妊娠期糖尿病患者血清INHA、GCD59 水平變化及其對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測效能

鹿莎，李瑞華，沈冉，王芳，趙穎

昆明市延安醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650000

妊娠期糖尿?。℅DM）為妊娠期高血糖的常見類型，持續(xù)高血糖可損害母體和新生兒，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局風(fēng)險增加［1-2］。因此，有必要早期預(yù)測GDM 患者妊娠結(jié)局，以指導(dǎo)臨床預(yù)防，進(jìn)而降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。抑制素A（INHA）是一種異二聚體糖蛋白，參與調(diào)控胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、胚胎植入、卵泡發(fā)育等妊娠過程，對維持胎兒生長發(fā)育至關(guān)重要［3］。研究［4-5］顯示，血清INHA 水平有助于預(yù)測妊娠中期GDM 風(fēng)險，同時血清INHA 變化與妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者胎兒生長受限有關(guān)。分化簇59（CD59）是一種膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，糖化分化簇59（GCD59）是被糖化失活從細(xì)胞膜上脫落的一種可溶性形式，其濃度與高血糖密切相關(guān)［6］。文獻(xiàn)［7］報(bào)道，外周血GCD59 對GDM 預(yù)測和病情監(jiān)測具有一定價值。然而關(guān)于血清INHA、GCD59 水平變化與GDM 患者妊娠結(jié)局的關(guān)系尚不清楚。本研究觀察了GDM 患者血清INHA、GCD59 水平變化，并分析了其對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022 年1 月—2023 年1 月昆明市延安醫(yī)院收治的GDM 孕婦97 例（觀察組），年齡22～36（29.00 ± 3.05）歲；孕前BMI 18.22～25.80（22.19 ± 2.19）kg/m2。另選取同期健康孕婦100 例（對照組），年齡21～36（28.99 ± 2.65）歲；孕前BMI 18.24～25.72（22.22 ± 2.00）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①GDM 符合《妊娠期高血糖診治指南（2022）》［1］診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠24～28周口服75 g葡萄糖耐量前及后1、2 h 血糖達(dá)到或超過5.1、10.0、8.5 mmol/L；②單胎妊娠；③正常胎位；④研究對象或家屬簽署同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前糖尿病、高血壓或合并其他妊娠期疾??；②合并急慢性感染；③激素治療史；④合并自身免疫性疾?。虎莺喜盒阅[瘤；⑥近3個月內(nèi)使用免疫抑制劑；⑦中途退出或轉(zhuǎn)院。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2 血清INHA、GCD59 檢測 采集所有研究對象確診時（妊娠24～28 周）空腹肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min速度離心10 min（半徑10 cm），留取上層血清，保存于-80 ℃冰箱中。采用賽默飛Multiskan FC 酶標(biāo)儀，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測INHA、GCD59。

1.3 資料收集 收集GDM 患者年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1C、血脂四項(xiàng)和穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）［空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μU/mL）/22.5］［8］等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS29.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic 回歸分析法分析GDM 患者不良妊娠結(jié)局的影響因素。繪制ROC 分析血清INHA、GCD59水平對GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清INHA、GCD59 水平比較 血清INHA、GCD59水平比較見表1。

