苯達(dá)莫司汀聯(lián)合常規(guī)方案治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者的療效探討

【摘要】目的 分析苯達(dá)莫司汀聯(lián)合常規(guī)方案治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者的療效，為臨床提供參考。方法 選取2019年1月至2021年6月鹽城市第一人民醫(yī)院收治的40例復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各20例。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方案，觀察組患者采用常規(guī)聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療方案。比較兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量及生存時(shí)間。結(jié)果 觀察組患者治療緩解率高于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。觀察組患者治療后的生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組，生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者采用苯達(dá)莫司汀聯(lián)合常規(guī)方案的治療效果較好，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但是在治療過(guò)程中仍會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此需要加大監(jiān)測(cè)力度。

【關(guān)鍵詞】苯達(dá)莫司??；聯(lián)合方案；復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤；療效

【中圖分類號(hào)】R733.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.11.0128.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.11.043

淋巴瘤屬于惡性腫瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的90%左右[1]，而在這種疾病中，最常見的類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，并且大部分患者在發(fā)病后均會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤。淋巴瘤初期一般采用蒽環(huán)類藥物為主的化療方案，但是治療效果欠佳，緩解期較短[2]，所以一旦發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤，就需要實(shí)施二線方案、臨床試驗(yàn)方案及異基因造血干細(xì)胞移植治療，以達(dá)到改善預(yù)后的目的，而對(duì)于存在移植禁忌證的患者，仍需要采用前兩種治療方案[3]。苯達(dá)莫司汀為雙功能基烷化劑，臨床單用或聯(lián)合其他化療藥物治療惡性腫瘤，基于此，本研究分析苯達(dá)莫司汀聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年6月鹽城市第一人民醫(yī)院收治的40例復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤（“復(fù)發(fā)性”定義為首次化療完全緩解后至少1個(gè)月復(fù)發(fā)；“難治性”定義為在任何化療藥物治療后均評(píng)估為疾病進(jìn)展）患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各20例。觀察組患者中男性11例，女性9例；年齡23～85歲，平均年齡（50.18±3.38）歲；腫瘤類型：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤11例，濾泡性淋巴瘤2例，黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤1例，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤1例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例，外周T細(xì)胞性淋巴瘤2例，前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例，間變大細(xì)胞淋巴瘤1例。對(duì)照組患者中男性10例，女性10例；年齡23～85歲，平均年齡（50.24±3.27）歲；腫瘤類型：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤10例，濾泡性淋巴瘤3例，黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤2例，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤1例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例，外周T細(xì)胞性淋巴瘤1例，前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1例，間變大細(xì)胞淋巴瘤1例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《流式細(xì)胞學(xué)在非霍奇金淋巴瘤診斷中的應(yīng)用專家共識(shí)》[4]有關(guān)復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床組織病理學(xué)確診；②所有患者的意識(shí)清晰，無(wú)溝通障礙；③身體狀況良好，可耐受化療治療；④年齡在18歲以上；⑤在CT測(cè)量下患者病灶長(zhǎng)軸gt;1.5 cm；⑥血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肝、腦、腎功能不全者；②無(wú)法耐受治療或者存在藥物過(guò)敏者；③存在活動(dòng)性自身免疫性疾病者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤存在神經(jīng)系統(tǒng)病變及抑郁癥者；⑥存在其他惡性腫瘤并危及其生命者；⑦預(yù)計(jì)存活期低于3個(gè)月者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)R-CHOP治療方案：第一天實(shí)施利妥昔單抗注射液（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190021，規(guī)格：100 mg∶10 mL）治療，劑量為375 mg/m2，靜脈滴注，1次/d；在使用前，口服異丙嗪片（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020237，規(guī)格：25 mg/片）25 mg/次，2次/d；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170197，規(guī)格：40 mg/支）40 mg/次，1次/d，隨后第二天開始進(jìn)行CHOP化療，將750 mg/m2環(huán)磷酰胺注射液[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：0.2 g（按C7H15Cl2N2O2P計(jì)）]加250 mL生理鹽水行靜脈滴注，1次/d；將50 mg/m2注射用鹽酸表柔比星（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123260，規(guī)格：10 mg/支）和250 mL 5%的葡萄糖注射液混合，實(shí)施緩慢靜脈滴注，1次/d；長(zhǎng)春地辛（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053020，規(guī)格：1 mg/支）行靜脈滴注，每日3 mg/m2；口服強(qiáng)的松（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021900，規(guī)格：5 mg/片）90 mg/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合苯達(dá)莫司?。ㄕ筇烨缢帢I(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193358，規(guī)格：25 mg/支）行靜脈滴注，每次90 mg/m2，2次/周。28 d為1個(gè)療程，兩組患者均治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。治療效果根據(jù)臨床物理檢查、影像學(xué)檢查、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤效果標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為完全緩解：患者腫瘤消失持續(xù)4周以上，無(wú)不良反應(yīng)；部分緩解：腫瘤的最大直徑乘積減少50%以上，出現(xiàn)輕微毒副反應(yīng)；穩(wěn)定：腫瘤直徑大小無(wú)變化或者增加不足25%，輕微毒副反應(yīng)；進(jìn)展：腫瘤最大直徑乘積增加超過(guò)25%，并出現(xiàn)新病灶，患者嚴(yán)重毒副作用或者死亡[5]。②比較兩組患者不良反應(yīng)情況。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能異常、心臟毒性、口腔潰瘍及末梢神經(jīng)炎等。③比較兩組患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。采用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)估量表（QLQ）對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共30個(gè)條目，每個(gè)條目為1～4分，滿分為120分，分?jǐn)?shù)越高則患者生活質(zhì)量越差[6]。對(duì)患者進(jìn)行為期18個(gè)月隨訪，記錄患者生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者治療緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間比較 觀察組患者治療后的生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組，生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

