我國(guó)類改良型中藥新藥再評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀

鐘林江 盧文婷 蔣慶佳 李思成 唐焓嫣 羅琴琴 鄧昊旻 潘迎志

摘 要：目前已上市的類改良型中藥新藥存在制備工藝不同、劑型有異、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一與用法用量有別等問(wèn)題，結(jié)合中成藥再評(píng)價(jià)研究思路，對(duì)我國(guó)已上市類改良型中藥新藥的現(xiàn)存問(wèn)題、用藥困惑和再評(píng)價(jià)研究進(jìn)行了探討，以期為類改良型中藥新藥的研究提供參考.

關(guān)鍵詞：類改良型中藥新藥；低水平重復(fù)；再評(píng)價(jià)研究；研究現(xiàn)狀

中圖分類號(hào)：R288

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

0 引 言

改良型中藥新藥首次出現(xiàn)在國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局2020年1月22日發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）中，系指改變已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑、劑型，且具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，或增加功能主治等的制劑.包括不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑；改變已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑；中藥增加功能主治，或天然藥物增加適應(yīng)癥的制劑；已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用明顯改變的制劑等.由于這些制劑在此前的各版新藥注冊(cè)法規(guī)中已被批準(zhǔn)上市，不能按2020年版《辦法》中的改良型中藥新藥進(jìn)行歸類管理，故稱其為類改良型中藥新藥^[1].類改良型中藥新藥的個(gè)別品種批準(zhǔn)文號(hào)及生產(chǎn)廠家較多，從而存在低水平重復(fù)等問(wèn)題，且目前缺少針對(duì)已上市類改良型中藥新藥的相關(guān)管理和技術(shù)法規(guī)等相關(guān)文件，導(dǎo)致其質(zhì)量參差不齊.本文旨在系統(tǒng)討論類改良型中藥新藥的再評(píng)價(jià)研究手段，分析目前類改良型中藥新藥存在的問(wèn)題，以期為類改良型中藥新藥的研究提供參考.

1 類改良型中藥新藥概況

1.1 類改良型中藥新藥分類歷史沿革

類改良型中藥新藥在此前的各版新藥注冊(cè)法規(guī)中，存在類似分類，且這類制劑隨著《辦法》的變更，所歸屬的藥品分類不一致，具體見(jiàn)表1.

在2002年版《辦法》至2007年版《辦法》中，類改良型新藥是指改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑，《辦法》中規(guī)定只要符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)即可減免相關(guān)研究，大大降低了上市難度，直接導(dǎo)致了業(yè)內(nèi)嚴(yán)重的低水平重復(fù)現(xiàn)象^[2].尤其是 2005年版《辦法》規(guī)定中藥改劑型而生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變可以減免臨床研究，類改良型中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要符合國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)即可減免相關(guān)研究，且當(dāng)時(shí)的中藥標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量可控性有限，結(jié)果導(dǎo)致大量中藥改劑型和仿制品種重復(fù)申報(bào)，如六味地黃系列制劑涉及膠囊、軟膠囊和大蜜丸等10個(gè)（亞）劑型，全國(guó)有797 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào).

1.2 準(zhǔn)入條件不穩(wěn)定，批準(zhǔn)的藥品不能滿足臨床需求

根據(jù)2005年版《辦法》中的注冊(cè)制度，大量中藥改劑型和仿制品種重復(fù)申報(bào)，再加上當(dāng)時(shí)的獨(dú)家品種和劑型可以單獨(dú)定價(jià)，使得當(dāng)時(shí)為增加藥品規(guī)格的各種補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)大幅增加，造成了大量低水平重復(fù)藥品上市，缺少高質(zhì)量的類改良型中藥新藥^[3].2007年版《辦法》參照化學(xué)藥品仿制藥的定義提出了中藥仿制藥的概念，要求已上市類改良型中藥新藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)與對(duì)照藥保持一致，有效遏制了中藥的低水平重復(fù)申請(qǐng)，但也導(dǎo)致了類改良型中藥新藥的上市較為困難.隨著2020年版《辦法》的提出，中藥的注冊(cè)分類總體上由 9 類簡(jiǎn)化為 4 類，即中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑與同方同名藥.中藥新藥的注冊(cè)上市申請(qǐng)出現(xiàn)了上升趨勢(shì)，2021年批準(zhǔn)上市了12個(gè)中藥新藥，但沒(méi)有改良型中藥，詳見(jiàn)圖1及表2.

