老年原發(fā)性膽汁性膽管炎的臨床特點(diǎn)及其對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答分析

[摘" "要]" "目的：分析老年原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）患者的臨床特點(diǎn)及其對(duì)熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）的應(yīng)答反應(yīng)。方法：回顧性分析167例PBC患者的臨床資料，其中老年組81例，年輕組86例，比較兩組血常規(guī)、肝功能、血脂、免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig）水平、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗gp210抗體、抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）陽(yáng)性率及對(duì)UDCA治療的應(yīng)答反應(yīng)。結(jié)果：老年組紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)及血紅蛋白（haemoglobin，Hb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平低于年輕組（均Plt;0.05），總膽紅素（total bilirubin，TBil）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，SCr）水平高于年輕組（均Plt;0.05）。兩組ANA、抗gp210抗體陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），老年組AMA陽(yáng)性率高于年輕組（Plt;0.05）。參照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，老年組對(duì)UDCA應(yīng)答有效率低于年輕組（Plt;0.05）。結(jié)論：老年P(guān)BC患者在肝臟儲(chǔ)備功能、腎功能、血細(xì)胞數(shù)量及治療應(yīng)答等方面低于年輕患者，表明年齡是影響PBC病情的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]" "原發(fā)性膽汁性膽管炎；老年人；熊去氧膽酸；應(yīng)答反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]" "R575.7 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.05.008

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁瘀積性疾病，其特征性病理變化是膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)且形成上皮樣肉芽腫，被稱為旺熾性膽管病變[1]。中國(guó)PBC患病率為20.49/10萬(wàn)人，在亞太地區(qū)位居第二位，僅次于日本[2]。PBC的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，遺傳、飲食、環(huán)境和微生物感染等因素引起肝內(nèi)膽管和膽管周圍肝細(xì)胞特異性免疫損害，最終可能發(fā)展為肝硬化和肝癌，早期診斷和治療是改善患者預(yù)后的重要因素。老年P(guān)BC患者有獨(dú)特的生理病理特點(diǎn)，其疾病進(jìn)展和臨床表現(xiàn)可能與年輕患者存在差異。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是治療PBC的一線藥物，可改善患者癥狀和預(yù)后。本研究旨在回顧性分析2018年10月—2023年5月南通大學(xué)附屬南通第三人民醫(yī)院收治的167例PBC患者的臨床資料，探討老年組與年輕組患者臨床特點(diǎn)及對(duì)UDCA治療的應(yīng)答差異，以期為老年P(guān)BC患者的臨床治療提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)并改善其預(yù)后。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "167例PBC患者的臨床資料，分為老年組［≥60歲，平均（67.00±6.71）歲］81例和年輕組［lt;60歲，平均（49.13±8.42）歲］86例，兩組患者均予以UDCA片口服，13～15 mg/（kg·d）。所有患者符合《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）反映膽汁淤積的生化指標(biāo)異常如堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）升高，且影像學(xué)檢查排除肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；（2）血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）/抗線粒體抗體M2亞型（anti-mitochondrial antibody subtype M2，AMA-M2）陽(yáng)性，或其他PBC特異性自身抗體如抗gp210抗體、抗sp100抗體陽(yáng)性；（3）肝活檢顯示有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)，滿足以上3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷PBC。排除合并血液系統(tǒng)疾病、病毒性、酒精性、藥物性、遺傳性肝損傷及重疊綜合征等。

1.2" "觀察指標(biāo)" "（1）血常規(guī)及相關(guān)生化指標(biāo)：采用血液分析儀（XT1800i，希森美康）檢測(cè)血常規(guī)，全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀（YONGAU2700型，科華生物工程股份有限公司）檢測(cè)肝腎功能和血脂水平，全自動(dòng)特種蛋白分析儀（美國(guó)Beckman Coulter Array360）檢測(cè)血清免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig）水平。（2）自身抗體：采用多重微珠流式免疫熒光法測(cè)定血清中抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗gp210抗體、抗AMA抗體。（3）對(duì)UDCA治療的應(yīng)答：以患者開(kāi)始接受UDCA治療作為起點(diǎn)，治療1年后作為終點(diǎn)，采用巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)[4]、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[5]、巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)[6]、鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估患者對(duì)UDCA的應(yīng)答效果。

