橄欖苦苷通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路緩解小鼠妊娠糖尿?。?/h1>

2023-12-28 03:29:40陳俊芳陳愛(ài)香

世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化訂閱 2023年7期 收藏

關(guān)鍵詞：橄欖氧化應(yīng)激葡萄糖

陳俊芳，王 霞，姚 霞，李 靜，陳愛(ài)香

（1. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院 長(zhǎng)治 046000；2. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院 長(zhǎng)治 046000）

妊娠期糖尿?。℅DM）表現(xiàn)為妊娠期不同程度的高血糖，GDM的發(fā)病率很高，是迄今為止導(dǎo)致新生兒和孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1]。GDM 的病因尚未完全闡明，以往的研究表明，胎盤(pán)分泌的激素如胎盤(pán)催乳素（HPL）、雌激素和黃體酮等對(duì)胰島素的拮抗作用是導(dǎo)致GDM發(fā)病的主要原因[2]。在治療糖尿病時(shí)，胰島素主要用于降低血糖，但胰島素的劑量因人而異，除了胰島素抵抗外，還影響了其在減少母嬰并發(fā)癥方面的效果[3]。因此，尋找新的具有降低血糖和對(duì)抗胰島素抵抗能力的藥物，是臨床上治療GDM亟需解決的問(wèn)題。

橄欖苦苷（Oleuropein，Ole）是一種類(lèi)環(huán)烯醚萜，是橄欖葉、種子、果肉和未成熟橄欖果皮中最主要的酚類(lèi)成分，因其抗炎、抗氧化、抗腫瘤以及心臟和神經(jīng)保護(hù)作用而被廣泛應(yīng)用于臨床[4-5]。胎盤(pán)炎癥和氧化應(yīng)激與GDM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，兩者在塑造胎兒環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用[6]。在正常妊娠中炎癥受到高度調(diào)節(jié)，這對(duì)于維持良好的胎兒發(fā)育環(huán)境至關(guān)重要。研究表明GDM 與胎盤(pán)營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和活性失調(diào)有關(guān)，這可能源于胎盤(pán)、母親和胎兒的炎癥狀態(tài)改變。先前的研究已經(jīng)證明橄欖苦苷在不同的糖尿病動(dòng)物模型中的功效，例如四氧嘧啶[7]誘導(dǎo)的和肥胖[8]誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，使橄欖苦苷成為GDM臨床治療的潛在藥物。

腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是能量代謝的關(guān)鍵酶，可調(diào)節(jié)脂肪組織、肝臟和骨骼肌中葡萄糖和脂質(zhì)的攝取、儲(chǔ)存和利用[9]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑制AMPK 信號(hào)傳導(dǎo)與胰島素抵抗、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)[10-11]。AMPK還參與調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα），它們是脂肪生成的中心調(diào)節(jié)劑[12]。因此，激活A(yù)MPK的藥物可能會(huì)逆轉(zhuǎn)肥胖相關(guān)代謝疾病的影響，例如2型糖尿病和胰島素抵抗[13]。先前的研究還指出AMPK 抑制和葡萄糖攝取減少之間的聯(lián)系，這是導(dǎo)致高血糖的一個(gè)重要因素[14]。因此，AMPK激活劑已成為研發(fā)糖尿病和肥胖癥等代謝疾病治療劑的重點(diǎn)。鑒于AMPK在GDM中的重要作用以及橄欖苦苷在激活A(yù)MPK信號(hào)傳導(dǎo)中的潛力，有必要對(duì)橄欖苦苷緩解GDM的作用進(jìn)行全面評(píng)估。

在本研究中，旨在研究橄欖苦苷在GDM小鼠模型中的治療作用。在有或沒(méi)有橄欖苦苷治療的GDM 小鼠中比較了GDM癥狀，包括增加的血糖水平、體質(zhì)量、血漿胰島素水平和肝糖原含量。通過(guò)測(cè)量肝臟氧化應(yīng)激標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)氧化應(yīng)激水平，通過(guò)檢測(cè)血清和骨骼肌中IL-6、IL-1β、TNF-α 和MCP-1 的水平來(lái)評(píng)估炎癥水平。還研究了AMPK 信號(hào)通路與橄欖苦苷治療之間的聯(lián)系，以探索橄欖苦苷緩解GDM 癥狀的機(jī)制。該研究的結(jié)果可以深入了解橄欖苦苷緩解GDM癥狀的功效，并為其臨床轉(zhuǎn)化鋪平道路。

