抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與常用抗抑郁藥物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

蘇 紅

（石河子綠洲醫(yī)院藥劑科，新疆 石河子 832000）

抑郁癥屬于一類典型的抑郁障礙，其在臨床上有著較高的發(fā)病率，是一種常見的慢性心理疾病，表現(xiàn)為心情長期低落、思維遲緩、意志力減弱、認(rèn)知功能障礙等，患者多陷入消極的情緒狀態(tài)中，持續(xù)發(fā)展可引起一系列軀體癥狀，甚至出現(xiàn)自殺傾向，嚴(yán)重威脅患者生命安全。隨著現(xiàn)代社會的持續(xù)發(fā)展，人們在工作與生活中所面對的壓力也逐漸加重，抑郁癥的發(fā)病率也隨之增加，因此，明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制在對該疾病的預(yù)防、治療中尤為重要[1]。有研究表明，抑郁癥已成為當(dāng)代社會中較為嚴(yán)重的問題[2]，而治療抑郁癥的藥物種類也較多，包括三環(huán)、四環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑及單胺氧化酶抑制劑等，均可對抑郁癥有一定的治療效果，但由于患者自身情況不同，起病因素較為復(fù)雜，且藥物起效前均存在一定的潛伏期，因此，探討治療效果較為全面的藥物仍是臨床工作中的重中之重。基于此，本研究將針對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、常用抗抑郁藥物的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報道如下。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說在20 世紀(jì)時被提出，此假說在抑郁癥的治療中起到了重要作用。該假說認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生是由于機(jī)體大腦中去甲腎上腺素（NE）、5-HT 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下所引起。有研究表明，抑郁癥患者體內(nèi)的血清吲哚胺2、3-雙加氧酶（IDO）活性均處于異常升高狀態(tài)，可加快機(jī)體中色氨酸的分解速率，進(jìn)而對色氨酸的代謝功能起到顯著抑制作用，突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 濃度也隨之降低[3]。另外，有臨床實(shí)驗顯示，抑郁癥患者體內(nèi)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）濃度較健康人群顯著升高，而DAT 濃度升高可致患者突觸末梢中多巴胺的回收率升高，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，而臨床中大部分抗抑郁藥物均通過對突觸前膜單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而將突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)水平升高而產(chǎn)生抗抑郁作用[4]。

隨著醫(yī)學(xué)水平的持續(xù)發(fā)展，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，包括5-HT 受體、NE 受體在內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體的含量及敏感性出現(xiàn)變化時，可降低患者神經(jīng)傳遞功能，致使其發(fā)生抑郁癥，抗抑郁藥在給藥后數(shù)小時即可提高患者體內(nèi)的5-HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，但其抗抑郁作用的起效時間均為接受治療后2～4 周，表示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制除單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下外仍存在其他因素[5]。5-HT 受體存在多種亞型，而5-羥色胺1A 受體是與抑郁癥關(guān)系較為緊密的一類亞型，其主要存在于機(jī)體腦干中縫背核、杏仁核、海馬及額葉皮層等部位，當(dāng)患者發(fā)生抑郁癥時，其水平在海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層中的結(jié)合力及表達(dá)均出現(xiàn)不同程度的降低[6]。此外，抑郁癥的發(fā)生與NE 神經(jīng)元突觸前β2受體下調(diào)有著密切聯(lián)系，突觸前β2受體可對機(jī)體中NE的釋放起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，將突觸間隙NE 濃度提高，進(jìn)而可達(dá)到有效抗抑郁的效果[7]。

