髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎患者的預(yù)后及其影響因素

李昱保,劉亞敏,魯小晴,喬穎進(jìn),王沛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液凈化中心,河南 鄭州 450052)

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關(guān)血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一組以肉芽腫形成以及小血管炎癥為特征的多系統(tǒng)疾病。ANCA主要包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA和蛋白酶3-ANCA。AAV導(dǎo)致的腎臟損傷即稱為ANCA相關(guān)腎炎(ANCA-associated glomerulonephritis,AAGN)[1]。國(guó)外AAV患者確診后5 a的存活率為78%[2],患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高[3];中國(guó)患者的5 a存活率為57.2%[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道AAGN患者的5 a生存率僅為40.6%[5]。我國(guó)以MPO-ANCA陽性的MPA最常見[6],但少有研究報(bào)道中國(guó)MPO-ANCA陽性AAV患者的預(yù)后。本研究總結(jié)醫(yī)院MPO-ANCA陽性AAV患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),分析患者的生存預(yù)后及其相關(guān)影響因素。腎臟穿刺活檢是診斷AAGN的金標(biāo)準(zhǔn),而實(shí)際臨床工作中,因?yàn)榻?jīng)濟(jì)或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),選擇進(jìn)行腎臟穿刺活檢的患者占少數(shù),且有關(guān)MPO-ANCA陽性AAV患者腎臟預(yù)后的研究較少,本文也分析了MPO-ANCA陽性AAV患者的腎臟預(yù)后及其相關(guān)影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入從2020年1月至2020年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為MPO-ANCA陽性AAV的58例患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合Chapel Hill的命名標(biāo)準(zhǔn)[1],經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診為AAV;血清MPO-ANCA陽性;在本院初次確診。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):蛋白酶3-ANCA陽性:繼發(fā)性血管炎;合并其他腎臟疾病;腫瘤、妊娠患者;未治療患者;失訪。

1.2 數(shù)據(jù)收集

(1)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):患者性別、年齡、腎臟穿刺活檢及病理結(jié)果、伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS)、肺部感染、血清白蛋白、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清ANCA滴度、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白。(2)MPO-ANCA陽性評(píng)估。采用間接免疫熒光和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)ANCA類型。間接免疫熒光檢測(cè)為核周型ANCA,其主要靶抗原是MPO可輔助判定MPO-ANCA;酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)可確定為MPO-ANCA。(3)隨訪。對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪,截至2022年5月1日或患者死亡或進(jìn)入維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)。

1.3 分組方法

根據(jù)患者至隨訪結(jié)束時(shí)存活情況分為存活組和死亡組;根據(jù)是否進(jìn)入MHD,分為未MHD組和MHD組。不同變量的cut-off值的選取根據(jù)中位數(shù)或約登指數(shù)最大值時(shí)變量的值進(jìn)行選取。

1.4 治療方法

28例病情較輕的患者口服糖皮質(zhì)激素治療[根據(jù)潑尼松與甲潑尼龍換算后,口服甲潑尼龍片(Pfizer Italia Srl,國(guó)藥準(zhǔn)字H20150245)0.8 mg·kg-1·d-1,最大劑量 48 mg·d-1,4周后逐漸減量)]。

伴腎臟損害的28例AAV患者中1例患者接受激素沖擊治療[靜脈滴注甲強(qiáng)龍(Pfizer Manufacturing Belgium NV,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170197)500 mg·d-1,連續(xù)3 d,后口服甲潑尼龍片];6例患者接受了激素聯(lián)合霉酚酸酯/嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)治療6個(gè)月[激素沖擊,后續(xù)口服激素聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯片(上海羅氏制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20031277)0.5～2 g·d-1];21例患者接受了激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療3～6個(gè)月[激素沖擊,后續(xù)口服激素聯(lián)合靜脈沖擊環(huán)磷酰胺注射液(Baxter Oncology GmbH,國(guó)藥準(zhǔn)字H20160467)0.5～0.75 g·m-2或口服沖擊復(fù)方環(huán)磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22026738)1.0～2.0 mg·kg-1·d-1]。

對(duì)于病情較重(Scr>353.6 μmol·L-1或新月體腎炎)的AAV患者,1例患者接受了激素聯(lián)合MMF、利妥昔單抗(rituximab,RTX)治療[每周靜脈滴注利妥昔單抗注射液(Roche Diagnostics GmbH,國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20170002)375 mg·m-2,治療4周],1例患者接受了激素聯(lián)合CYC、RTX治療(每周靜脈滴注利妥昔單抗注射液375 mg·m-2,治療4周)。

上述58例患者中,有24例腎臟損害嚴(yán)重(Scr>495.0 μmol·L-1)或新月體腎炎或伴彌漫肺泡出血AAV接受給予血液凈化治療。本研究中的血液凈化治療為:血漿置換(plasma exchange,PE)治療或雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis,DFPP)治療或腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)。最終進(jìn)入MHD的患者有25例(43.1%)。維持期治療給予口服低劑量甲潑尼龍片或口服低劑量激素聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯片或口服低劑量激素聯(lián)合口服硫唑嘌呤[(Excella GmbH,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100042)2 mg·kg-1·d-1]治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者生存情況

