降鈣素陰性甲狀腺髓樣癌臨床分析

王蘇,方其根,崔萌

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院 普通外科,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.河南省腫瘤醫(yī)院 頭頸甲狀腺外科/鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院,河南 鄭州 450008)

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)約占所有甲狀腺癌的5%,是一種來自甲狀腺濾泡旁C細胞的惡性腫瘤,以產生降鈣素(calcitonin,CT)為特征[1]。MTC可以是散發(fā)性的,也可能是遺傳性的家族性腫瘤[2]。散發(fā)性MTC通常分化良好,侵襲性較低,增長速度慢,但預后難以預測,部分患者無復發(fā)長期生存,部分患者可能短期出現腫瘤進展威脅生命安全[3]。CT是有效預測MTC復發(fā)轉移和預后的指標,術前CT水平較高往往提示淋巴結轉移可能,預后較差,隨訪過程中CT水平升高往往提示腫瘤復發(fā)可能。但在臨床中,也可見到一些血清CT陰性(CT在正常范圍內)的MTC[4],目前文獻類似的報道不到50例[5-9]。這些文獻類型以病例報告為主,無法明確其發(fā)病率和預后,而且缺乏與典型MTC的比較,無法詳細評估其臨床病理特征和判斷有效的治療辦法。本研究通過回顧性研究比較CT陰性MTC和典型MTC之間的差異,分析CT陰性MTC的臨床病理特征和預后,探索最佳的外科治療辦法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月至2022年7月在河南省腫瘤醫(yī)院頭頸甲狀腺外科接受手術治療的散發(fā)性或遺傳性MTC患者的臨床資料。納入標準如下:年齡≥18歲;原發(fā)性MTC;臨床資料完整。排除標準:有其他惡性腫瘤病史;腎功能不全。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 方法

患者術前均接受血清CT水平檢測。禁食6～8 h后抽取晨起靜脈血[10],采用化學發(fā)光免疫量測定法進行測定CT水平,正常值為0～6.4 ng·L-1(女性)和0～9.52 ng·L-1(男性)。女性血清CT≤6.4 ng·L-1,男性血清CT≤9.52 ng·L-1的MTC為CT陰性MTC。同時測定血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,正常值為0～4.7 μg·L-1。對所有患者進行CEA、嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、CT和Ki-67的免疫組化分析。

1.3 手術方式

患者術前均行細針穿刺,有助于明確診斷。如果根據細針穿刺或血清CT水平或術中冷凍切片診斷為MTC,則行甲狀腺全切除術并中央區(qū)淋巴結清掃術。如果術前或術中證實有側頸部淋巴結轉移,則實施治療性側頸部淋巴結清掃術(Ⅱ-Ⅳ/V)。如果術前或術中冰凍未證實MTC,但術后病理結果診斷為MTC,應充分考慮患者的意愿、結合腫瘤特征和再次手術風險來決定是否需要二次手術[12]。

1.4 隨訪

術后第1年每3～6個月隨訪1次,之后每6～12個月隨訪1次。隨訪時均評估血清CT和CEA水平,以及甲狀腺超聲或頸部增強CT。如果有可疑疾病復發(fā)的病灶,通常先穿刺活檢。對于確診復發(fā)病灶首選再次手術治療。

術后3個月開始進行檢測,將治療結果分為生化治愈和非生化治愈。生化治愈定義為外科治療后,未檢測到CT,同時沒有結構性疾病[12]。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 CT陰性與陽性患者臨床資料

156例患者中CT陽性144例,年齡(50.7±13.5)歲,腫瘤大小(19.5±3.2)mm;CT陰性12例,年齡(51.3±9.0)歲,腫瘤大小(15.7±4.6)mm。CT陽性患者接受廣泛手術占比高于CT陰性患者,兩組手術范圍、淋巴結轉移、血清CEA水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組其他資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CT陰性與陽性患者臨床資料比較

2.2 患者免疫組化結果

CT陽性組分別有111例、84例、70例腫瘤呈CT、CEA、CgA陽性,而CT陰性組分別有7例、5例、4例,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);CT陽性組中Ki-67>10%的患者89例(78.1%),CT陰性組中1例(8.3%),兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 CT陰性組與CT陽性組之間的免疫組化結果比較

