基于“肝腎同源”學(xué)說探討柔肝化纖顆粒治療慢性肝病的研究進(jìn)展*

甘鈞元，陳創(chuàng)歡，王振常，龐秋琳，梁秋雨

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,廣西 南寧 530000； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530000

慢性肝病是一種由病毒感染、長期膽汁淤積、大量酗酒及口服藥物等病因?qū)е赂闻K出現(xiàn)慢性損傷的臨床常見疾病，主要包括病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝病、肝硬化、肝癌等［1］。肝纖維化和肝硬化是造成慢性肝病遷延不愈的主要因素。根據(jù)資料顯示，在全球范圍內(nèi)，乙型肝炎病毒（Hepatitis B vir，HBV）感染仍影響約3.5億人，每年有60 萬人因肝硬化、肝細(xì)胞癌而發(fā)生死亡［2］。在中國，由HBV感染引起的肝硬化和肝細(xì)胞癌的百分比分別為60%和80%［3］。

中藥復(fù)方柔肝化纖顆粒具有滋補肝腎，解毒祛瘀的功效，可以進(jìn)一步延緩肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展，在多項臨床研究中取得了不錯的治療效果。筆者在CNKI 數(shù)據(jù)庫中以“柔肝化纖顆粒”“肝纖維化”“肝硬化”為檢索詞，對截至2021年4月已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面檢索。共檢索到36 篇文獻(xiàn)2878 例病例，通過總結(jié)相關(guān)研究成果，基于“肝腎同源”學(xué)說探討柔肝化纖顆粒治療慢性肝病的研究進(jìn)展。

1 “肝腎同源”學(xué)說對慢性肝病的認(rèn)識和發(fā)展

1.1 “肝腎同源”學(xué)說的理論基礎(chǔ)“肝腎同源”又稱為“乙癸同源”，是指肝和腎的結(jié)構(gòu)和功能雖然不同，但它們有著相同的起源，并與生理和病理息息相關(guān)，故可用“腎肝同治”的治療原則進(jìn)行治療。有關(guān)于“肝腎同源”的理論記載最早始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其含義主要體現(xiàn)在三個方面：一是肝藏血，腎藏精，精血同生；二是肝腎同居下焦，內(nèi)寄相火，相火源于命門；三是肝和腎虛實密切相關(guān)，相互制約，治療時更應(yīng)注重兼顧兩臟。明代李中梓結(jié)合前人的理論認(rèn)識，在《醫(yī)宗必讀》中提出了“肝應(yīng)東方甲乙，腎應(yīng)北方壬癸”，肝藏血，腎藏精，精聚成髓，精髓轉(zhuǎn)化為血，體現(xiàn)了精血同源的密切關(guān)系，而肝和腎通過精血這一中心環(huán)節(jié)聯(lián)系，故可謂“乙癸同源”。腎精不足容易引起肝血虧虛，肝血不足也會導(dǎo)致腎精虧虛，最終肝腎虧虛，因此，治療時應(yīng)肝腎同治。綜上所述，“肝腎同源”學(xué)說的理論基礎(chǔ)歷史悠久，對于指導(dǎo)現(xiàn)代臨床運用中醫(yī)藥治療疾病仍有很大的意義。