1.2 炎癥反應(yīng)抑郁癥患者發(fā)病時，會發(fā)生免疫細(xì)胞數(shù)量變化、免疫功能降低等情況，外周細(xì)胞免疫功能隨之受到不同程度的損傷，導(dǎo)致患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子異常升高，炎癥反應(yīng)加重，對其局部腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能造成影響。沈紅等[8]通過研究血清炎癥因子及甲狀腺功能與產(chǎn)后抑郁癥患者負(fù)面情緒變化的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁組患者的超敏-C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6 等炎癥因子水平均高于對照組，患者的負(fù)面情緒與血清炎癥因子水平呈正相關(guān)。白細(xì)胞介素-18（IL-18）是一類有著顯著免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)功能的干擾素誘導(dǎo)因子，田海華等[9]研究顯示，抑郁癥患者體內(nèi)的血清IL-18 水平顯著高于健康人群，該研究結(jié)果表示當(dāng)患者神經(jīng)炎癥程度加重，機(jī)體則易出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而損害抑郁癥相關(guān)細(xì)胞分子，而IL-18 與抑郁癥有著較為密切的聯(lián)系，故可將其作為早期診斷、評估抑郁癥患者病情的主要因子。

1.3 神經(jīng)退化與內(nèi)分泌機(jī)體中以海馬為主的邊緣系統(tǒng)與抑郁癥的發(fā)生可能存在較為緊密的聯(lián)系，多認(rèn)為邊緣結(jié)構(gòu)神經(jīng)功能出現(xiàn)不同程度的減退是導(dǎo)致患者發(fā)生抑郁癥的根本原因[10]。抑郁癥患者多存在不同程度的海馬功能減退，伴或不伴體積縮小，而臨床中多通過抗抑郁治療來控制、逆轉(zhuǎn)患者海馬的萎縮程度[11]。另外，學(xué)者安邦等[12]研究表明，抑郁狀態(tài)與機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌功能也存在一定程度的關(guān)聯(lián)，這是由于抑郁癥患者體內(nèi)的皮質(zhì)醇濃度升高造成下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸亢進(jìn)所引起。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸是將下丘腦所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素所作用至垂體前葉，進(jìn)而分泌促腎上腺皮質(zhì)激素并作用于外周腎上腺皮質(zhì)，刺激腎上腺素對皮質(zhì)醇的分泌，以此調(diào)節(jié)機(jī)體正常生理功能。而皮質(zhì)醇是一類反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度的激素，若患者出現(xiàn)緊張、焦慮等情緒，其體內(nèi)皮質(zhì)醇含量可隨之升高，此時，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)可對皮質(zhì)醇激素的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)，緩解患者情緒。因此，若患者出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能失調(diào)則可對其正常生理調(diào)節(jié)功能造成影響，患者發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險也隨之增加。

2 常用抗抑郁藥物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

2.1 抗抑郁藥物的治療原則因抑郁癥患者病情及病因均較為復(fù)雜、特殊，且現(xiàn)臨床中抗抑郁藥物較為多樣化，在治療過程中要遵循個體化及聯(lián)合治療的主要原則。個體化治療需在治療初期采用最小劑量的藥物進(jìn)行治療，避免患者發(fā)生不良反應(yīng)，后續(xù)根據(jù)患者自身情況逐步將劑量增加到治療量，將患者的服藥依從性提高，另在停藥時也需逐步遞減劑量以防突然停藥所致的停藥反應(yīng)，聯(lián)合治療則需保證患者足量、足療程用藥，若單一用藥療效未達(dá)到預(yù)期效果時，應(yīng)及時調(diào)整或增加抗抑郁藥物，首選不良反應(yīng)較小且與其他藥物協(xié)同風(fēng)險較低的抗抑郁藥物[13-14]。