2.3 患者術后生化治愈率

術后CT陽性組生化治愈率為34.7%,非生化治愈率為65.3%;術后CT陰性組生化治愈率為91.7%,非生化治愈率為8.3%。術后CT陰性組的生化治愈率高于CT陽性組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.4 CT陰性組患者臨床病理因素與治療結果關系分析

在CT陰性組的亞組分析中,雖然性別差異無統(tǒng)計學意義(P=0.167),但女性生化治愈率為100%(10/10),男性生化治愈率為50%(1/2),女性患者更容易取得生化治愈。術前血清CT為(2.8±3.2)ng·L-1,末次隨訪血清CT為(4.8±9.9)ng·L-1,差異無統(tǒng)計學意義(t=0.192,P=0.456)。不同年齡、腫瘤大小和血清CEA水平、手術方式患者的生化治愈結果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 CT陰性組的臨床病理因素與治療結果之間的相關性

3 討論

CT被認為是MTC診斷、預后和復發(fā)的可靠生物標志物[13]。對于MTC,腫瘤完全切除是目前唯一的治愈辦法,因此早期診斷對該疾病的預后有重要意義[11]。

CT陰性的MTC是一種罕見的疾病,相關報道多是病例報告,Frank-Raue等[8]在839例散發(fā)病例中發(fā)現了7例非分泌性MTC,發(fā)生率為0.83%。Zhou等[7]在158例MTC病例中報告了3例CT陰性的MTC。有研究表明,術前CEA水平與是否存在淋巴結轉移或遠處轉移、原發(fā)腫瘤體積、遠期預后相關[14]。典型MTC的血清CEA水平明顯高于CT陰性MTC。然而,免疫組化中CEA陽性或陰性也有不同結果的報道[6-7],CT陰性MTC和典型MTC的免疫組化分析中CEA陽性率相似。MTC是一種神經內分泌腫瘤,Ki-67是一種在增殖細胞中表達的核抗原,高表達說明腫瘤增殖能力強,且容易出現脈管浸潤和淋巴結轉移,遠處轉移傾向高。本研究中CT陽性組中Ki-67>10%的患者89例,CT陰性組中1例,CT陰性MTC的Ki-67指數較低,這可能是淋巴結轉移率低的原因。

生化治愈率受淋巴結轉移、腫瘤分期和腫瘤大小的影響[15],對于晚期疾病患者實現這一目標的可能性較小。有研究報道,在術前CT水平較高的情況下,術后無法檢測到CT的可能性較小[13,17]。有研究報道,當術前CT低于50 ng·L-1時,97%的患者術后CT水平恢復正常范圍內,但當術前CT水平超過50 ng·L-1時,術后僅有41.7%的患者可恢復正常范圍內[16]。本研究中,幾乎所有CT陰性組的患者都獲得了生化治愈,且該發(fā)生率高于CT陽性組,CT陰性組中只有1例未達到生化治愈,該患者為67歲女性,初始腫瘤大小為0.6 cm。然而,在最后一次隨訪中,血清CT水平為34.2 ng·L-1,無結構上可識別的疾病。

阻止典型MTC獲得生化治愈的危險因素包括甲狀腺被膜外腫瘤受累、遠處轉移和淋巴結轉移,而患者性別的影響小[18]。本研究中在CT陰性亞組分析中發(fā)現女性更易獲得生化治愈,男性可能需要更積極治療,這種結果上的差異部分支持了CT陰性MTC的獨特特征。目前國際指南均建議對任何大小的MTC進行甲狀腺全切除術以獲得更好的腫瘤預后[2,19-20],本研究CT陰性亞組中,手術方式對生化治愈沒有影響,提示單側腺葉切除術可能適用于CT陰性的MTC。與典型的MTC相比,CT陰性的MTC的淋巴結轉移和增殖能力往往有限,預后良好,與手術范圍無關。

4 結論

本研究通過回顧性分析臨床少見的CT陰性MTC病例,發(fā)現淋巴結轉移可能性小,單側腺葉切除術也能有較好的治療效果,女性在CT陰性組中更易獲得生化治愈,可為后續(xù)研究提供切入點。由于本研究樣本量偏小,可能對結論產生一定的影響,后續(xù)還需要更深入的基礎研究證實。