期NSCLC患者DFS、OS較未接受者有所改善,且未見新的安全性問題發(fā)生。在未達(dá)到MPR亞組患者中,接受Atezolizumab輔助治療的患者在DFS和OS方面也比未接受者有更明顯的改善趨勢。但新輔助治療術(shù)后輔助免疫治療的時(shí)長、有效性和安全性問題仍需頭對(duì)頭的研究進(jìn)一步探索。

至于新輔助化療+免疫-手術(shù)-輔助免疫治療的時(shí)間窗問題,既往要求術(shù)后4～6周內(nèi)(最遲60 d以內(nèi))開始輔助化療;術(shù)后輔助免疫一般要求術(shù)后3～12周內(nèi)開始。新輔助免疫治療后未進(jìn)展患者術(shù)后可行免疫維持治療1年;NADIM Ⅱ研究則顯示維持免疫治療6月患者獲益和耐受性最好[53]。

5 治療相關(guān)不良反應(yīng)

“夾心餅”模式中免疫治療的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在新輔助治療對(duì)手術(shù)的影響上。術(shù)前治療的目標(biāo)主要包括腫瘤降期、增加可切除性并清除微轉(zhuǎn)移等,但疾病進(jìn)展(包括假性進(jìn)展和超進(jìn)展)或不良反應(yīng)也可能使患者失去根治性手術(shù)的唯一機(jī)會(huì)[51]。與常規(guī)化療相比,患者通常對(duì)免疫新輔助治療耐受性更好,治療相關(guān)不良反應(yīng)(treatment-related adverse events,TRAEs)更少[52]。術(shù)前免疫治療能有效促成手術(shù)完全切除病灶,且不會(huì)影響化療進(jìn)行[52-53]。

一項(xiàng)Meta分析顯示[54],由于疾病進(jìn)展、肺功能不全、持續(xù)性N2階段、不可切除疾病、TRAE、腫瘤位置或患者拒絕,新輔助免疫治療手術(shù)切除失敗率為0～46%。若將手術(shù)延遲定義為窗口期從10 d延遲到7周,統(tǒng)計(jì)手術(shù)延遲率為0～22%,最常見的原因是TRAEs。ICI單藥治療組的TRAE等級(jí)≥3的發(fā)生率高達(dá)20%,多與肺部相關(guān)(支氣管炎、肺炎等)?；熉?lián)合免疫組的發(fā)生率為0～67%,常見血液系統(tǒng)并發(fā)癥(骨髓抑制等)、腹瀉及其他化療相關(guān)毒性反應(yīng)。雙免組TRAE≥3的發(fā)生率為33%。與單用免疫療法相比,新輔助化學(xué)聯(lián)合免疫治療在不增加SAE發(fā)生率、手術(shù)延遲率的情況下顯著提高了病理緩解率。

Zhu等[55]發(fā)現(xiàn)與單劑免疫療法相比,新輔助化學(xué)免疫療法能顯著改善病理反應(yīng),且不增加SAE發(fā)生率或手術(shù)延遲。相比新輔助免疫單藥,免疫治療聯(lián)合化療的方案更有效,但TRAEs發(fā)生率也更高,治療周期更長[57-58]。需結(jié)合患者具體情況綜合考慮治療方案。

肺癌術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率約8%～35%,包括肺部感染、肺不張、阻塞性肺氣腫、支氣管胸膜瘺、心律失常、呼吸衰竭及胸腔積血積液等[56]。Zhao等[57]根據(jù)PRISMA指南對(duì)術(shù)前行新輔助免疫治療的患者進(jìn)行系統(tǒng)分析,發(fā)現(xiàn)術(shù)前接受ICI聯(lián)合化療的144例患者中有13例(9.0%)發(fā)生了3級(jí)及以上免疫相關(guān)不良事件,整體平均手術(shù)切除率為87.5%,手術(shù)延遲率為1.4%,并發(fā)癥發(fā)生率約21%,僅2項(xiàng)研究報(bào)道了致死的手術(shù)并發(fā)癥。而傳統(tǒng)的術(shù)前化療致死性手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)1%～7%。新輔助免疫+化療較單純化療安全性更高。

免疫治療帶來了長期獲益的同時(shí)也有不良反應(yīng)發(fā)生。在Impower 010研究研究中[12],16%的患者在Atezolizumab輔助治療16周期后出現(xiàn)了3/4級(jí)免疫相關(guān)的不良事件,無治療相關(guān)的5級(jí)不良事件發(fā)生。Keynote 091試驗(yàn)中[13],患者術(shù)后接受了18周期輔助治療,580名受試者中有198人(34%)發(fā)生3級(jí)及以上的不良事件;而581名接受安慰劑治療的參與者中,有150人(26%)發(fā)生了3級(jí)或以下的不良事件。免疫輔助治療總體安全性可靠。全程免疫治療常需術(shù)后免疫單藥維持治療1年,其長期并發(fā)癥尚需進(jìn)一步研究觀察。

6 結(jié)論

回顧NSCLC圍術(shù)期治療的研究和臨床實(shí)踐進(jìn)展,圍術(shù)期全程免疫治療是免疫輔助治療和新輔助化療聯(lián)合免疫治療結(jié)合的產(chǎn)物。研究重點(diǎn)方面,首先,研究者越發(fā)關(guān)注從病理緩解率觀察療效,尤其是緩解情況是否能替代長期數(shù)據(jù)以及在臨床的實(shí)際意義。其次,研究者思考圍術(shù)期治療模式的術(shù)前術(shù)后免疫治療能否相輔相成,如針對(duì)新輔助治療緩解程度欠佳的未達(dá)pCR或未達(dá)MPR的患者,行輔助免疫治療的最佳周期數(shù)、獲益及安全性等。臨床實(shí)踐上,相較于傳統(tǒng)的單行術(shù)前/后免疫治療模式,全程免疫治療模式使患者生活質(zhì)量及預(yù)后得到顯著改善,且安全性可控。雖仍需作進(jìn)一步探索,但這種夾心模式極有可能成為未來NSCLC圍術(shù)期治療的有效模式。