2.2 米氮平米氮平是近年來醫(yī)學(xué)界所推出的新型抗抑郁藥物，屬于一類雙通道抗抑郁制劑，該藥物可通過升高機(jī)體中NE 水平來促進(jìn)5-HT 的合成與釋放，其大腦內(nèi)5-HT 水平隨之升高，以此達(dá)到有效抗抑郁作用。有研究表明，米氮平可阻斷中樞α2-腎上腺素受體、5-HT2 受體，增強(qiáng)NE 神經(jīng)傳導(dǎo)功能的同時對5-HT 的釋放產(chǎn)生促進(jìn)作用，在治療抑郁癥方面的療效及安全性均較高[15]。張悅盼等[16]學(xué)者將2018 年6 月至2020 年6 月在武漢紅十字醫(yī)院接受治療的98 例卒中后抑郁患者作為樣本，研究了米氮平治療抑郁癥的臨床效果及對患者神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果顯示，應(yīng)用米氮平治療的抑郁癥患者治療后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分顯著降低，且臨床總有效率較高，5-HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平均升高，表示抑郁癥患者行米氮平治療臨床療效顯著。而在學(xué)者孫麗敏[17]的一項對比研究中，結(jié)果顯示與艾司西酞普蘭治療抑郁癥患者相比，米氮平在改善患者不良情緒、提升患者睡眠及生活質(zhì)量方面作用較差，且不良反應(yīng)較多，這是由于米氮平單獨(dú)使用時雖具有一定的抗抑郁效果，但可使患者疲乏加重，影響患者日間工作效率，同時對5-HT 受體敏感性下降，從而使整體療效不佳。

2.3 帕羅西汀帕羅西汀屬于5-HT 再攝取抑制劑，該藥物以有效阻斷神經(jīng)元突觸前膜對5-HT 的再攝取，進(jìn)而將患者腦部突觸間隙的5-HT 含量升高為主要機(jī)制，從而達(dá)到抗抑郁效果。帕羅西汀可高度抑制患者體內(nèi)5-HT 的再攝取，且對膽堿能神經(jīng)受體功能的影響較小，可在抗抑郁的同時避免患者發(fā)生抗膽堿能不良反應(yīng)[18]。劉月霞等[19]學(xué)者研究了在惠州市第二人民醫(yī)院接受治療的76 例精神分裂癥伴抑郁癥狀患者應(yīng)用帕羅西汀治療的臨床療效，給予對照組阿立哌唑治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用帕羅西汀。結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的HAMD評分顯著降低，不良反應(yīng)總發(fā)生率較低，表示帕羅西汀治療抑郁癥的效果較佳，且可提高患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，安全性良好，臨床中可將其廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療中。而在房萌等[20]學(xué)者的一項研究中顯示，依據(jù)BMI 將472 例抑郁障礙患者分為為正常體質(zhì)量組（279例）、超重/肥胖組（147 例）和低體質(zhì)量組（46 例），各組均接受帕羅西汀單獨(dú)用藥治療2 周時間，分析影響帕羅西汀抗抑郁治療早期療效的因素，結(jié)果顯示，帕羅西汀抗抑郁治療的早期療效與年齡、病程及首復(fù)發(fā)因素有關(guān)，低體質(zhì)量患者治療早期更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用帕羅西汀藥物時具有一定的局限性。

2.4 舍曲林舍曲林是一類單純性5-HT 再攝取抑制劑，屬于雙環(huán)類化合物，可有效減輕患者沮喪、抑郁等癥狀，與多種藥物聯(lián)合使用，效果較為理想。舍曲林進(jìn)入患者體內(nèi)后可與M 受體進(jìn)行結(jié)合并發(fā)揮抗膽堿能作用，抑制神經(jīng)突觸細(xì)胞對機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)血清素的重吸收，進(jìn)而改善患者神經(jīng)遞質(zhì)缺乏狀態(tài)，達(dá)到顯著控制抑郁癥狀的效果。多數(shù)老年抑郁癥患者有合并焦慮癥狀的現(xiàn)象存在，舍曲林雖可在一定程度上減輕其焦慮程度，但較易造成口干，且對老年抑郁癥患者精神萎靡、興趣減退等癥狀的改善作用較小，臨床治療效果存在一定的局限性，聯(lián)合其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療可達(dá)到更為理想的臨床治療效果。此外，李葉新等[21]學(xué)者選入了2019 年2 月至2021 年2 月期間在阜陽市第三人民醫(yī)院進(jìn)行治療的96 例青少年抑郁癥患者作為研究對象，并將其采用隨機(jī)數(shù)字表法分為均為48 例的兩組，其中，觀察組患者應(yīng)用丁螺環(huán)酮與舍曲林聯(lián)合治療，而對照組患者則采用舍曲林單獨(dú)治療，結(jié)果顯示，在單獨(dú)應(yīng)用舍曲林治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他抗抑郁藥物可有效改善青少年抑郁癥患者的抑郁癥狀，能夠縮短起效時間，具有顯著的治療效果，患者滿意度較高。

