特發(fā)中樞性性早熟女童血清胰島素樣生長因子、維生素D與BMI 相關(guān)性研究

劉 洋

（齊齊哈爾市第一醫(yī)院兒科，黑龍江 齊齊哈爾 161005）

性早熟根據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)理大致可分為兩類：中樞性性早熟和外周性性早熟，其中特發(fā)中樞性性早熟是促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖的提前啟動所造成的，多見于女童中，雖然目前特發(fā)中樞性性早熟的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但與性激素分泌存在一定相關(guān)性。特發(fā)中樞性性早熟具有完整的性發(fā)育程序性過程，主要是由于提前激活的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）會導(dǎo)致內(nèi)外生殖器提早發(fā)育，而胰島素樣生長因子（IGF-1）在青春期的啟動和發(fā)育過程中可能起著重要作用，可以通過直接或間接的方式影響GnRH 脈沖的釋放[1]。肥胖也屬于兒童內(nèi)分泌疾病常見病，脂肪堆積是性早熟的促進(jìn)因素，其中肥胖與性腺軸也存在一定相關(guān)性，目前，有研究對特發(fā)性中樞性性早熟的病因進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，快速增長的體質(zhì)量在嬰幼兒期不僅可以改變早期的激素環(huán)境，對性成熟的啟動年齡和速率產(chǎn)生影響，同時(shí)也增加了兒童肥胖和青春期前腎上腺激素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)[2]。維生素D 在骨骼代謝中承擔(dān)關(guān)鍵的角色，并且被認(rèn)為參與了調(diào)節(jié)性成熟和生殖功能的過程。此外，有研究表明維生素D 水平缺乏是性成熟發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[3]。但目前關(guān)于維生素D 與BMI 的相關(guān)性研究較少。鑒于此，本研究納入60 例特發(fā)中樞性性早熟女童進(jìn)行研究，旨在探討特發(fā)中樞性性早熟女童血清IGF-1、維生素D 與BMI 的相關(guān)性，以便為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022 年7 月至12 月于齊齊哈爾市第一醫(yī)院完成GnRH 激發(fā)試驗(yàn)的特發(fā)中樞性性早熟女童60 例進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)BMI 分為正常體質(zhì)量組和肥胖組，各30 例；同期選取30 例同齡性發(fā)育正常女童作為對照組。對照組研究對象年齡6～10 歲，平均（8.32±1.02）歲；身高116～151 cm，平均（129.28±6.42）cm。正常體質(zhì)量組研究對象年齡6～12 歲，平均（8.49±1.06）歲；身高118～152 cm，平均（129.45±6.46）cm。肥胖組研究對象年齡6～11 歲，平均（8.36±1.03）歲，身高116～150 cm，平均（128.98±6.48）cm。3 組研究對象一般資料組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。特發(fā)性中樞性性早熟研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②女童，6～12 歲，均于8 歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育；③骨齡提前1 年，身高年增長≥7 cm。所有研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥6 歲；②無重大疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期受到精神刺激；②合并糖尿病、惡性血液系統(tǒng)疾?。虎勰[瘤、甲狀腺功能異常。本次研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號2022-KY-001-067），研究對象監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法①骨齡、卵巢直徑。統(tǒng)計(jì)3 組研究對象骨齡、骨齡－實(shí)際年齡及左、右卵巢直徑。通過拍攝研究對象左手正位X 線片檢測患者骨齡，并計(jì)算骨齡－實(shí)際年齡；通過超聲診斷儀[美國GE，食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2014223326，型號：GE-Voluson E10]檢測研究對象左側(cè)、右側(cè)卵巢直徑，卵巢直徑正常值參考范圍：≤2 cm。②BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D。統(tǒng)計(jì)3 組研究對象BMI。取兒童晨起空腹肘靜脈血3 mL，血標(biāo)本在室溫條件放置2 h，以3 500 r/min 離心15 min，收集上清液分裝后密封于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，使用酶?lián)免疫法檢測血清樣本維生素D 水平，使用采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清IGF-1，使用全自動生化免疫分析儀[貝克曼庫爾特（美國）股份有限公司，型號：UniCel DxI 800 Access]檢測血清黃體生成素（LH）水平及黃體生成素峰值/促卵泡生成激素峰值（LH 峰值/FSH 峰值）。正常值參考范圍：LH ≤0.2 U/L，LH 峰值/FSH 峰值≤0.6[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以()表示，行t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；使用Pearson 相關(guān)性分析性早熟女童血清學(xué)指標(biāo)與BMI 的相關(guān)性。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較與對照組比，正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象骨齡、骨齡－實(shí)際年齡及肥胖組左、右卵巢直徑均更高，且肥胖組骨齡、骨齡－實(shí)際年齡高于正常體質(zhì)量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較()

表1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較()

注：與對照組比，*P<0.05；與正常體質(zhì)量組比，#P<0.05。

2.2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D水平比較與對照組比，肥胖組研究對象BMI 更高，且肥胖組高于正常體質(zhì)量組；與對照組比，正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象血清IGF-1、LH 更高，且肥胖組高于正常體質(zhì)量組；與對照組比，正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象維生素D 更低，且肥胖組低于正常體質(zhì)量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D 水平比較()

表2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D 水平比較()

注：與對照組比，*P<0.05；與正常體質(zhì)量組比，#P<0.05。IGF-1：胰島素樣生長因子-1；LH：黃體生成素；LH 峰值/FSH 峰值：黃體生成素峰值/促卵泡生成激素峰值。

2.3 性早熟女童血清學(xué)指標(biāo)與BMI 相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知，IGF-1、LH、LH 峰值/FSH 峰值與BMI均呈正相關(guān)，維生素D 含量與BMI 呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 性早熟女童血清學(xué)指標(biāo)與BMI 相關(guān)性