1 材料和方法

1.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

6-8 周齡的C57BL/KsJ Lepdb/+(db/+)和C57BL/KsJ+/+(WT)小鼠購(gòu)自Jackson Laboratories。喂食高脂肪飲食（17%脂肪、47%碳水化合物和29%蛋白質(zhì)，Harlan Teklad）。將小鼠安置在溫度為22±2℃的無(wú)菌環(huán)境中，保持12 h 光照和12 h 黑暗循環(huán)，自由獲取食物和水。10-12 周齡的雌性小鼠在單獨(dú)的籠子中交配，交配后的第2 天表示為妊娠天（GD0）。妊娠小鼠隨機(jī)分組如下：正常妊娠對(duì)照組（WT小鼠），GDM組C57BL/KsJ Lepdb/+(db/+)，GDM+橄欖苦苷組（10 mg·kg-1·d-1，腹腔注射），正常妊娠對(duì)照組和GDM 組腹腔注射等量生理鹽水。在GD15 進(jìn)行腹腔葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（GTT）和腹腔胰島素耐量實(shí)驗(yàn)（ITT）測(cè)定，并檢測(cè)炎癥因子水平和血清葡萄糖含量。

1.2 腹腔內(nèi)葡萄糖和胰島素耐量試驗(yàn)

GTT 和ITT 在GD15 進(jìn)行。對(duì)于GTT，在禁食6 h后以2.0 g·kg-1的劑量腹腔注射葡萄糖，使用ACCUCHEK 血糖儀（Roche Diagnostics，Switzerland）測(cè)量基線和葡萄糖注射后（注射后30、60、90 和120 min）的血糖水平。對(duì)于ITT，在禁食6 h 后以0.75 U·kg-1的劑量腹腔注射胰島素，并在基線和胰島素注射后（注射后30、60、90和120 min）測(cè)量血糖水平。

1.3 肝糖原含量的測(cè)量

根據(jù)制造商（BioVision，San Francisco，LA）的方案使用商業(yè)試劑盒處理肝組織，將肝裂解物與分析試劑混合后，使用酶標(biāo)儀（Spectra Max 384，USA）測(cè)量肝糖原在340 nm波長(zhǎng)處的吸光度。

1.4 血清葡萄糖和胰島素測(cè)量

分別于GD0、9、18 使用血糖儀測(cè)量葡萄糖水平，并用超靈敏小鼠胰島素ELISA 試劑盒（ALP CO Diagnostics，Salem，NH）分析血漿胰島素水平。

1.5 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

在GD18，根據(jù)制造商的方案，使用ELISA 試劑盒測(cè)量小鼠血清IL-1β（MLB00C，R&D Systems）、IL-6（SM6000B，R&D Systems）、TNF-α（SMTA00B，R&D Systems）和MCP-1（MJE00B，R&D Systems）的水平。

1.6 實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)

使用TRIzol 試劑（Thermo Fisher）提取細(xì)胞總RNA，根據(jù)制造商的方案，使用cDNA 逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（TaKaRa Bio，China）將總RNA 逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。按照RT-PCR試劑盒說(shuō)明書(shū)（TaKaRa Bio，China）進(jìn)行操作，以GAPDH 做為內(nèi)參，每個(gè)樣品設(shè)置3個(gè)復(fù)孔。引物如下：IL-6 正向5’-TGTGCTTTCTGGAGGGTCTACT-3’，反向5’-TGCCTCATCACCAACCATA AG-3’；IL-1β 正向5’-AGTAGCAGCGGTGGAAGT-3’，反向5’-CTTCC TGTATGTGCACTGGCGGTCCT-3’；TNF-α正向5’-GT CAGAAGACAAGATCACCGGA-3’，反向5’-AGGTGC ATTGATCACACCGA-3’；MCP-1正向5’-GGGTATTA GGGTTGGAATTTAATGT-3’，反向5’-CTTCCTTCTAA TTATTTCCATTTCTCTCA-3’；GAPDH正向5’-CTGG GCTACACTGAGCACC-3’，反向5’-AAGTGGTCGTTG AGGGCAATG-3’。qPCR 的反應(yīng)條件設(shè)置為：95℃預(yù)變性5 min，然后進(jìn)行39 個(gè)循環(huán)的95℃下變性30 s，60℃下退火30 s，72℃下延伸60 s。采用相對(duì)表達(dá)量2-ΔΔCt的方法處理數(shù)據(jù)。