2.5 度洛西汀度洛西汀是臨床中較為常見的一類藥物，是神經(jīng)元5-HT、NE 再攝取的強(qiáng)抑制劑，可顯著提高5-HT及NE 兩類神經(jīng)遞質(zhì)對機(jī)體疼痛、情感等方面的敏感程度，以此達(dá)到顯著抗抑郁作用。抑郁癥患者應(yīng)用度洛西汀治療見效較快，可起到顯著的治療效果，有著較高的安全性及耐受性，但該藥物在調(diào)節(jié)NE 神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞時可造成患者出現(xiàn)輕微的心率、血壓升高，故存在心臟疾病的患者應(yīng)慎用。李生菊等[22]學(xué)者納入了2018 年9 月至2019年8 月廣州惠愛醫(yī)院收治的351 例抑郁癥患者，并將其作為研究對象對度洛西汀的治療效果進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者應(yīng)用度洛西汀治療后可對其體內(nèi)的血清神經(jīng)遞質(zhì)水平、神經(jīng)功能相關(guān)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，顯著提高臨床治療效果，可繼續(xù)推廣及應(yīng)用。在學(xué)者杜揚(yáng)等[23]一項舍曲林與度洛西汀治療抑郁癥的Meta 分析中顯示，度洛西汀治療老年抑郁癥的療效優(yōu)于舍曲林，起效快，且患者失眠的發(fā)生率更小，這是由老年抑郁癥患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，此外，老年患者血流灌注和血漿蛋白合成的減少，其藥動學(xué)和藥效學(xué)會受到影響，從而使藥物不良反應(yīng)增加，而度洛西汀度雙重作用機(jī)制使治療老年患者效果更理想。

2.6 文拉法辛文拉法辛屬于二環(huán)類非典型抗抑郁藥，是一類苯乙胺衍生物，該藥物有著見效快、口服吸收效果好等優(yōu)勢，但同時也可造成患者出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，包括全身疲乏、惡心、出汗等。劉玲等[24]學(xué)者篩選出了2020 年6 月至2021 年12 月期間的70 例老年急性缺血性腦卒中后抑郁患者，對其應(yīng)用文拉法辛治療后的臨床效果進(jìn)行了研究與分析，結(jié)果顯示，經(jīng)文拉法辛治療后，患者的抑郁程度明顯降低，認(rèn)知功能也得到了顯著提升，分析原因可能是由于文拉法辛可對機(jī)體額葉皮質(zhì)神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA 產(chǎn)生作用，并將其體內(nèi)蛋白質(zhì)水平提高，促進(jìn)神經(jīng)功能的重塑，將神經(jīng)連接功能進(jìn)一步增強(qiáng)，將患者額葉損傷程度減輕，進(jìn)而調(diào)節(jié)患者的認(rèn)知功能，減輕其抑郁程度。文拉法辛可對抑郁癥患者的NE 受體造成不同程度的影響，可引起其血壓升高，因此，在對抑郁癥合并高血壓患者進(jìn)行治療時應(yīng)著重觀察其有無血壓升高情況的發(fā)生，并及時調(diào)整治療方案。而劉濤等[25]將文拉法辛聯(lián)合氟西汀治療抑郁癥患者與單獨(dú)使用氟西汀治療抑郁癥患者作對比，結(jié)果證實(shí)文拉法辛的作用機(jī)制與細(xì)胞因子表達(dá)和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，且療效確切，可明顯改善患者生活質(zhì)量，促進(jìn)抑郁癥狀緩解，值得臨床推廣。