表1 兩組血清INHA、GCD59水平比較（ ± s）

表1 兩組血清INHA、GCD59水平比較（ ± s）

注：與對照組比較，*P<0.05。

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2.2 GDM 患者不良妊娠結(jié)局影響因素 根據(jù)是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局［羊水污染（胎糞進(jìn)入羊水）、早產(chǎn)（孕37 周前分娩）、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血（分娩24 h 內(nèi)出血量>500 mL）、低體質(zhì)量兒/巨大兒（出生體質(zhì)量<2 500 g/≥4 000 g）等］將觀察組分為不良組（31例）和良好組（66 例），不良組年齡（29.42 ± 3.04）歲、孕前BMI（22.33 ± 2.02）kg/m2、初產(chǎn)婦21 例（67.74%）、經(jīng)產(chǎn)婦10 例（32.26%）、空腹血糖6.79（6.03，7.25）mmol/L、餐后2 h 血糖10.14（8.57，11.05）mmol/L、HbA1C6.37% ± 0.76%、總膽固醇（5.73 ± 1.01）mmol/L、甘油三酯（2.15 ±0.80）mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（1.30 ±0.23）mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（2.71 ±0.73）mmol/L、HOMA-IR 4.79（3.32，5.34）、INHA（1 589.29 ± 347.31）pg/mL、GCD59（4.58 ±0.88）ng/mL，良好組年齡（28.80 ± 3.05）歲、孕前BMI（22.12 ± 2.27）kg/m2、初產(chǎn)婦43 例（65.15%）、經(jīng)產(chǎn)婦23 例（34.85%）、空腹血糖6.53（5.58，7.04）mmol/L、餐 后 2 h 血 糖 8.79（8.50，11.21）mmol/L、HbA1C5.87% ± 1.12%、總膽固醇（5.99 ± 1.13）mmol/L、甘油三酯（2.05 ±0.49）mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（1.35 ±0.14）mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（2.50 ±0.70）mmol/L、HOMA-IR 3.26（2.29，4.10）、INHA（1 171.38 ± 375.69）pg/mL、GCD59（3.51 ±0.99）ng/mL，兩組INHA、GCD59、HbA1C、HOMA-IR比較，P均<0.05。以INHA、GCD59、HbA1C、HOMAIR 為自變量，妊娠結(jié)局（不良=1、良好=0）為因變量，建立GDM 患者不良妊娠結(jié)局多因素Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示INHA、GCD59、HOMA-IR升高為GDM患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險因素（P均<0.05），詳見表2。

表2 GDM患者不良妊娠結(jié)局的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清INHA、GCD59 水平對GDM 患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測效能 血清INHA 水平預(yù)測GDM 患者不良妊娠結(jié)局的最佳截?cái)嘀禐? 209.95 pg/mL，曲線下面積（AUC）為0.788（0.693～0.864），靈敏度、特異度、Youden 指數(shù)分別為90.32%、59.09%、0.494；血清GCD59 水平預(yù)測GDM 患者不良妊娠結(jié)局的最佳截?cái)嘀禐?.60 ng/mL，AUC 為0.785（0.690～0.862），靈敏度、特異度、Youden 指數(shù)分別為90.30%、51.52%、0.418；血清INHA、GCD59 水平聯(lián)合預(yù)測GDM 患者不良妊娠結(jié)局的AUC 為0.897（0.819～0.949），靈敏度、特異度、Youden 指數(shù)分別為83.97%、89.39%、0.733。詳見圖1。

圖1 血清INHA、GCD59水平預(yù)測GDM患者不良妊娠結(jié)局的ROC

3 討論

GDM 是妊娠期常見并發(fā)癥之一，近年來患病率持續(xù)上升［9-10］。GDM 患者血糖持續(xù)升高不僅會影響胎盤功能，還會增加早產(chǎn)、巨大兒、剖宮產(chǎn)術(shù)分娩、子癇前期、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局，提高孕產(chǎn)婦和子代長期心血管疾病風(fēng)險，嚴(yán)重影響母兒生命健康［11-12］。沈瓊等［13］報(bào)道，GDM 患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為36.27%。因此，有必要早期預(yù)測GDM 患者妊娠結(jié)局，以指導(dǎo)臨床預(yù)防，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

