達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療心臟瓣膜病并心力衰竭效果

［摘要］ 目的

探討聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈與諾欣妥治療心臟瓣膜病并心力衰竭（心衰）病人的臨床效果及其對(duì)B型腦鈉肽（BNP）影響。

方法 選取秦皇島第一醫(yī)院2020年3月—2022年3月收治的心臟瓣膜病并心衰病人372例為研究對(duì)象，以簡(jiǎn)單隨機(jī)分組方法分為對(duì)照組與研究組，每組186例。對(duì)照組單獨(dú)采用諾欣妥治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈。比較兩組臨床療效、血清因子、心功能指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

結(jié)果 研究組總有效率（95.7%）明顯高于對(duì)照組（89.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.561，Plt;0.05）。治療后兩組左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）較治療前均顯著降低，而左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較治療前顯著升高（t=14.282～70.283，Plt;0.05），但研究組治療后LVEDd、LVESD和LVEF的改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（t=6.403～9.021，Plt;0.05）。治療后兩組血清BNP、超敏C-反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）和心肌肌鈣蛋白（cTnI）等指標(biāo)均顯著降低（t=19.236～69.772，Plt;0.05），但研究組治療后血清BNP、Hs-CRP和cTnI等指標(biāo)的降低程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（t=5.024～63.176，Plt;0.05）。研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率（3.8%）明顯低于對(duì)照組（9.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.454，Plt;0.05）。

結(jié)論 達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療心臟瓣膜病伴心衰病人療效確切，可有效改善病人心功能，降低BNP水平，延緩心衰發(fā)展進(jìn)程，改善預(yù)后，安全性高，值得推廣。

［關(guān)鍵詞］ 心臟瓣膜疾病；心力衰竭；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；血管緊張素受體拮抗劑；腦啡肽酶；利鈉肽，腦；治療結(jié)果

［中圖分類號(hào)］ R542.5；R977.15

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）05-0729-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.153

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241105.1039.008;2024-11-06 08：48：53

Clinical efficacy of dapagliflozin combined with Entresto in treatment of patients with valvular heart disease and heart failure

ZHANG Lifang， LI Runjun， GAO Junjie， TANG Xiuying

（Department of Cardiovascular Medicine （Chest Pain Center）， Qinhuangdao First Hospital， Qinhuangdao 066001， China）

［Abstract］Objective To investigate the clinical efficacy of dapagliflozin combined with Entresto in the treatment of patients with valvular heart disease and heart failure and its effect on brain natriuretic peptide （BNP）.

Methods A total of 372 patients with valvular heart disease and heart failure who were admitted to Qinhuangdao First Hospital from March 2020 to March 2022 were enrolled as subjects and were divided into control group and study group using the simple randomization method， with 186 patients in each group. The patients in the control group received Entresto alone， and those in the study group received dapagliflozin in addition to the treatment in the control group. The two groups were compared in terms of clinical outcome， serum factors， car-

diac function parameters， and the incidence rate of adverse reactions.

Results The study group had a significantly higher overall response rate than the control group （95.7% vs 89.2%，χ2=5.561，Plt;0.05）. After treatment， both groups had significant reductions in left ventricular end-diastolic diameter （LVEDd） and left ventricular end-systolic diameter （LVESD） and a significant increase in left ventricular ejection fraction （LVEF） （t=14.282-70.283，Plt;0.05）， and the study group had significantly better improvements in LVEDd， LVESD， and LVEF compared with the control group （t=6.403-9.021，Plt;0.05）. After treatment， both groups had significant reductions in the serum levels of BNP， high-sensitivity C-reactive protein （Hs-CRP）， and cardiac troponin I （cTnI） （t=19.236-69.772，Plt;0.05）， and compared with the control group， the study group had significantly greater reductions in serum BNP， Hs-CRP， and cTnI after treatment （t=5.024-63.176，Plt;0.05）. The study group had a significantly lower overall incidence rate of adverse reactions than the control group （3.8% vs 9.1%，χ2=4.454，Plt;0.05）.

Conclusion Dapagliflozin combined with Entresto has a marked clinical effect in the treatment of patients with valvular heart disease and heart failure and can effectively improve cardiac function， reduce the level of BNP， delay the progression of heart failure， and improve prognosis， with a favorable safety profile， and therefore， it holds promise for clinical application.

