基于數(shù)據(jù)挖掘分析劉艷巧教授治療多囊卵巢綜合征的用藥規(guī)律

安 清 李 暢 靳 毅 黨慧敏 劉艷巧 母思齊

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安 710004

多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是一種以?xún)?nèi)分泌和糖脂代謝紊亂引起，以高雄激素、稀發(fā)排卵或慢性無(wú)排卵為特征，好發(fā)于生育年齡婦女的疾病，臨床表現(xiàn)多以月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和/或痤瘡為主，我國(guó)育齡期女性PCOS 的發(fā)病率為5%～10%，嚴(yán)重影響患者的生活及身心健康[1-3]。因其病因尚未明確、病理機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性、遠(yuǎn)期并發(fā)癥繁多，所以屬婦科領(lǐng)域的一大難題[4]。目前西醫(yī)治療PCOS 主要為控制體重、降雄激素、促排卵等對(duì)癥治療，常用藥物以激素為主，考慮其在治療過(guò)程中產(chǎn)生的副作用及其他風(fēng)險(xiǎn)，如促排卵治療時(shí)會(huì)發(fā)生的卵巢過(guò)度刺激綜合征、卵巢增大、多胎妊娠等風(fēng)險(xiǎn)，故臨床用藥時(shí)需反復(fù)斟酌。而中醫(yī)從整體觀出發(fā)，采用辨病和辨證相結(jié)合的方法治療，可有效緩解PCOS 癥狀，且臨床取得了較好的效果。

劉艷巧教授，主任醫(yī)師，全國(guó)第四批名老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人，全國(guó)第六批名老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師[5-8]。從事治療婦科疾病30余載，在中西醫(yī)結(jié)合診治PCOS 方面經(jīng)驗(yàn)豐富。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析劉艷巧教授治療PCOS 的中藥組方規(guī)律，總結(jié)其辨證思路及診療經(jīng)驗(yàn)，傳承及分享名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，為PCOS 的中醫(yī)治療和理論研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年10 月至2023 年2 月年西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院劉艷巧教授處就診，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PCOS 患者的病歷資料，經(jīng)過(guò)篩選后獲得所需處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[9]；月經(jīng)不規(guī)律、高雄激素血癥（痤瘡、多毛或雄激素升高）、一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)小卵泡數(shù)量＞12 個(gè)（卵巢多囊改變），并經(jīng)腹部B 超檢查確診；②中藥治療前停激素＞3 個(gè)月；③治療方案為中藥湯劑口服，200 ml/次，2 次/d，處方信息完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并內(nèi)科疾??；②合并其他引起排卵障礙的疾病或全身系統(tǒng)性疾??；③治療依從性差。

1.4 治療方法

對(duì)于無(wú)孕求的PCOS 患者，經(jīng)期無(wú)需用藥；有孕求的PCOS 患者，經(jīng)前期補(bǔ)腎助陽(yáng)以扶助陽(yáng)長(zhǎng)順利，著床期補(bǔ)腎活血以改善宮腔環(huán)境。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用雙人錄入的方法，將處方信息錄入Microsoft Excel 2021，經(jīng)過(guò)篩選、核對(duì)后存貯數(shù)據(jù)庫(kù)，規(guī)范藥物名稱(chēng)，如將“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，“紅藤”規(guī)范為“大血藤”，量化數(shù)據(jù)后進(jìn)行挖掘分析。

1.6 數(shù)據(jù)挖掘

完成數(shù)據(jù)的處理后進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘：①運(yùn)用Microsoft Excel 2021 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物的使用頻次、分類(lèi)、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并制作性味歸經(jīng)雷達(dá)圖；②運(yùn)用R 4.2.2 軟件，設(shè)置最低支持度0.25，最小置信度0.8，分析藥物的組方規(guī)律；③運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 分析高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則；④運(yùn)用SPSS Statistics 18.0 對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)

本研究共收集處方131 首，使用藥物115 種，藥物使用總頻次為2 204 次，用藥頻次＞40 的有20 味，表中前20 味藥物使用頻次。見(jiàn)表1。

表1 高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 單味中藥性味、歸經(jīng)分析

結(jié)果顯示，131 首處方的中藥主要為溫性（823次）、平性（669 次）、甘味（1 201 次）、苦味（1 034 次）；主要?dú)w肝（膽）經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎（膀胱）經(jīng)。見(jiàn)圖1。

圖1 用藥性味歸經(jīng)頻次雷達(dá)圖

2.3 藥物類(lèi)別使用情況分析

結(jié)果顯示，使用頻次最多的是補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥，清熱藥、理氣藥等依次降序排列。見(jiàn)表2。

表2 藥物類(lèi)別使用情況分析

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

基于R 4.2.2 arules 函數(shù)，共得到287 條關(guān)聯(lián)規(guī)則。關(guān)聯(lián)分析按照藥物組合的支持度降序排列，＞30%共13 組，其中當(dāng)歸-川芎、當(dāng)歸-香附、川芎-香附位居前三。見(jiàn)表3。

表3 常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞30%）

按支持度排序，3 味藥組合共有13 組＞35%，其中，前3 位為香附-當(dāng)歸-川芎（51.14%），香附-當(dāng)歸-山藥（48.86%），山藥-川芎-當(dāng)歸（48.09%）。見(jiàn)表4。

表4 常用3 味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞35%）

2.5 藥物組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)化展示

基于SPSS Modeler 18.0，對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建高頻藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則圖。見(jiàn)圖2。