1.3 劑型有異，容易引起臨床用藥困惑

復(fù)方丹參系列制劑（丸、片、膠囊、顆粒和滴丸）在2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）^[4]中的功能主治為活血化瘀、理氣止痛.用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見(jiàn)胸悶、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見(jiàn)上述證候者.但在臨床用藥中，復(fù)方丹參滴丸常作為冠心病急救用藥，治療心絞痛；而復(fù)方丹參片只能作為冠心病常規(guī)用藥^[5].康艷生等^[6]對(duì)復(fù)方丹參系列制劑的臨床療效觀察比較發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛相較于復(fù)方丹參片（顆粒和膠囊）具有更好的療效，且能夠更有效地改善患者癥狀、炎癥情況及機(jī)體氧化應(yīng)激損傷.

2 類改良型中藥新藥再評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀

目前，我國(guó)批準(zhǔn)的中成藥批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量達(dá) 56 914個(gè)，在這眾多的批準(zhǔn)文號(hào)中不乏同一個(gè)藥品處方的不同劑型與同一種藥品多個(gè)廠家的品種，易導(dǎo)致藥品的質(zhì)量參差不齊.《中國(guó)藥典》等標(biāo)準(zhǔn)中藥品存在重復(fù)、同名同方而生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方法不同，以及同名異方等混亂現(xiàn)象；同時(shí)，由于中藥前期審批標(biāo)準(zhǔn)低，導(dǎo)致中藥新藥在上市前缺乏改變劑型和給藥途徑的血清藥物化學(xué)和藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，以及具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，質(zhì)量可控性差；且現(xiàn)行《辦法》中，第 2.4 類改變已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料的情況，容易與藥品上市后變更注冊(cè)中的生產(chǎn)工藝或輔料產(chǎn)生混淆，增加了藥品上市難度.目前，我國(guó)逐漸將工作重點(diǎn)從藥品的上市前審批轉(zhuǎn)移到上市后的評(píng)價(jià).劉濤等^[7]提出了基于中成藥工藝與質(zhì)量控制的再評(píng)價(jià)模式，通過(guò)藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)，不但避免了藥品生產(chǎn)的低水平重復(fù)，還能促使藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行技術(shù)改造，推動(dòng)藥品質(zhì)量的提高.本文從我國(guó)中成藥再評(píng)價(jià)現(xiàn)狀出發(fā)，對(duì)我國(guó)類改良型中藥新藥的再評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了論述，主要包括處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、作用機(jī)制及臨床再評(píng)價(jià)方面.

2.1 處方再評(píng)價(jià)

目前，已上市類改良型中藥新藥品種存在藥味混亂、用量不一等問(wèn)題，因此有必要對(duì)其處方進(jìn)行再評(píng)價(jià)研究，明確中成藥的基本處方.研究發(fā)現(xiàn)^[4]，小柴胡泡騰片中姜半夏在處方中的比例與小柴胡片、膠囊及顆粒不一致；桂枝茯苓丸用赤芍，桂枝茯苓片及膠囊用白芍，不同劑型之間所用藥材種類不同；蛇膽陳皮片用陳皮，蛇膽陳皮膠囊與散劑用陳皮（蒸），處方藥材的制法也有區(qū)別.針對(duì)以上問(wèn)題，急需開(kāi)展對(duì)已上市改良型中藥新藥的處方再評(píng)價(jià)研究工作，對(duì)于處方再評(píng)價(jià)，應(yīng)包括處方組成、用量、藥材基原、藥用部位、飲片炮制規(guī)格及炮制方法等.多基原的藥材應(yīng)固定基原，固定藥材產(chǎn)地，明確詳細(xì)炮制工藝路線和關(guān)鍵工藝參數(shù).藥材/飲片應(yīng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，以及省、自治區(qū)與直轄市藥材標(biāo)準(zhǔn)和/或炮制規(guī)范等，若不能滿足質(zhì)量控制需要的，應(yīng)研究完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).所用提取物應(yīng)符合相應(yīng)制劑要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定，明確已上市改良型中藥新藥的處方，以保證產(chǎn)品質(zhì)量.