1.2 慢性肝病的病因病機慢性肝病是西醫(yī)的說法，其最主要的病理階段是肝纖維化和肝硬化。肝纖維化是慢性肝病患者都會形成的一種可逆性瘢痕反應(yīng)［4］，肝硬化則是肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展，其主要特征是彌漫性肝纖維化及假小葉形成［5］，如果不能阻止它們的發(fā)展，就會發(fā)生肝癌而死亡。慢性肝病在古代中醫(yī)典籍中并無具體病名，按照其發(fā)病特點、臨床癥狀，可歸屬于“肝著”“脅痛”“黃疸”等范疇，當(dāng)出現(xiàn)腹水，消化道出血及癌變等并發(fā)癥后可稱為“臌脹”“癥瘕”“積聚”。《素問》云：“邪之所湊，其氣必虛?！薄鹅`樞》云：“邪之所在，皆為不足?！笨梢娐愿尾橐蛱撝虏?，此虛可謂肝腎陰虛，緣由肝臟內(nèi)寄相火，體陰而用陽，久病肝體陰血虧損，肝氣虛衰，肝用失常，而肝腎同源，肝腎精血相互滋養(yǎng)滋生，肝陰虛就會引起腎陰虛。腎主水，肝主木，五行之中，水可生木，故肝為腎之子，肝腎共同受腎臟所藏精氣的滋養(yǎng)，若腎精虧乏，不能涵養(yǎng)肝木，腎陰虛亦能發(fā)展成肝陰虛，肝腎同盛同衰，相互影響可導(dǎo)致肝腎陰虛進(jìn)而發(fā)為本病。余瀛鰲［6］教授提出肝硬化的病因主要是由于肝體日久虛損而發(fā)病，因乙癸同源，可累及腎腑，導(dǎo)致氣滯血瘀，水停腹中，形成臌脹。張俊富［7］教授根據(jù)“肝腎同源”“肝病傳脾”等中醫(yī)理論，得出肝纖維化的病機基礎(chǔ)在于濕熱疫毒久蘊于體，導(dǎo)致肝腎陰血耗傷，引發(fā)肝病傳脾，最終肝、脾、腎三臟共同虛弱受累，致肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展，甚至出現(xiàn)肝硬化。陳建杰［8］教授以《醫(yī)宗必讀》中“乙癸同源，腎肝同治”為指導(dǎo)思想，認(rèn)為肝纖維化的病因病機是機體感染濕熱邪毒，導(dǎo)致脾失健運，肝失疏泄，邪盛而脾腎、肝腎虧虛，久之遷延不愈而形成肝纖維化，臨床上運用滋水涵木、滋腎養(yǎng)肝療法治療肝纖維化是重中之重。

說明慢性肝病的病變主要部位在肝，與腎關(guān)聯(lián)密切，其病因病機離不開肝腎陰虛這個主要因素?！度~案疏證》提出：“肝為剛臟，非柔不可”，柔肝即是滋補肝腎，所以，凡是因水虛木燥、木失滋榮而引起的肝腎陰虛，皆可用滋補肝腎之法治療。

2 中醫(yī)“肝腎同源”學(xué)說與柔肝化纖顆粒的關(guān)系

慢性肝病的病因病機復(fù)雜多變，而中醫(yī)藥正好具有多成分調(diào)節(jié)、多靶點治療的綜合調(diào)理優(yōu)勢，如何運用中醫(yī)藥抗肝纖維化及延緩肝硬化進(jìn)程已成為當(dāng)今研究的重點。王振常［9］教授以中醫(yī)“肝腎同源”學(xué)說為指導(dǎo)思想，運用其豐富的肝病治療經(jīng)驗，結(jié)合全國名老中醫(yī)林沛湘和關(guān)幼波教授治療慢性肝病經(jīng)驗方創(chuàng)立了柔肝化纖顆粒，方藥主要由生黃芪、黃精、枸杞子、生牡蠣、鱉甲、虎杖、薏苡仁、澤蘭、雞內(nèi)金、橘紅、黑棗組成。王振常［9］教授遵從中醫(yī)理論“肝腎同源”思想，認(rèn)為肝腎陰虛的病因病機貫穿于慢性肝病整過程，患者久病虧虛，肝腎陰血耗傷，勢必肝體失用，疏泄失常，氣機不暢，瘀血停滯而致本病。因此重用黃芪補氣利水托毒外出、祛邪扶正以調(diào)補肝腎氣血；黃精滋腎益精、補脾益氣；枸杞子滋補肝腎、補益精血；生牡蠣、鱉甲聯(lián)用益陰潛陽補肝腎、軟堅散結(jié)兼化痰；肝主藏血，脾主統(tǒng)血，濕熱瘀毒相互搏結(jié)，日久不除則會引起肝脾失運不調(diào)，氣虛血瘀阻絡(luò)，從而導(dǎo)致慢性肝病的進(jìn)一步發(fā)展，故用虎杖清熱解毒利濕、活血祛瘀化痰；薏苡仁健脾利水、清熱祛濕，澤蘭活血祛瘀；而肝病易傳脾，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》有言：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中土，俾中土氣化敦厚，以聽肝木之自理”，輔以雞內(nèi)金消食健脾胃，橘紅行氣醒脾調(diào)中，黑棗補中益氣、調(diào)和諸藥。由此可見，在“肝腎同源”學(xué)說指導(dǎo)下，以滋補肝腎治則為主，解毒祛瘀療法為輔的柔肝化纖顆粒起到了攻補兼施、扶正祛邪的重要作用，實為治療慢性肝病的專病專方。