1.3" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)" 果

2.1" "兩組血常規(guī)及相關(guān)生化指標(biāo)比較" "老年組紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)及血紅蛋白（haemoglobin，Hb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平低于年輕組（均Plt;0.05），總膽紅素（total bilirubin，TBil）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，SCr）水平高于年輕組（均Plt;0.05）。兩組患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）、球蛋白（globulin，GLB）、GGT、ALP、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、IgG、IgM、IgA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2" "兩組自身免疫抗體陽(yáng)性率比較" "兩組患者ANA、抗gp210陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但老年組AMA陽(yáng)性率高于年輕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3" "兩組對(duì)UDCA應(yīng)答結(jié)果比較" "參照巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者對(duì)UDCA應(yīng)答比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但參照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，年輕組患者對(duì)UDCA應(yīng)答有效率高于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

3" "討" " " 論

老年P(guān)BC患者大多存在其他慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、高血壓和慢性腎臟疾病，這些合并癥可能影響PBC的臨床表現(xiàn)，降低對(duì)治療的耐受性。心血管疾病可導(dǎo)致肝臟血流減少，加重膽汁淤積。近期研究表明，血小板減少癥、淋巴結(jié)炎、缺鐵性貧血和其他貧血與PBC密切相關(guān)，特別是缺鐵性貧血的發(fā)生可能與PBC引起的膽汁淤積有關(guān)，進(jìn)入腸腔的膽汁量減少，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的正常吸收[8]。TINTI等[9]研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）與血小板比率指數(shù)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI評(píng)分）在PBC患者不良事件預(yù)測(cè)中的價(jià)值。此外，PBC患者內(nèi)因子抗體和壁細(xì)胞抗體的檢出率增高[10]，維生素B12水平顯著下降，提示惡性貧血的可能。本研究中老年組RBC、WBC、PLT和Hb低于年輕組（均Plt;0.05），可能與老年患者骨髓造血功能減退有關(guān)。提示在PBC臨床管理中須密切監(jiān)測(cè)老年患者血常規(guī)，必要時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?/p>

盡管PBC主要表現(xiàn)為肝臟疾病，但其對(duì)腎臟的影響也日益受到關(guān)注。最近研究顯示，與健康對(duì)照組相比，PBC患者胱抑素C水平顯著升高，表明在PBC早期患者就存在腎功能受損[8]。TINTI等[9]研究指出，膽汁淤積患者膽汁酸可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞膜的氧化損傷，隨后釋放血管活性介質(zhì)，進(jìn)而收縮腎血管而影響腎功能。代謝性酸中毒、低蛋白血癥及重度高膽紅素血癥會(huì)增強(qiáng)腎小管管型形成和腎小管損傷，這與酸中毒時(shí)膽汁酸溶解度降低以及低蛋白血癥增加游離膽紅素有關(guān)。膽紅素在線粒體中的積累亦會(huì)抑制氧化磷酸化，降低腺苷三磷酸酶活性，對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性作用。本研究中，老年組尿素氮和肌酐水平高于年輕組，提示在治療老年P(guān)BC患者時(shí)，需特別關(guān)注對(duì)腎功能的保護(hù)。

在本研究中，老年組膽紅素水平高于年輕組，ALB、TG、TC和LDL水平低于年輕組。TIETZ等[10]研究發(fā)現(xiàn)，60～90歲患者血清ALB水平低于60歲以下患者，低ALB水平可能與營(yíng)養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)合成功能障礙有關(guān)。GIOVANNINI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ALB水平與衰老相關(guān)，低白蛋白血癥的程度反映了PBC的嚴(yán)重程度，有助于判斷預(yù)后。研究表明，合并高脂血癥的PBC患者年齡明顯小于未合并高脂血癥的PBC患者，且高脂血癥可作為PBC良性臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]，這與我們的研究結(jié)果一致，表明老年P(guān)BC患者肝功能損害更嚴(yán)重，肝臟代謝和排泄能力下降[13]。此外，本研究中老年組lgM水平及AMA陽(yáng)性率高于年輕組，與國(guó)外研究結(jié)果相似[14]，但兩組ANA和抗gp210陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

目前UCDA是治療PBC的一線藥物，研究發(fā)現(xiàn)，UDCA治療的PBC患者5、10年累積無(wú)肝移植生存率分別為90.8%、79.7%，明顯高于未治療患者[15]。然而，高達(dá)40%PBC患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答不充分，3%～5%患者對(duì)UDCA不耐受并經(jīng)歷不良事件[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，參照鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，年輕組患者對(duì)UDCA應(yīng)答有效率56.98%，高于老年組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

綜上所述，老年P(guān)BC患者在肝臟儲(chǔ)備功能、腎功能、血細(xì)胞數(shù)量及治療應(yīng)答等方面低于年輕患者，表明年齡可能是影響PBC病情的危險(xiǎn)因素。

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[收稿日期] 2024-07-19

（本文編輯" "趙喜）