1.7 蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)

從肝組織中提取蛋白質(zhì)樣品，用BCA 蛋白濃度測(cè)定試劑盒檢測(cè)（碧云天，上海）蛋白質(zhì)濃度。進(jìn)行SDSPAGE電泳，將分離的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至PVDF膜，使用5%的脫脂奶粉封閉1 h。TBST洗膜3次，加入相應(yīng)的一抗：AMPK（ab32047，1∶1000，Abcam），p-AMPK（ab92701，1∶1000，Abcam），HDAC4（ab235583，1∶1000，Abcam），p-HDAC4（ab39408，1∶1000，Abcam），G6Pase（ab93857，1∶1000，Abcam），β-actin（ab8226，1∶1000，Abcam），在4℃孵育過(guò)夜。TBST 洗膜后，加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗，孵育1 h。ECL 底物化學(xué)發(fā)光顯色后用Image J軟件進(jìn)行條帶分析。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組之間的比較通過(guò)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，多組間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），然后進(jìn)行Tukey 事后檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 橄欖苦苷可以改善GDM小鼠的糖尿病癥狀

首先，評(píng)估橄欖苦苷對(duì)整個(gè)妊娠期GDM小鼠體質(zhì)量和血糖水平的影響。如圖1A 所示，3 組小鼠在懷孕期間體質(zhì)量均有所增加。GD18，橄欖苦苷治療的GDM 小鼠的體質(zhì)量明顯低于GDM 組小鼠，表明橄欖苦苷治療阻止了GDM 小鼠體質(zhì)量的增加。相應(yīng)地，GDM 小鼠從GD0 到GD18 的體質(zhì)量增加顯著高于正常組小鼠（圖1B）。正常妊娠小鼠的血清葡萄糖水平在GD0、9 和18 保持穩(wěn)定。與正常組小鼠相比，GDM小鼠在GD0、9和18的血糖水平顯著升高，橄欖苦苷治療顯著降低了GDM 小鼠GD9、18的血糖水平（圖1C）。數(shù)據(jù)表明橄欖苦苷改善了GDM小鼠的糖尿病癥狀。

圖1 橄欖苦苷對(duì)GDM小鼠的糖尿病癥狀的影響（n=5）

2.2 橄欖苦苷可以改善GDM 小鼠的葡萄糖和胰島素耐受性

檢測(cè)橄欖苦苷對(duì)GDM 小鼠葡萄糖和胰島素耐受性的影響。在葡萄糖注射前，與正常組小鼠相比，GDM 小鼠的血糖水平顯著升高，橄欖苦苷治療組小鼠血糖水平較GDM 組顯著下降。注射葡萄糖后，3 小鼠血糖均升高。在葡萄糖注射后的所有4 時(shí)間點(diǎn)（30、60、90 和120 min），GDM 組小鼠的血糖水平均顯著高于正常組小鼠，并且橄欖苦苷顯著降低了GDM小鼠的血糖水平（圖2A）。相應(yīng)地，GDM 小鼠的葡萄糖曲線下面積（AUC）明顯大于正常組小鼠，橄欖苦苷治療組小鼠的AUC 顯著小于GDM 組小鼠。因此，數(shù)據(jù)表明橄欖苦苷改善了GDM 小鼠的葡萄糖耐量。如圖2B所示，注射胰島素導(dǎo)致所有小鼠的血糖水平降低。GDM組小鼠在注射胰島素后30、60、90和120 min的血糖水平顯著高于正常組小鼠，橄欖苦苷治療在所有4時(shí)間點(diǎn)都顯著降低了GDM小鼠的血糖水平。相應(yīng)地，橄欖苦苷治療組小鼠的AUC 顯著低于GDM 小鼠。表明橄欖苦苷改善了GDM小鼠的葡萄糖和胰島素耐受性。