INH 是由α 亞基和幾個β 亞基之一組成的轉(zhuǎn)化生子因子β 家族一員，為INHβ 亞基的一種形式，在妊娠期間主要由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞合成和分泌，能通過自分泌或旁分泌形式參與胎盤局部調(diào)節(jié)軸中各種激素的調(diào)節(jié)，與子宮內(nèi)膜蛻膜化、胚胎著床、滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、分化有關(guān)，影響著妊娠的發(fā)生、發(fā)展和維持［14］。如XU 等［15］研究報(bào)道，體外給予INHA 能抑制用過下調(diào)Bcl-2 相關(guān)X 蛋白和胱天蛋白酶3，促進(jìn)牛顆粒細(xì)胞增殖和抑制凋亡，以促進(jìn)卵泡發(fā)育。BEARFIELD 等［16］研究報(bào)道，妊娠期INHA 表達(dá)對滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲有顯著的刺激作用，抑制INHA 表達(dá)會導(dǎo)致胎盤局部和母體物質(zhì)代謝、激素紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良。這些研究說明，INHA 對維持妊娠非常重要。且既往研究報(bào)道，INHA 升高與胎兒生長受限、胎兒畸形和子癇前期發(fā)生有關(guān)［5，17-18］。然而，關(guān)于INHA 與GDM 患者的妊娠結(jié)局報(bào)道較少。最近有研究指出，血清INHA 水平升高會增加GDM風(fēng)險［4］。因此我們推測，INHA 可能影響GDM 患者的妊娠結(jié)局。補(bǔ)體系統(tǒng)是參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)免疫病理損傷性反應(yīng)的效應(yīng)系統(tǒng)，補(bǔ)體活化不足或過度活化可引起IR 導(dǎo)致GDM 發(fā)生，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白通過與補(bǔ)體成分相互作用激活補(bǔ)體和維持其平衡狀態(tài)，以促進(jìn)補(bǔ)體殺滅侵入物并防止補(bǔ)體對組織的損害，對維持正常妊娠至關(guān)重要［19］。CD59是廣泛分布于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血細(xì)胞上的一種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，能通過競爭性結(jié)合補(bǔ)體8 和補(bǔ)體9，抑制補(bǔ)體9 與補(bǔ)體5b～8 復(fù)合物結(jié)合，從而抑制膜攻擊復(fù)合物（MAC）活性［20］。CD59 由于對糖化具有較高的易感性，在高糖環(huán)境中能發(fā)生糖化反應(yīng)導(dǎo)致其穩(wěn)定性和功能性降低，并生成無活性的GCD59，因此近年來有多項(xiàng)研究報(bào)道GCD59可作為糖尿病及GDM 等糖尿病相關(guān)疾病的診斷指標(biāo)［21-22］。然而，關(guān)于GCD59 與GDM 患者妊娠結(jié)局的關(guān)系尚未可知。

本研究顯示，GDM 患者血清INHA、GCD59 水平升高，是其不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險因素。分析其機(jī)制可能是GDM 患者因血糖水平過高，其高糖環(huán)境會促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞異常增殖、遷移、侵襲和血管生成，因此合成和分泌更多的INHA。血清INHA 水平一方面反映GDM 患者胎盤功能異常，另一方面INHA 自身也參與滋養(yǎng)層細(xì)胞功能調(diào)控，血清INHA 水平升高會進(jìn)一步通過引起物質(zhì)代謝和激素紊亂導(dǎo)致胎盤功能受損，進(jìn)而增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險［23］。而血清GCD59 水平升高反映更多的CD59 被糖化，即血糖控制更差，持續(xù)高血糖能直接損傷胎盤導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局風(fēng)險增加。同時作為補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，大量的CD59 被糖化會導(dǎo)致CD59 抑制MAC 的作用降低，引起局部MAC 沉積，MAC 能通過引起母體全身、胎盤組織炎癥損傷導(dǎo)致IR 和胎盤結(jié)構(gòu)、功能損傷，增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險［24］。本研究還發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR 升高會增加GDM 患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險，其原因可能是HOMA-IR 升高反映IR 增強(qiáng)，IR 能通過上調(diào)血糖水平和刺激胎盤、子宮內(nèi)膜、卵母細(xì)胞等影響胎盤功能，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局風(fēng)險增加［25］。最后本研究用過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清INHA、GCD59 水平為1 209.95、3.60 ng/mL 時，預(yù)測GDM 患者不良妊娠結(jié)局的AUC 為0.788、0.785，血清INHA、GCD59水平聯(lián)合預(yù)測GDM 患者不良妊娠結(jié)局的AUC 大于INHA、GCD59 單獨(dú)預(yù)測，為0.897。這說明血清INHA、GCD59 水平有助于GDM 患者不良妊娠結(jié)局預(yù)測，且聯(lián)合檢測血清INHA、GCD59 水平能提升其預(yù)測效能。

總之，GDM 患者血清INHA、GCD59 水平升高，是GDM 患者妊娠結(jié)局不良的危險因素，檢測兩指標(biāo)有助于GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測。