2.2 工藝再評(píng)價(jià)

工藝研究是中藥新藥研究的重要內(nèi)容之一，并與整個(gè)中藥新藥研發(fā)過(guò)程息息相關(guān)，包括原輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有效性和安全性等方面.中成藥的工藝路線是中藥生產(chǎn)工藝科學(xué)性、合理性和可行性的基礎(chǔ)和核心.已上市的類改良型中藥新藥中，因原輔料、提取工藝、濃縮干燥工藝、制劑成型工藝、輔料及包材的不同，以及溶媒種類、受熱時(shí)間和溫度等條件的不同，容易引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致制劑之間的質(zhì)量差異，而其標(biāo)識(shí)的功能主治卻完全一致，故須對(duì)已上市的類改良型中藥新藥開(kāi)展工藝再評(píng)價(jià)研究，明確相應(yīng)工藝.已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相同制劑的不同劑型之間因?yàn)楣に噯?wèn)題會(huì)引起產(chǎn)品質(zhì)量間的差異.例如，朱紅梅等^[8]以化學(xué)成分轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，采用對(duì)比試驗(yàn)對(duì)雙黃連口服液、顆粒、片劑及栓劑的各個(gè)工序進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，制備工藝對(duì)指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率有顯著影響，為了成型的需要，一些工藝過(guò)程中化學(xué)成分損失嚴(yán)重，工藝不同導(dǎo)致不同劑型中所含物質(zhì)基礎(chǔ)不同；根據(jù)物質(zhì)的藥效作用，雙黃連制劑在臨床應(yīng)用時(shí)針對(duì)抗菌、抗炎及解熱作用應(yīng)采用不同的劑型，以達(dá)到更好的臨床療效.劉德軍等^[9]采用高效液相色譜法（HPLC）對(duì)銀翹解毒系列制劑的制備過(guò)程中各環(huán)節(jié)金銀花中綠原酸的轉(zhuǎn)移率及相對(duì)于上一步的保留率進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各工藝流程對(duì)綠原酸轉(zhuǎn)移率有較大影響.劉濤等^[10]以延胡索乙素與歐前胡素含量的轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，采用綜合評(píng)分法，對(duì)元胡止痛軟膠囊、口服液、片劑及膠囊不同劑型的提取、濃縮、精制及成型工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，結(jié)果表明，在不同劑型的工序中，各個(gè)劑型工藝過(guò)程各成分轉(zhuǎn)移率各不相同，如元胡口服液在成型過(guò)程中，其所含的歐前胡素?fù)p失率達(dá)99%，表明元胡止痛系列制劑其內(nèi)在質(zhì)量及療效可能存在差異.

2.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再評(píng)價(jià)

中成藥現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，多是對(duì)指標(biāo)成分的定性鑒別或定量測(cè)定.選取1種或2種成分進(jìn)行含量測(cè)定可能代表某個(gè)藥理作用指標(biāo)，但不能表征其復(fù)雜成分群的整體效果，且中成藥功能主治多樣，不能僅以含量高低說(shuō)明某個(gè)方面藥效的差別.2020年版《中國(guó)藥典》^[4]中，對(duì)于改良型中藥新藥，缺少能表征其成分群或藥效的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且同種制劑的不同劑型間質(zhì)量控制方式也存在不同.例如，薄層色譜鑒別中，八珍丸的薄層鑒別項(xiàng)為甘草和白芍，八珍顆粒的薄層鑒別項(xiàng)則為黨參、當(dāng)歸、川芎和白術(shù)，所鑒別藥材存在差異；四君子丸的薄層鑒別項(xiàng)為甘草中的甘草酸，而四君子顆粒的薄層鑒別項(xiàng)為甘草中的甘草苷和甘草酸，鑒別同種藥材中不同成分.含量測(cè)定項(xiàng)中，生脈飲的含量測(cè)定項(xiàng)為五味子甲醇，生脈膠囊的含量測(cè)定項(xiàng)為人參皂苷Rg₁.

