達(dá)格列凈對中青年2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的改善作用

高秀瑩，朱傳明，郭彩紅，朱巍

1 北京航天總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100076；2 北京航天總醫(yī)院影像科

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）作為代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，在肥胖和2 型糖尿病（T2DM）患者中普遍存在，新近一項(xiàng)研究顯示T2DM 患者中NAFLD患病率為55.3%［1］。NAFLD 病情持續(xù)進(jìn)展可能會導(dǎo)致肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，然而目前對于NAFLD 的治療不足。具有減重及改善胰島素抵抗作用的降糖藥是治療T2DM合并NAFLD患者的首選。吡格列酮及一些胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RAs）可減輕脂肪肝，但吡格列酮可增加體質(zhì)量，而GLP-1 RAs不僅價(jià)格較為昂貴，而且會產(chǎn)生一定的胃腸反應(yīng)，因此限制了此類藥物的臨床應(yīng)用。達(dá)格列凈是首個(gè)鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（SGLT2i），不僅降糖療效確切［2］，而且具有減重、調(diào)脂、降壓、降尿酸作用［3-5］，還可減少尿蛋白，改善腎臟終點(diǎn)事件［6］，降低心血管死亡及心衰住院率［7］。關(guān)于達(dá)格列凈對NAFLD的影響國內(nèi)外研究較少，且多存在研究病例較少、研究時(shí)限較短、或采用B超定性評估脂肪肝變化，缺乏準(zhǔn)確的定量評估。本研究將達(dá)格列凈應(yīng)用于40例中青年T2DM 合并NAFLD 患者中，應(yīng)用定量CT（QCT）測量肝臟脂肪含量，觀察其對該類人群NAFLD 的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年6 月—2021 年3 月北京航天總醫(yī)院收治的中青年T2DM 合并NAFLD 患者40 例，男24 例，女16 例；年齡（46.0 ± 5.6）歲；糖尿病病程（6.6 ± 4.2） a。T2DM 的診斷參照2020 年ADA 標(biāo)準(zhǔn)［8］；NAFLD 的診斷依據(jù)2010 年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的超聲或CT 診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～59 歲；②T2DM，經(jīng)兩種或兩種以上口服降糖藥（不包括SGLT-2i）治療后血糖控制不達(dá)標(biāo)，空腹血糖>7 mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）≥7%；③合并NAFLD，近2 周內(nèi)未應(yīng)用任何護(hù)肝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①飲酒史、病毒性肝炎、藥物性肝病等其他肝病，嚴(yán)重肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限3 倍）；②腎功能不全（血肌酐≥正常上限）；③合并嚴(yán)重心腦血管疾病、心功能不全以及其他嚴(yán)重疾??；④反復(fù)發(fā)作的低血糖；⑤糖尿病酮癥酸中毒；⑥低血壓；⑦泌尿生殖系統(tǒng)感染；⑧重度骨質(zhì)疏松或骨折；⑨合并甲亢或甲減；⑩合并急性感染、惡性腫瘤及自身免疫性疾??；?妊娠哺乳期以及近期有妊娠需求的婦女。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 達(dá)格列凈口服方法 入選患者在維持原降糖方案（未應(yīng)用SGLT2i類藥物）不變的基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈片（阿斯利康公司，規(guī)格：10 mg×14 片）治療，每日1 次10 mg 于早晨服用，不受進(jìn)食限制，治療期間，每4 周復(fù)診1 次，監(jiān)測指血糖，觀察、記錄患者用藥后的不良反應(yīng)，共服藥20 周。試驗(yàn)期間維持原降壓、調(diào)脂等治療方案，不服用其他可能影響患者體質(zhì)量、血糖、血壓、血脂、尿酸的藥物及護(hù)肝藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及觀察方法 肝臟脂肪含量及內(nèi)臟脂肪面積測定：患者分別于治療前后行腹部QCT 檢查，均由本院影像科一名主治醫(yī)師專人操作，將獲得的掃描數(shù)據(jù)上傳至QCT 測量分析軟件工作站進(jìn)行數(shù)據(jù)測量。首先，采用國際原子能委員會提供的換算公式，測量肝臟脂肪含量百分比。其次，測量臍水平層面腹部內(nèi)臟脂肪面積和皮下脂肪面積。同時(shí)，測量腰椎L1～L3骨密度值，并計(jì)算其平均值。肝功能、炎癥因子檢測及肝纖維化評估：患者分別于治療前、治療20 周時(shí)采集空腹靜脈血，于我院檢驗(yàn)科檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、血小板計(jì)數(shù)、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）。IL-6 測定采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（IMMULITEl000）測定。用FIB-4指數(shù)評估肝纖維化［10］，F(xiàn)IB-4指數(shù)=年齡（歲）×AST（U/L）/［血小板計(jì)數(shù)（×109/L）×ALT（U/L）1/2］。代謝指標(biāo)檢測：患者分別于治療前、治療20 周時(shí)采集空腹靜脈血及空腹晨尿，于我院檢驗(yàn)科檢測糖代謝指標(biāo)：HbA1C、空腹血糖、空腹胰島素，血脂譜：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C），骨代謝指標(biāo)：血鈣、血磷、25-羥基維生素D，腎功能：肌酐、尿酸、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）。采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)：HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μU/mL）/22.5；HOMA-β=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5）。采用MDRD 公式估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）。收集人體測量指標(biāo)：患者分別于治療前、治療20 周時(shí)測定身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標(biāo)比較 治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標(biāo)比較見表1。結(jié)果顯示，治療后患者的肝臟脂肪含量、ALT、AST、γ-GGT 均較治療前顯著下降（P均<0.05），提示達(dá)格列凈可改善脂肪肝、降低肝酶，但并未改善肝纖維化評分。