非霍奇金淋巴瘤屬于臨床常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病人群主要集中在中青年，大約50%以上的患者在實(shí)施組織學(xué)檢查后顯示存在侵襲性，嚴(yán)重影響患者的身體健康。現(xiàn)如今，該疾病發(fā)生率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，因此實(shí)施安全、有效的治療方法是臨床研究的重點(diǎn)[7]。目前臨床采用CHOP方案進(jìn)行治療，該方案中選擇的藥物為環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春地辛等，雖然可以使大多數(shù)患者的臨床癥狀得到改善，但是仍有部分患者在治療后存在復(fù)發(fā)情況，且可能進(jìn)展為復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤，患者的整體預(yù)后效果較差。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者，還需采用其他治療方法[8]。在臨床相關(guān)報(bào)道中，CHOP治療方法使用率較高，這些方式均有一定的治療效果，但是也存在局限性，特別是對(duì)一些年齡較大及身體基礎(chǔ)條件較差的患者，采用上述治療方案后，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性較差，另外上述聯(lián)合方案中藥物成本較高，所以患者的接受程度也較低[9]。

隨著臨床藥物的不斷研發(fā)，復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者的治療方案也不斷改善，以苯達(dá)莫司汀等藥物聯(lián)合治療的方案逐漸應(yīng)用在臨床中[10-11]。有學(xué)者通過(guò)研究實(shí)驗(yàn)得出，采用該種方法的治療緩解率較高，同時(shí)，自體造血干細(xì)胞移植前挽救性誘導(dǎo)方案治療中的完全緩解率在70%以上，另外在接受自體移植的患者5年無(wú)進(jìn)展生存率也在70%左右[12]。

本研究對(duì)觀察組患者采用苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗方案進(jìn)行治療，該方案稱為BR方案，在復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤中展現(xiàn)較好的效果及安全性[13]。其中苯達(dá)莫司汀屬于雙功能基烷化劑，內(nèi)含2-氯乙胺烷基化基團(tuán)及苯并咪唑環(huán)，并通過(guò)烷化的作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA單鏈和雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的合成及其功能，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用[14-15]。而長(zhǎng)春地辛、環(huán)磷酰胺等均為二線化療藥物，在外周T細(xì)胞淋巴瘤患者中的有效率較高，并且適用于老年及體弱患者[16]。因此，BR方案的整體價(jià)值較為理想。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療緩解率高于對(duì)照組，發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)及肝功能異常等，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者治療后的生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組，生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組。這證實(shí)苯達(dá)莫司汀聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤可以達(dá)到較高的緩解率，能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但是治療過(guò)程中不良反應(yīng)反應(yīng)仍較高，出現(xiàn)這些不良反應(yīng)可能與患者的高齡、多次化療、部分患者使用CD20單抗或者PD-1抑制劑、來(lái)那度胺等藥物有一定關(guān)聯(lián)[17]。但本研究還存在一定不足之處，如研究患者例數(shù)較少，研究時(shí)間較短，并未進(jìn)行超長(zhǎng)期效果觀察，因此還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，針對(duì)復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者，采用苯達(dá)莫司汀聯(lián)合方案，治療緩解率高于采用常規(guī)治療，可提高患者治療期間生活質(zhì)量，但是該方案雖仍會(huì)出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，所以在實(shí)際的治療過(guò)程中，仍需要密切觀察患者治療期間血液系統(tǒng)毒性及不良反應(yīng)情況，利用其他方案進(jìn)行合理干預(yù)，最大程度延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

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