已上市的類改良型中藥新藥中大部分藥品存在此類問(wèn)題，現(xiàn)有的一系列評(píng)價(jià)手段可有效地對(duì)已上市類改良型中藥新藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)，主要包括指紋圖譜（特征圖譜）、藥效作用值、活血（抑菌）體外活性測(cè)定、譜—效關(guān)系、光譜法和一測(cè)多評(píng)等方法.羅廷順等^[11]對(duì)藿香正氣系列制劑的指紋圖譜研究發(fā)現(xiàn)，9個(gè)批次藿香正氣系列制劑的相似度均大于0.90，表明不同劑型或同劑型不同批號(hào)樣品中共有峰所對(duì)應(yīng)的藥材生產(chǎn)工藝有一定的差異.劉錢(qián)等^[12]以藥效作用值為指標(biāo)，對(duì)雙黃連口服液、片劑及顆粒藥效進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙黃連片劑抗炎、解熱及抗菌作用最強(qiáng)，體內(nèi)外藥效研究也表明雙黃連片劑在抗炎、解熱及抗菌作用方面較其他2種劑型顯著.伍利華等^[13]通過(guò)建立金蓮花口服液、片劑、顆粒及膠囊與抑菌活性的譜—效關(guān)系，對(duì)金蓮花系列制劑4種劑型進(jìn)行再評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，金蓮花4種制劑指紋圖譜相似度良好，金蓮花口服液抑菌生藥量最小，金蓮花口服液劑型質(zhì)量較優(yōu).胡一冰等^[14]采用紫外、紅外及近紅外光譜評(píng)價(jià)方法，對(duì)六味地黃系列制劑進(jìn)行質(zhì)量再評(píng)價(jià)研究，結(jié)果顯示，六味地黃系列制劑的光譜圖存在一定差異，其整體光譜相似度在0.309～0.985之間，P值在0.000～0.143之間，表明六味地黃系列制劑物質(zhì)基礎(chǔ)存在一定差異，且藥效物質(zhì)基礎(chǔ)可能不同.呂佳佳等^[15]采用一測(cè)多評(píng)法同時(shí)測(cè)定牛黃上清系列制劑中 7 種成分的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牛黃上清系列制劑中7種成分含量的計(jì)算值與實(shí)測(cè)值無(wú)顯著差異，一測(cè)多評(píng)法可較好地控制牛黃上清系列制劑的質(zhì)量.

2.4 作用機(jī)制再評(píng)價(jià)

中藥成分復(fù)雜，其藥效是通過(guò)多成分與多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果.已上市類改良型中藥新藥制備工藝的差別，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致成分的差異，對(duì)潛在靶點(diǎn)的作用可能也會(huì)有所不同.采用現(xiàn)代研究方法，對(duì)各種劑型之間作用機(jī)制進(jìn)行再評(píng)價(jià)，是一種有效的再評(píng)價(jià)研究方式.羅虹等^[16]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)篩選出六味地黃系列制劑治療2型糖尿病、高血壓和腎病綜合征的共有32個(gè)核心活性成分，并測(cè)定了其中含量較高的13種活性成分，對(duì)6種相同處方的不同劑型進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果表明，六味地黃系列制劑存在一定的內(nèi)在質(zhì)量差異，在一定程度上揭示了六味地黃系列制劑藥效可能不完全一樣.

2.5 臨床再評(píng)價(jià)

中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)指的是根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全、有效和經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)評(píng)價(jià)^[17].目前，大部分改劑型或改給藥途徑的已上市類改良型中藥新藥未進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，或臨床實(shí)驗(yàn)受研究病例數(shù)較少、缺乏嚴(yán)格的對(duì)照設(shè)計(jì)、受試人群范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)，以及缺乏分級(jí)量化指標(biāo)等諸多因素的限制，使得其上市前的有效性和安全性評(píng)價(jià)不充分.因此，需開(kāi)展對(duì)已上市的類改良型中藥新藥的臨床再評(píng)價(jià)研究^[18-19].