3 討論

兒童青春期發(fā)育是從幼稚到成熟的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變階段，其性發(fā)育的啟動主要是基于HPGA 的激活。特發(fā)中樞性性早熟的病理生理機(jī)制表現(xiàn)為HPGA 功能的過度上升，導(dǎo)致下丘腦持續(xù)釋放GnRH，進(jìn)一步增強(qiáng)了性腺軸的生理活性，從而促進(jìn)了患兒性腺的快速成熟。同時(shí)，這也促使患兒的機(jī)體發(fā)育和代謝加速，促進(jìn)了內(nèi)外生殖器官的發(fā)育，并導(dǎo)致第二性征的出現(xiàn)[5]。

當(dāng)脂肪積累超過某個臨界體質(zhì)量時(shí)，青春期才會觸發(fā)。BMI 作為衡量肥胖程度的重要指標(biāo)，在肥胖與性發(fā)育研究中被廣泛采用，特發(fā)中樞性性早熟產(chǎn)生的雌激素增加會導(dǎo)致體內(nèi)雌激素相關(guān)脂肪含量的增加。維生素D 是一種脂溶性類固醇衍生物，在體內(nèi)以25-羥維生素D3的形式活動。肥胖和性早熟之間存在著復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系。性早熟女童的骨齡普遍顯示較實(shí)際年齡高，這是由于維生素D 不足導(dǎo)致血清鈣、磷濃度無法保持穩(wěn)定，從而影響骨骼的進(jìn)一步生長和發(fā)育[6]。此外，患兒常常伴有較低的維生素D 水平，會影響正常的生長發(fā)育。本研究結(jié)果顯示，肥胖組骨齡、骨齡－實(shí)際年齡均高于正常體質(zhì)量組，與對照組比，正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象維生素D 更低，且肥胖組低于正常體質(zhì)量組，同時(shí)維生素D 水平與BMI 呈負(fù)相關(guān)，說明特發(fā)中樞性性早熟可能受維生素D 水平的影響，且BMI增加會導(dǎo)致維生素D 降低。

當(dāng)女童性腺軸啟動后，雌激素分泌增加，促性腺激素水平和性激素水平也會有所升高。且膳食因素還會引發(fā)脂肪儲存量的增加，從而引發(fā)異常的脂肪代謝或胰島素抵抗，促使體質(zhì)量增加。IGF-1 在下丘腦 -垂體軸的生長中起到了重要的介導(dǎo)作用，對血清性激素有較強(qiáng)的依賴性。在生長發(fā)育過程中，生長激素（GH）是一個不可或缺的因素，但其必須依賴于IGF-1 的介導(dǎo)，這兩者通過形成GH/IGF-1軸，相互之間產(chǎn)生影響，IGF-1 對GnRH 神經(jīng)元、垂體促性腺激素等產(chǎn)生的效應(yīng)是有利于促進(jìn)性腺發(fā)育的，造成性激素水平增加[7]。因此，IGF-1 在肥胖兒童的性發(fā)育中扮演著一個重要的角色。根據(jù)相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，攝入高脂飲食會升高體內(nèi)IGF-1 水平，從而促進(jìn)青春期的發(fā)育[8]，這種現(xiàn)象是通過刺激垂體-腎上腺-性腺的成熟來實(shí)現(xiàn)的。對肥胖的兒童而言，增加的IGF-1 會刺激腎上腺產(chǎn)生雄激素，進(jìn)一步加速青春期的啟動。在青春期前，過多的雌激素在IGF-1 的作用下可能會刺激乳房的發(fā)育，并導(dǎo)致月經(jīng)初潮的提前。肥胖兒童在青春期前，其體內(nèi)的IGF-1 和性激素結(jié)合球蛋白水平較低，這會提高IGF-1 和性激素的水平和利用率。本研究結(jié)果顯示，與對照組比，正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象血清IGF-1 水平更高，且肥胖組高于正常體質(zhì)量組，同時(shí)血清IGF-1 水平與BMI 呈正相關(guān)，說明特發(fā)中樞性性早熟女童可能受血清IGF-1 水平，且BMI增加會導(dǎo)致血清IGF-1 水平升高。

另外，正常情況下，女童進(jìn)入青春期后，其HPGA 的功能會發(fā)生變化，在下丘腦的性激素負(fù)反饋?zhàn)饔孟拢档兔舾行?，減少GnRH 的分泌，變得更加活躍。LH 主要是由垂體分泌的促性腺激素[9]。女性體內(nèi)性激素與HPGA 活動相關(guān)，會出現(xiàn)升高，促進(jìn)生殖器的發(fā)育，各項(xiàng)激素水平則成為臨床診斷特發(fā)中樞性性早熟的重要標(biāo)準(zhǔn)，而IGF-1 介導(dǎo)下丘腦 -垂體的生長，對血清性激素的依賴性較強(qiáng)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比，正常體質(zhì)量組、肥胖組研究對象LH、LH 峰值/FSH 峰值更高，且肥胖組高于正常體質(zhì)量組，同時(shí)性激素水平與BMI 呈正相關(guān)，提示特發(fā)中樞性性早熟女童可能受性激素水平影響，且BMI 增加會導(dǎo)致性激素水平升高。

綜上，特發(fā)中樞性性早熟女童可能受IGF-1、維生素D、性激素水平的影響，且BMI 與維生素D 呈負(fù)相關(guān)，與IGF-1、性激素水平呈正相關(guān)，因此，臨床對于性早熟女童應(yīng)格外關(guān)注BMI。