圖2 橄欖苦苷對(duì)GDM小鼠的葡萄糖和胰島素耐受性的影響（n=5）

2.3 橄欖苦苷抑制GDM小鼠的炎癥

為評(píng)估橄欖苦苷對(duì)GDM小鼠炎癥的影響，首先監(jiān)測(cè)了血清中炎癥細(xì)胞因子的水平。與正常組小鼠相比，GDM 小鼠的血清中IL-1β、IL-6、TNF-α 和MCP-1水平都顯著升高。與GDM組小鼠相比，橄欖苦苷治療組小鼠血清中這些炎癥因子的水平顯著降低（圖3A-3D）。在骨骼肌中也得到了相同的結(jié)果（圖3E）。表明橄欖苦苷可以抑制GDM小鼠的炎癥。

圖3 橄欖苦苷對(duì)GDM小鼠炎癥的影響（n=5）

2.4 橄欖苦苷促進(jìn)肝臟中AMPK活化

為了研究橄欖苦苷治療GDM 的潛在機(jī)制，在GD18 時(shí)取小鼠肝臟組織，通過(guò)Western blot 檢測(cè)橄欖苦苷對(duì)AMPK 信號(hào)通路的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常組小鼠相比，GDM 組小鼠的AMPK 活化受到抑制，而橄欖苦苷顯著恢復(fù)了p-AMPK 的表達(dá)。組蛋白去乙?；?（HDAC4）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）是糖代謝中的關(guān)鍵酶，發(fā)現(xiàn)在GDM 小鼠中，HDAC4 激活和G6Pase 表達(dá)水平上調(diào)，而橄欖苦苷治療可以逆轉(zhuǎn)AMPK 相關(guān)蛋白的激活模式，降低G6Pase 的表達(dá)，見(jiàn)圖4。表明橄欖苦苷對(duì)GDM 小鼠的治療作用可能是通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路介導(dǎo)的。

圖4 橄欖苦苷對(duì)AMPK信號(hào)通路的影響（n=5）

2.5 橄欖苦苷改善GD小鼠的生殖結(jié)果

為了解橄欖苦苷對(duì)妊娠結(jié)局的影響，檢查了各組小鼠的產(chǎn)仔數(shù)和出生體質(zhì)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)橄欖苦苷顯著恢復(fù)了GDM 組小鼠增加的出生體質(zhì)量（圖5A）和減少的產(chǎn)仔數(shù)（圖5B），表明橄欖苦苷的抗炎和抗氧化作用轉(zhuǎn)化為GDM小鼠妊娠結(jié)局的改善。

3 討論

GDM 是妊娠期間由胰島素抵抗和胰腺β 細(xì)胞功能障礙引起的一種暫時(shí)性葡萄糖不耐受形式，是最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一，與孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加有關(guān)，GDM 女性的后代更有可能患上糖尿病和代謝綜合征[15]。目前治療GDM 的方案十分有限，胰島素是主要的治療方法，但會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生，并且和不良的胎盤(pán)、胎兒和母體結(jié)局相關(guān)[16]。雖然二甲雙胍能有效治療GDM，但它可以穿過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒的長(zhǎng)期影響未知[17]。因此，迫切需要尋找能有效治療GDM且副作用小的藥物。

橄欖苦苷是橄欖果實(shí)、葉子、樹(shù)枝和油中最活躍的酚類(lèi)化合物之一，具有多種生物學(xué)功能。由于橄欖苦苷在臨床前和臨床研究中對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的有益作用，越來(lái)越多的研究集中在橄欖苦苷的抗糖尿病功能上[18]。在本研究中，使用GDM 小鼠模型評(píng)估橄欖苦苷對(duì)GDM癥狀（母體體質(zhì)量和血糖）、葡萄糖和胰島素耐量的治療作用。結(jié)果證明橄欖苦苷通過(guò)顯著降低體質(zhì)量和血糖水平來(lái)緩解GDM小鼠的癥狀，并且改善了葡萄糖和胰島素耐受性。此外，橄欖苦苷還通過(guò)降低出生體質(zhì)量和增加產(chǎn)仔數(shù)來(lái)改善GDM 小鼠的生殖結(jié)局。這些結(jié)果展現(xiàn)出了橄欖苦苷對(duì)GDM的保護(hù)作用，表明橄欖苦苷可能作為治療GDM的潛在藥物。