3 基于“肝腎同源”學(xué)說指導(dǎo)下柔肝化纖顆粒治療慢性肝病的研究進(jìn)展

3.1 柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的實驗研究楊刪等［10］通過采用CCl4復(fù)合法制作肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)使用柔肝化纖顆粒治療的大鼠肝臟中肝小葉結(jié)構(gòu)趨于正常且纖維化分級較低，血清卵泡抑素（serum follistatin，F(xiàn)S）含量顯著高于模型組（P＜0.01）。FS 是由機體產(chǎn)生的一種生物活性物質(zhì)，主要特點是富含肝聚集性，可以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，減少肝纖維化的產(chǎn)生。因此，柔肝化纖顆?？赡芡ㄟ^調(diào)控FS 表達(dá)機制起到抗肝纖維化的作用。

王振常等［11-14］進(jìn)一步驗證了“肝腎同源”學(xué)說在指導(dǎo)肝纖維化治療中的具體應(yīng)用，在多項大鼠肝纖維化模型研究中發(fā)現(xiàn)，柔肝化纖顆?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）與 其 抑 制 劑2（tissue inhibi tor of matrix metalloproteinase 2，TIMP2）之間的比例、調(diào)控激活素A（activin，ACT A）和血清FS 的表達(dá)以提升肝細(xì)胞再生率，降低肝細(xì)胞死亡率，從而起到抗肝纖維化作用，并且發(fā)現(xiàn)柔肝化纖顆粒聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植治療肝纖維化大鼠具有明顯改善肝功能、降低肝纖維化程度的作用。骨髓干細(xì)胞具有自我修復(fù)和更新的作用，中醫(yī)“肝腎同源”學(xué)說則認(rèn)為，腎藏精，肝藏血，腎中精氣與肝中血氣相互化生、相互滋養(yǎng)，骨髓干細(xì)胞和“肝腎同源”學(xué)說理念不謀而合，為治療肝纖維化提供了可參考的實驗資料。

為了深入研究柔肝化纖顆粒抗肝纖維化的作用機制，韋冬鈺等［15］采用120只SPF級大鼠構(gòu)建肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)用柔肝化纖顆粒進(jìn)行干預(yù)治療后，與正常對照組相比，治療組中一氧化氮及內(nèi)皮素1 水平均明顯降低，肝動脈和肝靜脈的始增時間均顯著延長。中醫(yī)學(xué)說整體觀念認(rèn)為人體是一個有機整體，肝藏血，腎藏精，人體主要通過“精血”這一中心樞紐完成日常的微循環(huán)活動。這說明微循環(huán)的病變可以引起肝腎之間的精血變化，促使肝纖維化發(fā)生并發(fā)展。同時也驗證了“肝腎同源”的假說，表明柔肝化纖顆?？赡苤饕ㄟ^降低血清一氧化氮與內(nèi)皮素1 水平來進(jìn)一步延緩肝纖維化的進(jìn)展。

吳姍姍等［16］研究發(fā)現(xiàn)，柔肝化纖顆粒對肝纖維化有明確的治療作用，不僅可以通過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（stromal cell derived factors，SDF-1）/趨化因子受體（stromal cell derived factors，CXCR4）軸激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢相關(guān)基因和蛋白表達(dá)，還可促使干細(xì)胞向肝纖維化的肝臟組織聚攏，同時提升受損肝臟募集干細(xì)胞的能力，從而修復(fù)受損肝臟，二者聯(lián)用可優(yōu)勢互補，具有協(xié)同增效作用，進(jìn)一步證實了“腎生骨髓，髓生肝，肝腎同源”的中醫(yī)學(xué)說。

綜上所述，大量的動物實驗研究充分證實了中醫(yī)“肝腎同源”學(xué)說在肝纖維化治療上的指導(dǎo)作用，包括以其為理論基礎(chǔ)應(yīng)用柔肝化纖顆粒治療肝纖維化、肝硬化取得良好療效。其主要作用機制可能與FS 水平、MMP2 與TIMP2 之間的比例、ACT A 表達(dá)、一氧化氮和內(nèi)皮素1 水平、干細(xì)胞相關(guān)基因（SDF-1、CXCR4）和蛋白表達(dá)，以及聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植治療等因素相關(guān)，也為“肝腎同源”學(xué)說指導(dǎo)臨床治療慢性肝病提供了有說服力的實驗證據(jù)。

3.2 柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的臨床研究以“柔肝化纖顆粒，肝纖維化”為關(guān)鍵詞，在CNKI 全面檢索應(yīng)用柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的隨機對照試驗，經(jīng)篩選共選入6 篇文章，合計536例患者，見表1。