從安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性方面可較好地對(duì)已上市中成藥開(kāi)展臨床再評(píng)價(jià)研究.安全性再評(píng)價(jià)應(yīng)包括不良反應(yīng)報(bào)告、監(jiān)測(cè)、評(píng)估和獲益評(píng)估，有效性再評(píng)價(jià)應(yīng)包括適應(yīng)證、臨床用藥劑量和療程、聯(lián)合用藥、合并用藥和特殊人群用藥，經(jīng)濟(jì)再評(píng)價(jià)應(yīng)在保證安全性和有效性的前提下，開(kāi)展最小成本分析、成本效果分析、成本效益分析和成本效用分析再評(píng)價(jià)模式^[17].張怡穎等^[20]通過(guò)整理中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于連花清瘟制劑上市后臨床再評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)連花清瘟（片劑、膠囊和顆粒）的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連花清瘟制劑存在發(fā)生不良反應(yīng)的可能性，聯(lián)合用藥表明，連花清瘟膠囊具有相似的經(jīng)濟(jì)性與更好的治療效果.

3 結(jié) 語(yǔ)

2020年版《辦法》明確將中藥范圍重新界定為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及同名同方藥等.其中，中藥改良型新藥是首次出現(xiàn)的分類，是鼓勵(lì)中藥二次開(kāi)發(fā)基本導(dǎo)向的充分體現(xiàn)，也為中藥大品種培育提供了新的發(fā)展方向^[21].改良型中藥新藥是體現(xiàn)臨床應(yīng)用的一大優(yōu)勢(shì)分類，新版《辦法》賦予了其新藥的屬性，為保證其安全、有效和穩(wěn)定，在吸取既往改劑型和改給藥途徑品種的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)上，應(yīng)參照中藥創(chuàng)新藥的相關(guān)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)改良型中藥新藥的研發(fā)，應(yīng)依據(jù)臨床需求進(jìn)行，這樣既能保護(hù)原研企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，又能提高企業(yè)的創(chuàng)新積極性^[22].目前，已上市的類改良型中藥新藥依然存在著制備工藝不同、劑型有異、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及用法用量有別，以及部分品種臨床數(shù)據(jù)缺失等問(wèn)題，可能導(dǎo)致藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，因此，對(duì)其藥效不能一概而論.

本文依據(jù)中成藥再評(píng)價(jià)研究思路，對(duì)已上市類改良型中藥新藥的再評(píng)價(jià)研究進(jìn)行了初步探討，認(rèn)為再評(píng)價(jià)研究應(yīng)包括處方、工藝、質(zhì)量、作用機(jī)制及臨床使用等方面，其評(píng)價(jià)的核心是保障藥品質(zhì)量，在研究過(guò)程中，應(yīng)考慮現(xiàn)有再評(píng)價(jià)手段對(duì)于評(píng)價(jià)品種適用性問(wèn)題，如優(yōu)化工藝和提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)大幅增加了檢測(cè)成本.因此，對(duì)于類改良型中藥新藥的再評(píng)價(jià)應(yīng)從多個(gè)方面綜合考慮，通過(guò)對(duì)已上市類改良型中藥新藥的再評(píng)價(jià)研究，可提高藥品質(zhì)量，解決低水平重復(fù)等問(wèn)題.

參考文獻(xiàn)：

[1]王琦，曾志堅(jiān)，林偉斌.藿香正氣系列制劑組方、制法及劑型分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2010，19（20）：76-77.

[2]瞿禮萍，唐健元，張磊，等.我國(guó)中藥注冊(cè)分類的歷史演變、現(xiàn)狀與問(wèn)題[J].中國(guó)中藥雜志，2022，47（2）：562-568.

[3]唐健元.關(guān)于中藥注冊(cè)分類的思考和建議[J].中國(guó)中藥雜志，2020，45（16）：4004-4008.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2020.

[5]張翠蓮，王彪，劉芳，等.5種復(fù)方丹參口服制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比分析與啟示[J].中國(guó)藥事，2021，35（4）：390-396.

[6]康艷生，劉靜靜，張偉，等.復(fù)方丹參顆粒、復(fù)方丹參膠囊、復(fù)方丹參片與復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病心絞痛患者療效、炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2020，43（2）：287-292.