［Key words］ heart valve diseases; heart failure; sodium-glucose transporter 2 inhibitors; angiotensin receptor antagonists; neprilysin; natriuretic peptide， brain; treatment outcome

心臟瓣膜病是我國(guó)心胸外科常見的心臟疾病，主要病因?yàn)橄忍彀l(fā)育異?；蛞蚱渌膊《l(fā)生病變，如風(fēng)濕熱感染、黏液性病變和退行性病變等［1］。當(dāng)病人罹患心臟瓣膜病后，主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣、二尖瓣和三尖瓣其中任何一個(gè)瓣膜的病變都會(huì)造成瓣膜狹窄或關(guān)閉不全，導(dǎo)致心臟的負(fù)擔(dān)加重，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰），嚴(yán)重者甚至引發(fā)心源性猝死［2-4］。隨著我國(guó)人口老年化，心臟瓣膜病合并心衰的患病人數(shù)越來(lái)越多，對(duì)病人的生命健康造成巨大威脅［5］。目前達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療心血管疾病已得到廣泛使用，且能大幅度降低心衰病人主要不良心血管事件發(fā)生概率，但其作用機(jī)制尚未明確［6］。因此，本研究觀察了達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療心臟瓣膜病伴心衰病人的臨床療效及其對(duì)B型腦鈉肽（BNP）的影響，旨在為該療法的療效評(píng)價(jià)和機(jī)制探討提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2020年3月—2022年3月秦皇島第一醫(yī)院收治的372例心臟瓣膜病并心衰病人為研究對(duì)象，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的方法分為對(duì)照組和研究組，每組186例。對(duì)照組中男性100例，女性86例；年齡為35～80歲，平均（75.4±0.1）歲。研究組中男性98例，女性88例；年齡為34～80歲，平均（75.4±0.1）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)顯著性（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合心臟瓣膜病、心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②經(jīng)超聲心動(dòng)圖或X線胸部平片檢查確診；③年齡30～86歲；④紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)［8］；⑤認(rèn)知功能良好，無(wú)溝通障礙，病人及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；③合并免疫性疾??；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并肝、腎功能不全。

1.2 治療方法

兩組病人入院后均給予降血壓、抗感染、限制鈉鹽攝入、使用強(qiáng)心劑與利尿劑等常規(guī)治療。對(duì)照組病人給予諾欣妥（國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171054，規(guī)格：每片50 mg）口服治療，初始劑量為30～50 mg，每日2次。研究組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司分裝，國(guó)藥準(zhǔn)字：HJ20170119，規(guī)格：每片10 mg）治療，每次10 mg，每天1次。兩

組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［9］ 顯效：臨床癥狀、體征基本消失；有效：臨床癥狀、體征較之前明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：主要臨床癥狀、體征均無(wú)改善或病情惡化。

1.3.2 心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)［10］ 兩組病人在治療前及治療后分別使用彩色多普勒超聲診斷儀（邁瑞DC-26，深圳邁瑞科技有限公司）檢測(cè)心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室血清指標(biāo)檢測(cè)［11］ 分別采集兩組病人治療前及治療3個(gè)月后清晨空腹靜脈血5 mL，靜置30 min后采用高速離心機(jī)（Avanti J-15/15R）以3 500 r/min離心15 min分離血清，采用熒光免疫分析儀檢測(cè)BNP和心肌肌鈣蛋白（cTnI），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)超敏C-反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）。檢測(cè)儀器均購(gòu)于上海硅儀有限公司，操作流程均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察 記錄病人的頭暈、干咳、惡心等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s形式表示，兩組均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)和百分比表示，組間比較比較采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組病人的總有效率比較

研究組病人治療后的總有效率為95.7%，明顯高于對(duì)照組的89.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.561，Plt;0.05）。提示聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈與諾欣妥治療心臟瓣膜病并心衰病人可明顯提高臨床效果。見表1。

2.2 兩組心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)比較

治療前兩組病人心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組LVEDd和LVESD較治療前均顯著降低，而LVEF較治療前均顯著升高（t=14.282～70.283，Plt;0.05），但研究組治療后LVEDd、LVESD和LVEF的改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（t=6.403～9.021，Plt;0.05）。提示達(dá)格列凈與諾欣妥聯(lián)合治療心臟瓣膜病并心衰病人可明顯改善心肌的結(jié)構(gòu)，提高心功能。見表2。

2.3 兩組相關(guān)心肌血清指標(biāo)比較

治療前兩組病人相關(guān)心肌血清檢測(cè)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組病人血清BNP、Hs-CRP和cTnI等指標(biāo)均顯著降低（t=19.236～69.772，Plt;0.05），但研究組治療后血清BNP、Hs-CRP和cTnI等指標(biāo)的降低程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（t=5.024～63.176，Plt;0.05）。提示聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈與諾欣妥治療心臟瓣膜病并心衰病人可明顯改善心肌細(xì)胞的功能。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%，明顯低于對(duì)照組的9.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.454，Plt;0.05）。提示聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈與諾欣妥治療心臟瓣膜病并心衰病人可明顯降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。見表3。