表1 柔肝化纖顆粒治療肝纖維化的臨床研究

表1 中柔肝化纖顆粒+對照組的平均有效率明顯高于對照組，可見柔肝化纖顆粒+對照組較對照組有較好的療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，柔肝化纖顆粒中的關(guān)鍵活性物質(zhì)有黃芪、黃精、鱉甲、枸杞子、牡蠣等，具有滋補肝腎，延緩纖維化、提高免疫力及保肝的作用。其治療作用可能為：1）非免疫調(diào)節(jié)作用。諶衛(wèi)龍等［23］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪總黃酮劑量組治療CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠肝功能較治療前好轉(zhuǎn)，法尼酯衍生物X 受體（farnesate derivative X receptor，F(xiàn)XR）的表達(dá)上調(diào)，肝臟炎癥細(xì)胞浸潤和肝纖維化明顯減輕，說明黃芪總黃酮的抗炎、抗氧化作用可能與FXR 表達(dá)有關(guān)。王曉慧等［24］證實了黃精可能通過調(diào)節(jié)血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）和細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）水平起到抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成，改善炎細(xì)胞浸潤，以及保護(hù)肝細(xì)胞的作用。熊莎［25］研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲中的主要有效成分是多肽物質(zhì)，它可以通過抑制炎癥反應(yīng)、活化增生的肝星狀細(xì)胞系（hepatic stellate cell line，HSC-T6）以及細(xì)胞外基質(zhì)增多，達(dá)到抗肝纖維化的藥理作用。2）免疫調(diào)節(jié)作用。張志濤等［26］研究表明，枸杞多糖（LBP）通過抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1（interleukin，IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin，IL-6）、腫 瘤 壞 死 因 子α（tumor necrosis factor，TNF-α）水平，改善體內(nèi)免疫功能反應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)肝細(xì)胞生成和抑制肝纖維化進(jìn)程的作用。代春美等［27］研究顯示，牡蠣含有多種蛋白質(zhì)、糖原、氨基酸等化學(xué)物質(zhì)，作用主要是提高免疫力、保肝護(hù)肝降酶、抗氧化、抗腫瘤等。

3.3 柔肝化纖顆粒治療肝硬化的臨床研究以“柔肝化纖顆?！薄案斡不睘殛P(guān)鍵詞，在CNKI 全面檢索應(yīng)用柔肝化纖顆粒治療肝硬化的隨機對照試驗，經(jīng)篩選選入9篇文章，合計540例患者，見表2。

表2 柔肝化纖顆粒治療肝硬化的臨床研究

表2 中柔肝化纖顆粒+對照組的平均有效率明顯高于對照組，可見柔肝化纖顆粒+對照組較對照組有較好的療效。柔肝化纖顆粒聯(lián)合西藥治療肝硬化取得了不錯的臨床療效，能很大程度上改善患者的肝功能、凝血功能、肝纖維化四項、氧化應(yīng)激、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）、炎癥因子、肝功能分級（child-turcotte-pugh，CTP）評分、肝脾超聲、腹水分級、中醫(yī)證候積分等臨床指標(biāo)，同時緩解患者脅肋隱痛、腹部脹滿、腰膝酸軟、口干潮熱、顴紅盜汗、頭暈耳鳴、失眠多夢、乏力納差等肝腎陰虛之證候。概述而論，柔肝化纖顆粒的中醫(yī)治療作用機制主要是通過滋補肝腎、解毒祛瘀療法來調(diào)整機體肝腎陰虛狀態(tài)，達(dá)到延緩肝硬化進(jìn)程的治療效果。

4 總結(jié)與展望

隨著現(xiàn)代生活水平的逐漸提高，慢性肝病的發(fā)病率也在上升，但對于治療該病尚未有痊愈的方法。中醫(yī)藥治療慢性肝病的歷史由來已久，現(xiàn)代許多研究顯示中藥復(fù)方柔肝化纖顆粒治療該病不僅副作用少，而且臨床效果佳，同時也取得較大成效?！案文I同源”學(xué)說對中醫(yī)藥認(rèn)識及治療慢性肝病提供了堅實的理論基礎(chǔ)，但諸多中醫(yī)滋補肝腎之方治療該疾病的作用機制還沒被完全闡述清楚，今后中醫(yī)科研工作者仍需對中醫(yī)藥方開展更多大樣本、大數(shù)據(jù)的挖掘，進(jìn)一步探討、研究和證實其切實有效性，以期為“肝腎同源”學(xué)說指導(dǎo)中醫(yī)藥治療慢性肝病提供更多可靠可行的臨床方案。