[7]劉濤，茍小軍，郭曉恒，等.基于中成藥工藝與質(zhì)量控制的再評(píng)價(jià)模式商建[J].中草藥，2011，42（10）：1873-1877.

[8]朱紅梅，劉濤，李鵬程，等.雙黃連系列制劑制備工藝再評(píng)價(jià)[J].中成藥，2017，39（5）：1087-1090.

[9]劉德軍，張?jiān)丛?，張?ài)麗，等.銀翹解毒軟膠囊制備過(guò)程中綠原酸轉(zhuǎn)移率[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（21）：23-26.

[10]劉濤，馮晶晶，李鵬程，等.元胡止痛系列制劑4種工藝比較[J].中成藥，2017，39（4）：851-854.

[11]羅廷順，石桂蘭，耿玲.藿香正氣系列制劑指紋圖譜研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（14）：1714-1718.

[12]劉錢(qián)，張文文，姚運(yùn)秀，等.基于藥效作用值的雙黃連系列制劑再評(píng)價(jià)研究[J].中草藥，2019，50（4）：903-909.

[13]伍利華，鐘林江，楊俊莉，等.基于體外抑菌作用的金蓮花系列制劑譜—效關(guān)系研究[J].中國(guó)測(cè)試，2019，45（11）：51-56.

[14]胡一冰，羅虹，潘春暉，等.基于光譜法的六味地黃系列制劑質(zhì)量再評(píng)價(jià)研究[J].成都大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2020，39（4）：368-373.

[15]呂佳佳，王莎，周昌艷，等.一測(cè)多評(píng)法測(cè)定牛黃上清系列制劑中7種成分的含量[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，41（2）：219-224.

[16]羅虹，劉博文，楊慧，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及活性成分測(cè)定的六味地黃系列制劑質(zhì)量研究[J].中草藥，2020，51（21）：5462-5477.

[17]謝雁鳴，王燕平，王永炎，等.中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)及Ⅳ期臨床試驗(yàn)的基本要求[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（20）：2764-2767.

[18]陳玉歡，凌霄，李春曉，等.中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)研究思路探討[J].中國(guó)新藥雜志，2021，30（24）：2262-2267.

[19]何偉，謝雁鳴，王永炎.中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)研究若干問(wèn)題思考[J].中國(guó)中藥雜志，2010，35（12）：1641-1643.

[20]張怡穎，崔唐明，許吉.連花清瘟制劑上市后臨床再評(píng)價(jià)文獻(xiàn)分析[J].中成藥，2022，44（2）：549-554.

[21]楊洪軍.改良型新藥：中藥大品種培育新方向[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2021，35（10）：726.

[22]孫昱，孫國(guó)祥，李煥德.FDA 505（b）（2）改良型新藥的申報(bào)情況對(duì)中藥改良型新藥的啟發(fā)思考[J].中南藥學(xué)，2021，19（3）：369-375.

（責(zé)任編輯：伍利華）

Research Status of Class-Modified Traditional Chinese?Medicine New Drugs and Their Revaluation in China

ZHONG Linjiang¹，LU Wengtin ²，JIANG Qingjia³，LI Sicheng³，

TANG Hanyan³，LUO Qinqin¹，DENG Haomin¹，PAN Yingzhi¹

（1.Chengdu Dikang Pharmaceutical Co.，Ltd.，Chengdu 610000，China;2.College of Pharmacy，Guangxi University of?Traditional Chinese Medicine，Nanning 530200，China;3.College of Pharmacy，Chengdu University，Chengdu 610106，China）

Abstract：At present，there are some problems in the listed class-modified traditional Chinese medicine new drugs，such as different preparation processes，different dosage forms，different quality standards，different usage and dosage.Combined with the idea of Chinese patent medicine reevaluation research，the author discusses the revaluation research of listed class-modified traditional Chinese medicine new drugs in China，in order to provide reference for the research of class-modified traditional Chinese medicine new drugs.

Key words：class-modified traditional Chinese medicine new drugs;low-level repetition;revaluation research；research status