58例AAV患者隨訪1～28個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月,隨訪至結(jié)局事件發(fā)生或2022年5月1日,6個(gè)月時(shí)生存48例(82.8%),1 a生存47例(81.0%),至隨訪結(jié)束時(shí)生存44例(75.9%)。14例死亡患者中,10例于前6個(gè)月死亡,占總死亡人數(shù)的71.4%。見圖1。

圖1 隨訪期間MPO- AAV患者生存率

2.2 不同預(yù)后患者資料

生存預(yù)后方面:死亡組患者平均年齡、BVAS評(píng)分更高(P<0.05)。腎臟預(yù)后方面:進(jìn)入維持性透析組的患者男性、選擇腎臟穿刺活檢的患者更少,BVAS評(píng)分更高,血紅蛋白水平更低,Scr水平更高,尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)更高,進(jìn)行血液凈化治療及PE/DFPP治療的患者更多(P<0.05)。見表1。

表1 AAV患者資料對(duì)比

2.3 影響患者生存預(yù)后的因素

對(duì)變量進(jìn)行分析,將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)換為分類變量,對(duì)所有分類變量進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析,結(jié)果顯示 BVAS評(píng)分、Scr是影響患者生存預(yù)后的影響因素(P<0.05)。為避免遺漏重要影響因素,設(shè)置P<0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且據(jù)臨床觀察及相關(guān)研究結(jié)果,最終將年齡、BVAS評(píng)分、肺部感染、Scr、血液凈化治療納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行分析,結(jié)果顯示年齡≥70歲、BVAS評(píng)分≥20分、Scr≥353.6 μmol·L-1是患者生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素,血液凈化治療為患者生存預(yù)后的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 AAV患者生存預(yù)后影響因素分析結(jié)果

2.4 影響患者腎臟預(yù)后的因素

單因素分析:對(duì)變量進(jìn)行分析,將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)換為分類變量,對(duì)所有分類變量進(jìn)行χ2檢驗(yàn),結(jié)果顯示性別、腎臟穿刺活檢、血紅蛋白、Scr、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、PE/DFPP治療是影響患者腎臟預(yù)后的影響因素(P<0.05)。多因素分析:將性別、腎穿、血紅蛋白、Scr、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、PE/DFPP治療納入多因素logistic回歸模型中進(jìn)行分析,結(jié)果顯示腎臟穿刺活檢是腎臟預(yù)后的保護(hù)因素,Scr≥353.6 μmol·L-1、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20 μL-1為影響患者腎臟預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 AAV患者腎臟預(yù)后影響因素分析結(jié)果

3 討論

在包括中國(guó)和日本在內(nèi)的亞洲國(guó)家,MPO-ANCA陽性AAV的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他類型的血管炎[6],且以往研究大多針對(duì)所有AAV患者。本研究只針對(duì)MPO-ANCA陽性的患者,對(duì)影響其生存預(yù)后和腎臟預(yù)后的因素進(jìn)行評(píng)估。本研究結(jié)果顯示年齡、BVAS評(píng)分、Scr水平、血液凈化治療為影響患者生存預(yù)后的影響因素,與以往研究結(jié)果一致。高齡被研究證明是影響患者生存的負(fù)面預(yù)后因素[7-8]。BVAS評(píng)分也被報(bào)道為影響AAV患者生存預(yù)后的重要影響因素[2]。這與本研究結(jié)果一致。許多研究已經(jīng)表明腎臟受累是患者生存的負(fù)面影響因素[2,7-10],且蛋白酶3-AAV患者和MPO-AAV患者之間存在差異[11-12],但腎功能不全作為影響患者預(yù)后的指標(biāo),已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可。

本研究發(fā)現(xiàn)血液凈化治療是改善患者預(yù)后的影響因素之一。有研究表明,PE對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后并無益處[13-14]。但是也有研究表明PE可以降低患者 6個(gè)月之后的死亡復(fù)合終點(diǎn)[15]。對(duì)于需要RRT治療的患者,需及時(shí)給予RRT治療。腎穿刺活檢早已經(jīng)被報(bào)道為影響AAGN患者腎臟預(yù)后的因素[16],其提供的組織病理學(xué)證據(jù)是診斷 AAGN的金標(biāo)準(zhǔn),也是判斷預(yù)后的重要方法[4]。本研究中選擇腎臟穿刺的患者Scr更低,說明腎臟穿刺活檢的客觀結(jié)果是影響患者選擇MHD的主要因素。腎功能不全是影響患者腎臟預(yù)后的影響因素[17-18],以Scr為參考的腎功能不全是影響患者腎臟預(yù)后的影響因子[5,19]。持續(xù)性血尿與腎臟復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[20],緩解期血尿是腎臟復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[21],尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與患者的腎臟預(yù)后有關(guān)[5]。腎臟受累時(shí),腎臟病理以腎小球節(jié)段袢壞死伴新月體形成、無或僅有少量免疫復(fù)合物沉積為特征,腎小球血管遭到破壞,紅細(xì)胞從腎小球中漏出。

4 結(jié)論

年齡≥70歲、BVAS≥20分、Scr≥353.6 μmol·L-1是患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血液凈化治療是患者生存預(yù)后的保護(hù)因素。腎臟穿刺活檢是患者腎臟預(yù)后的保護(hù)因素,Scr≥353.6 μmol·L-1、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20 μL-1是患者腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。