3 討" 論

近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老年化進(jìn)程加速，心臟瓣膜病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，在我國(guó)75歲以上人群患病率高達(dá)65%，其病因與病人機(jī)體風(fēng)濕熱或反復(fù)鏈球菌感染有關(guān)［12-13］。心臟瓣膜病病人得不到及時(shí)有效的治療時(shí)，其機(jī)械性瓣膜性損害會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)異常，增加心臟負(fù)荷（瓣膜狹窄或容量負(fù)荷），最終引發(fā)心衰［14］。心臟瓣膜病病人發(fā)生心衰后生存時(shí)間僅為1～2年，病死率較高，對(duì)人們的生命安全造成嚴(yán)重威脅［15］。因此，使用藥物進(jìn)行早期干預(yù)、阻斷心衰發(fā)展進(jìn)程、改善病人預(yù)后是目前臨床研究的焦點(diǎn)。

達(dá)格列凈在臨床上常用于治療2型糖尿病病人，該藥為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，能有效降低血糖，同時(shí)還能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率［16］。諾欣妥是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，該藥

能夠擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)從而降低心臟的負(fù)

荷［17］。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，研究組治療后LVEDd、LVESD和LVEF等心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療可產(chǎn)生協(xié)同作用，療效優(yōu)于單一用藥，可減輕病人心臟負(fù)荷，改善心功能。這與王艷君等［18］研究結(jié)果一致。分析其原因可能是由于諾欣妥中含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲與血管緊張素受體拮抗劑頡沙坦，可通過(guò)沙庫(kù)巴曲的活性代謝物L(fēng)BQ657與中性肽鏈內(nèi)切酶ENP抑制腦啡肽酶，阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體；而達(dá)格列凈治療心血管疾病的機(jī)制為通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡與心肌組織纖維化，改善心室肥大，有利于心肌舒張功能的恢復(fù)；兩者聯(lián)用可有效抑制腎小管鈉離子的重吸收，改善了水鈉潴留，減少心臟前后負(fù)荷，從而改善病人的心功能［19-20］。

本研究結(jié)果還顯示，研究組治療后血清BNP、Hs-CRP和cTnI等指標(biāo)的降低程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療能降低病人機(jī)體上述血清指標(biāo)水平，延緩心衰的發(fā)展進(jìn)程，改善病人預(yù)后。Hs-CRP由細(xì)胞因子誘導(dǎo)，其高表達(dá)常見于炎癥反應(yīng)、心腦血管疾病等；cTnI蛋白表達(dá)于心肌細(xì)胞，能夠有效改善心肌舒張功能，但是心室壓力或容量負(fù)荷增加時(shí)，cTnI呈高表達(dá)；BNP是一種由心室壁受到擴(kuò)張或牽拉時(shí)分泌的一種肽類激素，由于心臟瓣膜病病人的單個(gè)或者多個(gè)瓣膜急性狹窄或關(guān)閉不全，導(dǎo)致心室壓力增高，心肌出現(xiàn)擴(kuò)張，刺激釋放大量BNP入血，BNP水平越高表明病人病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差［21］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，近年來(lái)臨床判斷心衰的發(fā)展進(jìn)程與危險(xiǎn)程度通常根據(jù)病人機(jī)體血漿中BNP表達(dá)作為參考依據(jù)，其表達(dá)高低能夠反映病人的病變嚴(yán)重程度，可作為后期治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)［22］。分析其原因可能是達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療的共同作用更利于逆轉(zhuǎn)心室結(jié)構(gòu)重塑，減輕心肌損傷，從而減少相關(guān)細(xì)胞因子的釋放，但此結(jié)果的具體機(jī)制還需進(jìn)行更深入的研究。本研究結(jié)果表明，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療心臟瓣膜病合并心衰病人的安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。分析其原因可能是兩類藥物聯(lián)合使用能產(chǎn)生協(xié)同治療的效果，不僅緩解了心肌炎癥損傷，還能延緩疾病進(jìn)展的速度，從而減少相關(guān)血管事件的發(fā)生。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療心臟瓣膜病并心衰病人的療效確切，可有效改善病人心功能，降低BNP水平，延緩心衰發(fā)展進(jìn)程，改善病人預(yù)后，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，本研究納入樣本較少，存在一定的局限性，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚，后續(xù)還需要進(jìn)行多中心和大樣本的深入研究，對(duì)達(dá)格列凈聯(lián)合諾欣妥治療更有利于心臟瓣膜病并心衰病人逆轉(zhuǎn)心室結(jié)構(gòu)重塑、減輕心肌損傷的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

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（本文編輯 于國(guó)藝）

［收稿日期］2023-12-15; ［修訂日期］2024-08-13

［基金項(xiàng)目］河北省高層次人才資助項(xiàng)目（C20221116），秦皇島市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目（202301A048）

［第一作者］張麗芳（1984-），女，主治醫(yī)師。

［通信作者］湯秀英（1980-），女，博士，主任醫(yī)師。E-mail：13472996700@163.com。