2.7 氟西汀氟西汀屬于一類早期應(yīng)用的5-HT 再攝取抑制劑藥物，對5-HT 的重復(fù)攝取有著較高的特異性抑制作用，且不對5-HT 以外的神經(jīng)受體產(chǎn)生影響，在治療抑郁癥的同時有著較高的安全性。有研究顯示，氟西汀可顯著調(diào)節(jié)抑郁癥患者的認(rèn)知功能，緩解各項抑郁癥狀，進(jìn)而減輕患者由于抑郁癥狀所引起的一系列生理改變，有著較為明顯的臨床療效。韓興玲等[26]學(xué)者觀察了氟西汀對抑郁癥患者認(rèn)知功能的影響，共篩選出72 例患者作為研究對象隨機(jī)分為兩組，對照組患者實(shí)施神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，氟西汀組在對照組的基礎(chǔ)上加用氟西汀，結(jié)果顯示，氟西汀可有效改善患者的認(rèn)知功能，降低HAMD 評分，療效確切，分析其原因可能為，氟西汀是一類可抑制神經(jīng)突觸細(xì)胞的選擇性血清素再吸收抑制劑，其作用于患者體內(nèi)可將細(xì)胞外的血清素水平提高，但不對多巴胺能、NE 能等受體進(jìn)行結(jié)合，同時與神經(jīng)元終端位置突觸前膜表面5-HT受體產(chǎn)生作用，降低其敏感性，進(jìn)而達(dá)到緩解、控制抑郁癥狀的作用。

2.8 艾司西酞普蘭艾司西酞普蘭屬于高度選擇性5-HT再攝取抑制劑，同時也是西酞普蘭中重要的外消旋混合物成分，可同時結(jié)合細(xì)胞突觸前膜的5-HT 位點(diǎn)與變構(gòu)位點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)對抑郁癥患者體內(nèi)5-HT 的再攝取釋放與抑制，達(dá)到有效的治療效果[27]。艾司西酞普蘭對NE 受體、多巴胺受體、膽堿能受體的結(jié)合能力均相對較弱，但其對鈉、鉀例子通道無明顯作用，故不對患者心血管系統(tǒng)造成影響，有著較高的安全性。鮑莎莎等[28]學(xué)者選取了73 例老年抑郁癥患者，并研究了其應(yīng)用艾司西酞普蘭治療的臨床效果，研究結(jié)果表明，老年抑郁癥患者應(yīng)用艾司西酞普蘭治療后其抑郁情緒得到了顯著改善，有著較高的治療效果及安全性，這是由于艾司西酞普蘭除可升高患者突觸間隙5-HT 水平外，還有著蛋白結(jié)合性低與多類肝臟藥酶同期代謝等優(yōu)勢，對NE 所產(chǎn)生的影響較小，故適用于老年抑郁癥患者。

3 小結(jié)與展望

現(xiàn)如今，抑郁癥的發(fā)病率及危害性均較高，且因該疾病無明顯典型臨床癥狀，是一類發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的精神系統(tǒng)疾病，臨床中存在一定的誤診率，患者及其家庭的痛苦程度、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均較重，雖臨床已有關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的多方面研究，但標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。另外，隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，抗抑郁藥物的種類也在不斷增多，但其治療效果可因患者發(fā)病機(jī)制不同、病情嚴(yán)重程度不同等因素有一定的差異，進(jìn)一步明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、開發(fā)新的抗抑郁藥物仍為診斷、治療該疾病的重要環(huán)節(jié)。因此，后續(xù)仍需更多的科學(xué)研究來探討抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及抗抑郁藥物的治療效果，并需長期對患者進(jìn)行隨訪，進(jìn)一步評估抗抑郁藥物治療的安全性。