表1 T2DM合并NAFLD患者治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標(biāo)比較（± s）

表1 T2DM合并NAFLD患者治療前后肝臟脂肪含量、肝功能、肝纖維化指標(biāo)比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.2 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前后血清炎癥因子水平比較見表2。結(jié)果顯示，治療后患者的血清hs-CRP、IL-6 均較治療前顯著下降（P均<0.05）。

表2 T2DM合并NAFLD患者治療前后血清炎癥因子水平比較（± s）

表2 T2DM合并NAFLD患者治療前后血清炎癥因子水平比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.3 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后體脂指標(biāo)比較 治療前后體脂指標(biāo)比較見表3。結(jié)果顯示，治療后患者的體質(zhì)量、BMI、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積、腹部總脂肪面積均較治療前顯著下降（P均<0.05），其中內(nèi)臟脂肪面積較皮下脂肪面積下降更為顯著（13.4%vs. 11.9%）。

表3 T2DM合并NAFLD患者治療前后體脂指標(biāo)比較（± s）

表3 T2DM合并NAFLD患者治療前后體脂指標(biāo)比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.4 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較 治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較見表4。結(jié)果顯示，治療后患者的空腹血糖、HbA1C、HOMA-IR 均較治療前顯著下降（P均<0.05），HOMA-β 較治療前顯著升高（P<0.05），提示達(dá)格列凈顯著降糖的同時(shí)，可使胰島素抵抗減輕，胰島β 細(xì)胞功能改善。

表4 T2DM合并NAFLD患者治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較（± s）

表4 T2DM合并NAFLD患者治療前后血糖、胰島素抵抗及胰島功能比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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2.5 T2DM 合并NAFLD 患者治療前后代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前后收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C 比較見表5，治療前后尿酸、eGFR、UACR、血鈣、血磷、25-羥基維生素D、骨密度比較見表6。

表5 T2DM合并NAFLD患者治療前后收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較（± s）

表5 T2DM合并NAFLD患者治療前后收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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表6 T2DM合并NAFLD患者治療前后尿酸、eGFR、UACR、血鈣、血磷、25-羥基維生素D、骨密度比較（± s）

表6 T2DM合并NAFLD患者治療前后尿酸、eGFR、UACR、血鈣、血磷、25-羥基維生素D、骨密度比較（± s）

注：與治療前比較，*P<0.05。

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3 討論

T2DM 與NAFLD 密切相關(guān)、相互促進(jìn)，T2DM 可使NAFLD 進(jìn)展為更嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加［11］，NAFLD 會加快糖尿病相關(guān)靶器官損害的進(jìn)程。但目前對NAFLD 的重視不足，尤其中青年患者治療的意義更大，積極的治療可延緩甚至阻斷疾病進(jìn)展到終末期肝病的進(jìn)程。目前，針對T2DM 合并NAFLD 的治療，一線治療生活方式干預(yù)需要患者良好的依從性，而藥物治療的證據(jù)仍有限，兼顧減重及減輕NAFLD 的降糖藥是治療的優(yōu)選。研究［12-14］顯示，吡格列酮、利拉魯肽、司美格魯肽可減輕肝臟脂肪沉積、改善脂肪性肝炎，減緩肝纖維化進(jìn)展，但吡格列酮可增加體質(zhì)量和骨折風(fēng)險(xiǎn)，不利于T2DM 患者的管理，而SGLT2i 中不同的藥物種類對NAFLD的療效不一［15］。