圖2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示

2.6 中藥聚類(lèi)分析

采用SPSS Statistics 18.0 對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，見(jiàn)圖3。當(dāng)Euclidead 距離平方為22 時(shí)分為3 個(gè)組合，分別為“桃仁、紅花、郁金、益母草、山藥、熟地黃、山茱萸、菟絲子”“地龍、路路通、丹參、當(dāng)歸、川芎、香附、白芍、牡丹皮”“茯苓、薏苡仁、桂枝、黃芪”。

圖3 多囊卵巢綜合征處方聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“多囊卵巢綜合征”這一病名，后世多將其歸為“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇[10-11]。劉艷巧教授認(rèn)為，痰為百病之源，腎虛則蒸騰氣化失常形成痰飲，脾虛則水液運(yùn)行不暢形成痰飲，肝郁氣滯導(dǎo)致津液停積形成痰飲。因此，治療PCOS 時(shí)應(yīng)審證求因，辨證論治，治療原則以補(bǔ)虛為主，使肝脾腎功能恢復(fù)正常，痰瘀自消，達(dá)到治病求本的目的。

本研究對(duì)131 首處方的中藥統(tǒng)計(jì)頻次顯示山藥、香附使用頻次最高，補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥占比最高，藥味多甘、苦，以溫性、平性藥物為主，多歸肝（膽）經(jīng)、脾（胃）經(jīng)、腎（膀胱）經(jīng)。體現(xiàn)了劉艷巧教授重視肝脾腎在本病發(fā)生、發(fā)展中的相互關(guān)系，認(rèn)為本病以腎虛、脾虛、肝郁為本，血瘀、痰濕為標(biāo)。張意浦等[12]認(rèn)為，脾虛腎虧，濕邪水液蓄積成痰，溢于四肢肌肉則形體肥胖；溢于顏面背部則發(fā)為痤瘡；從陰而化，發(fā)為癥瘕，則卵巢體積增大，呈多囊樣改變；下聚于胞宮則氣滯血瘀，導(dǎo)致肝失疏泄。肝脾腎功能失調(diào)，氣血生化乏源，血海虧虛，沖任失調(diào)，導(dǎo)致月經(jīng)后期或淋漓不盡，甚則閉經(jīng)、不孕[13]。在治療上劉艷巧教授標(biāo)本兼治，既能使肝脾腎功能正常，又能使血海充盛，卵泡按時(shí)排出，月經(jīng)順時(shí)而下。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，藥對(duì)組合中當(dāng)歸-川芎支持度最高；3 味藥組合中香附-當(dāng)歸-川芎支持度最高。當(dāng)歸善補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，為婦科調(diào)經(jīng)要藥[14]；川芎理氣活血、祛風(fēng)止痛作用強(qiáng)，為血中氣藥[15]；香附善疏肝理氣止痛，被稱(chēng)為“調(diào)經(jīng)止痛要藥”[16]。關(guān)聯(lián)規(guī)則表明劉艷巧教授治療PCOS 重在補(bǔ)虛兼理氣活血，巧用當(dāng)歸、川芎配伍以充盈血海，聯(lián)合香附加強(qiáng)理氣活血之功，達(dá)到壅者通，塞者啟的目的。

關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖提示當(dāng)歸、熟地黃、川芎、白芍關(guān)系較密切，而其恰好組成四物湯，是補(bǔ)血、養(yǎng)血的經(jīng)典方，常用于治療營(yíng)血虛滯所致婦人諸疾[17]。研究顯示，四物湯可增加PCOS 大鼠動(dòng)情時(shí)間，增加黃體數(shù)量，降低PCOS 大鼠血清睪酮T、黃體生成素水平及黃體生成素/促卵泡激素比值，升高雌二醇、促卵泡激素水平[18-19]。熟地黃可升高卵巢對(duì)垂體促性腺激素的反應(yīng)性，糾正內(nèi)源性雌激素缺乏狀態(tài)，促進(jìn)卵泡發(fā)育[20-21]；白芍總苷可提高排卵障礙大鼠性激素，改善排卵功能、卵巢組織形態(tài)學(xué)變化[22]；故劉艷巧教授在治療PCOS 時(shí)，補(bǔ)血活血同用，做到補(bǔ)血而不滯血，行血而不傷血。

聚類(lèi)分析示高頻藥物可分為：①補(bǔ)腎活血。桃仁、紅花、郁金、益母草、山藥、熟地黃、山茱萸、菟絲子。適于腎虛血瘀型PCOS，患者常伴經(jīng)質(zhì)稀薄，腰膝酸軟，頭暈耳鳴等癥，舌質(zhì)淡暗，苔薄，脈沉細(xì)澀[23]。②化痰活血。地龍、路路通、丹參、當(dāng)歸、川芎、香附、白芍、牡丹皮。適于痰瘀阻滯型PCOS，患者常伴倦怠乏力，頭暈、胸悶，肢體困重等癥，舌暗、胖，苔白膩，有瘀點(diǎn)，脈弦滑或澀[24]。③健脾化痰。茯苓、薏苡仁、桂枝、黃芪，適于脾虛痰濕型PCOS，患者常伴肥胖，面額痤瘡，帶下量多等癥，舌苔厚膩，脈沉滑[25]。故劉艷巧教授在治療PCOS 時(shí)遵循活血祛瘀、疏肝理氣、健脾補(bǔ)腎、化痰除濕4 種治法，這與上文所述的PCOS 病因病機(jī)相符。

綜上所述，劉艷巧教授在治療PCOS 時(shí)，根據(jù)臨床兼夾的不同證型，在補(bǔ)腎健脾疏肝的基礎(chǔ)上，加用除濕化痰、活血化瘀等藥物進(jìn)行配伍。鑒于本研究納入的病例相對(duì)較少，可能導(dǎo)致分析結(jié)果不全面，日后將進(jìn)一步深入研究加以完善。