炎癥和氧化應(yīng)激與母體胰島素抵抗的增加有關(guān)，是導(dǎo)致GDM 發(fā)病的兩個(gè)主要因素[19]，研究發(fā)現(xiàn)橄欖苦苷能夠恢復(fù)升高的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平。懷孕期間炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的失調(diào)可能是孕婦激素水平和能量代謝改變的結(jié)果[20]，增加的激素產(chǎn)生可以促進(jìn)脂肪分解，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥因子分泌、脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝異常以及胰島素抵抗，并且失調(diào)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化也可能導(dǎo)致過(guò)度的氧化應(yīng)激，從而進(jìn)一步破壞胎兒發(fā)育環(huán)境[21]。TNF-α是炎癥反應(yīng)中最早的細(xì)胞因子之一，被認(rèn)為是胰島素抵抗的預(yù)測(cè)因子[22]。此外，TNF-α作為起始因子并激活I(lǐng)L-6的分泌，IL-6是炎癥反應(yīng)中重要的促炎因子，GDM 患者處于慢性炎癥狀態(tài)，血清中IL-6和TNF-α等炎癥因子水平顯著高于正常妊娠[23]。在目前的研究中，證實(shí)GDM 小鼠的IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1水平顯著升高，橄欖苦苷治療后，GDM 小鼠肝臟中的氧化應(yīng)激水平，以及血清和骨骼肌中的炎癥水平都顯著降低。許多研究描述了TNF-α 在胰島素抵抗的病理生理學(xué)中的直接作用[24]。與先前的研究結(jié)果一致，證明骨骼肌中TNF-α 的產(chǎn)生增加導(dǎo)致GDM小鼠的胰島素敏感性降低，而橄欖苦苷抑制TNF-α 的產(chǎn)生并改善GDM 小鼠的胰島素敏感性?？傊?，這些數(shù)據(jù)證實(shí)了橄欖苦苷的抗氧化和抗炎效力，以及在GDM小鼠中的治療作用。

AMPK 是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的關(guān)鍵代謝酶，運(yùn)動(dòng)和離體收縮可以激活A(yù)MPK 并刺激骨骼肌吸收葡萄糖，已有多項(xiàng)研究表明激活A(yù)MPK 通路可以增加胰島素敏感性，從而改善糖尿病癥狀[25-26]。為了探索橄欖苦苷治療GDM 的分子機(jī)制，重點(diǎn)研究了AMPK 信號(hào)通路。研究結(jié)果表明GDM 小鼠的AMPK 活化受損，這可能導(dǎo)致GDM 小鼠胰島素抵抗。橄欖苦苷治療增加了AMPK 活化，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖攝取增加和胰島素抵抗降低，這也與前人的研究結(jié)果相符合[27]。以前的研究建立了兩種橄欖苦苷降血糖的可能作用機(jī)制：①改善葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放；②增強(qiáng)外周葡萄糖攝取[28]。已經(jīng)觀察到橄欖苦苷可以加速細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而導(dǎo)致血漿葡萄糖降低。AMPK信號(hào)傳導(dǎo)與葡萄糖的攝取相關(guān)[14]，這也解釋了橄欖苦苷增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取的原因。AMPK 信號(hào)抑制也與胰島素抵抗、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。研究結(jié)果表明橄欖苦苷可以通過(guò)激活A(yù)MPK 信號(hào)通路改善GDM 小鼠癥狀，降低血糖和炎癥水平，并且改善小鼠妊娠結(jié)局，正如GDM 小鼠產(chǎn)仔數(shù)增加和出生體質(zhì)量降低所示。此外，還需要在細(xì)胞水平上研究橄欖苦苷對(duì)胰島的影響，以更深入地了解橄欖苦苷治療GDM的機(jī)制。

總之，本研究報(bào)告了使用植物提取物橄欖苦苷治療GDM，結(jié)果表明橄欖苦苷可以緩解GDM 小鼠癥狀，恢復(fù)血清葡萄糖水平和胰島素敏感性，還能降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善妊娠結(jié)局，還證明橄欖苦苷可能通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路發(fā)揮其治療作用。

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