達(dá)格列凈是首個(gè)SGLT2i，除顯著降糖外，同時(shí)能減重、改善血脂譜、改善胰島素抵抗，這些特點(diǎn)將有助于減輕NAFLD。目前，關(guān)于達(dá)格列凈對NAFLD 的影響國內(nèi)外研究較少。瑞士的EFFECT-Ⅱ研究［16］對T2DM 合并NAFLD 患者應(yīng)用達(dá)格列凈和（或）n-3 羧酸治療12 周，結(jié)果顯示只有兩者聯(lián)用能降低肝臟脂肪含量，而達(dá)格列凈單藥治療僅可降低肝細(xì)胞損害標(biāo)志物。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究［17］招募了32 例T2DM 患者，顯示達(dá)格列凈治療8 周可降低肝臟脂肪分?jǐn)?shù)，但并不影響外周組織對胰島素的敏感性。王麗娜等［18］對糖尿病合并脂肪肝患者加用達(dá)格列凈治療12 周，采用B超定性評估脂肪肝，顯示達(dá)格列凈能改善胰島素抵抗，促進(jìn)脂肪肝緩解。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究對38例T2DM 合并NAFLD 患者應(yīng)用達(dá)格列凈治療12周，顯示達(dá)格列凈可顯著降低肝內(nèi)脂質(zhì)含量及ALT 水平［19］。ARASE 等［20］對17 例T2DM 合并NAFLD 患者研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 治療24 周可降低肝臟脂肪含量，改善肝功能，并且肝臟脂肪含量降低程度與體質(zhì)量變化及HOMA-IR 變化呈正相關(guān)。KINOSHITA 等［21］發(fā)現(xiàn)，在降糖療效相當(dāng)?shù)那闆r下，達(dá)格列凈在改善NAFLD 的療效上與吡格列酮相當(dāng)，優(yōu)于格列美脲。然而，目前關(guān)于SGLT2i對肝纖維化的影響尚有爭議。SHIMIZU 等［22］對57 例T2DM 合并NAFLD 患者應(yīng)用達(dá)格列凈5 mg/d治療24 周，顯示達(dá)格列凈在嚴(yán)重肝纖維化患者中能降低肝硬度，減輕肝纖維化。AKUTA 等［23］報(bào)道應(yīng)用卡格列凈治療T2DM 合并NAFLD 患者24周可達(dá)到肝臟組織學(xué)的改善，并降低肝纖維化評分33%。亦有研究［24］對20 例T2DM 合并NAFLD患者應(yīng)用卡格列凈治療12 月，顯示卡格列凈可降低肝臟脂肪含量及肝酶、Ⅳ型膠原水平，但并未改善FIB-4 評分。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療20 周可顯著降低患者的肝臟脂肪含量，降低肝酶，改善脂肪肝，這與既往研究相一致；本研究采用FIB-4 指數(shù)評估肝纖維化，結(jié)果顯示達(dá)格列凈治療20 周并未改善肝纖維化評分，這可能與本研究樣本量較小、治療前時(shí)無顯著肝纖維化及研究時(shí)限較短有關(guān)；達(dá)格列凈治療20 周后，患者的體質(zhì)量、BMI、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積均較治療前顯著下降，其中內(nèi)臟脂肪面積較皮下脂肪面積下降更為顯著；患者的血糖顯著下降，胰島素抵抗顯著減輕，胰島β 細(xì)胞功能改善；患者血壓、甘油三酯、總膽固醇、尿酸、尿微量白蛋白均較治療前顯著下降；上述結(jié)果提示，達(dá)格列凈可改善代謝綜合征，這與文獻(xiàn)［25-26］報(bào)道相一致。本研究還顯示，達(dá)格列凈治療對骨代謝無顯著影響，此結(jié)果也與既往研究［27］一致。

胰島素抵抗和炎癥氧化應(yīng)激在NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用，目前達(dá)格列凈改善NAFLD 的機(jī)制未明。動(dòng)物研究表明達(dá)格列凈通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗肝纖維化和抗肝細(xì)胞凋亡的機(jī)制改善NAFLD。臨床研究［28］顯示，對T2DM 合并NAFLD 患者應(yīng)用SGLT2i 治療6 個(gè)月可降低IL-1β、IL-6 等促炎細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激水平。另一項(xiàng)3 期臨床研究事后分析顯示［29］，卡格列凈300 mg/d 治療52 周可顯著升高血清脂聯(lián)素水平、降低血清IL-6 水平。本研究進(jìn)一步探索了達(dá)格列凈改善NAFLD 的可能機(jī)制，結(jié)果顯示達(dá)格列凈治療20 周可降低hs-CRP、IL-6 炎癥因子水平，這與既往研究結(jié)論相一致，IL-6 等炎癥因子的降低提示慢性炎癥狀態(tài)的改善，并與達(dá)格列凈改善NAFLD的作用密切相關(guān)。

總之，在中青年T2DM 合并NAFLD 患者應(yīng)用達(dá)格列凈治療20 周，在降糖、減重、改善胰島功能、減輕胰島素抵抗、改善代謝綜合征的同時(shí)，可顯著降低肝臟脂肪含量，降低肝酶，降低血清IL-6等炎癥因子水平，改善脂肪肝。