MAFLD、NAFLD與慢性腎臟病的研究進(jìn)展

馮鞏 李雪萍 寇喆 宋娟娟 賀娜 范立萍 彌曼

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)和慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)病率不斷增加,已成為全球兩大公共衛(wèi)生問題,分別影響近30%和15%的世界人口[1-2]。目前,NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是排除有明確損傷肝臟的病因(如大量飲酒和其他慢性肝病等),并以細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為特征的臨床病理綜合征。然而,脂肪肝疾病不僅集中于過量飲酒或不過量飲酒患者,而且在其他形式的慢性肝病患者中也發(fā)現(xiàn)了潛在的疾病驅(qū)動(dòng)因素。基于此,以Eslam等[3]為首的國(guó)際專家小組最近提出了NAFLD的新名稱和定義,即代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolically related fatty liver disease,MAFLD)。新提出的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于肝臟脂肪變性、超重、肥胖或2型糖尿病(T2DM)并存;或者在正常BMI的受試者中,存在肝臟脂肪變性和至少其他兩個(gè)與代謝紊亂相關(guān)的危險(xiǎn)因素。在最近的一些觀察性研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn),MAFLD的診斷方法相比于NAFLD的排他性診斷,可以更好地識(shí)別合并肝內(nèi)及肝外并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)患者,如CKD。

CKD作為一種慢性疾病,在臨床實(shí)踐中經(jīng)常能夠觀察到。研究表明,CKD每年可造成大約120萬人的死亡[4],到2040年可能成為全球第五大死亡原因。因此,不斷明確CKD發(fā)病及進(jìn)展的相關(guān)因素、闡明影響其臨床結(jié)局的影響因素顯得尤為迫切。本綜述旨在總結(jié)NAFLD/MAFLD與CKD的研究新進(jìn)展,揭示NAFLD/MAFLD與CKD的關(guān)聯(lián)發(fā)病機(jī)制,為更好地管理NAFLD/MAFLD基礎(chǔ)上合并CKD的患者提供理論支撐和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

一、NAFLD/MAFLD與CKD的疾病風(fēng)險(xiǎn)分析

(一)NAFLD與CKD的風(fēng)險(xiǎn)分析 NAFLD與CKD兩者之間存在一定的聯(lián)系,NAFLD 可能是導(dǎo)致 CKD 發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。在過去的一些流行病學(xué)研究和meta分析中,在控制CKD的危險(xiǎn)因素、糖尿病相關(guān)變量和其他潛在混雜因素后,發(fā)現(xiàn)NAFLD與發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[5]。截至目前,至少有3項(xiàng)meta分析調(diào)查了NAFLD和CKD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。2020年的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn),NAFLD與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[6]。此外,還發(fā)現(xiàn)與單純脂肪變性患者相比,非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高,而晚期纖維化患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)最高[6]。在2018年的一項(xiàng)meta分析中,Mantovani等[7]發(fā)現(xiàn),NAFLD患者比無NAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)晚期NAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)最高。另外在2022年的一項(xiàng)共納入1 222 032人(28.1%的NAFLD通過血液生物標(biāo)志物/評(píng)分、國(guó)際疾病分類編碼、成像技術(shù)或活檢檢測(cè)到)的meta分析中,NAFLD與發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加也顯著相關(guān)[8]。

從上述3項(xiàng)meta分析結(jié)果可知,NAFLD對(duì)CKD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在影響,但影響的程度存在一定差異。特別是在Musso等的meta分析中,NAFLD對(duì)CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響程度似乎更高[6]?？傊?現(xiàn)有的證據(jù)都清楚地表明,NAFLD與CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān),而且肝臟疾病的嚴(yán)重程度與這種風(fēng)險(xiǎn)增加也有關(guān)。

然而,CKD也可能增加NAFLD患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)由87例肝組織活檢證實(shí)NAFLD的觀察性研究確定了微量白蛋白尿與較高的纖維化評(píng)分之間具有相關(guān)性[9],提示微量白蛋白尿的存在可能有助于識(shí)別更嚴(yán)重的肝臟疾病患者。另一研究結(jié)果顯示,長(zhǎng)期CKD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加可能與NAFLD引起的代謝障礙有關(guān)[10]。CKD和NAFLD之間關(guān)系復(fù)雜,可能互為因果關(guān)系,二者之間的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步的探索。

(二)MAFLD與CKD的風(fēng)險(xiǎn)分析 根據(jù)最近的研究表明,新定義的MAFLD正在成為一種日益嚴(yán)重的流行病。已知NAFLD和CKD之間有一定的聯(lián)系,MAFLD和腎損害之間也是相關(guān)的[9],因此MAFLD也可能與CKD的發(fā)病率有關(guān),眾多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)也證明了這一點(diǎn)。

Hashimoto等在一項(xiàng)觀察性研究中發(fā)現(xiàn)了MAFLD與CKD的發(fā)病獨(dú)立相關(guān)[11]。最近的一篇系統(tǒng)綜述和meta分析發(fā)現(xiàn),MAFLD診斷與CKD新發(fā)病之間存在強(qiáng)大的關(guān)聯(lián)(風(fēng)險(xiǎn)比1.53,95%CI: 1.38～1.68)[12]。MAFLD與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(調(diào)整后的HR1.18,95%CI1.01～1.39;P=0.04)[13]。在一項(xiàng)隨訪4.6年的6873名中國(guó)隊(duì)列中,研究人員注意到MAFLD受試者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR1.64,95%CI1.39～1.94)[14]。另外,在一項(xiàng)Liang等的社區(qū)隊(duì)列研究中,納入研究的隊(duì)列中約5%的參與者有MAFLD患病史和過度飲酒史,該研究同樣發(fā)現(xiàn)MAFLD可以增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

與NAFLD不同的是,由于MAFLD不是一個(gè)“排他性”診斷,診斷時(shí)不用排除病毒性肝病、飲酒等病史,因此在評(píng)估MAFLD與CKD關(guān)系時(shí),我們應(yīng)當(dāng)注意MAFLD患者的基線情況。事實(shí)上,肝臟脂肪是腎損害的一個(gè)危險(xiǎn)因素,高血壓、肥胖、T2DM以及病毒性肝炎也都與CKD相關(guān)[15]。此外,飲酒與CKD存在U型相關(guān)性,適度飲酒者的CKD患病率低于不飲酒者和重度飲酒者[16]。還有一些研究也表明,不飲酒和每天飲酒的人比每周適量飲酒的人患CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高,因此酒精消費(fèi)的量化和頻率對(duì)于評(píng)估MAFLD和CKD之間的關(guān)系至關(guān)重要。

二、MAFLD/NAFLD與CKD的關(guān)聯(lián)機(jī)制

迄今為止,NAFLD和CKD相關(guān)的病理生理機(jī)制涉及代謝紊亂(如腹部肥胖、胰島素抵抗、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常和血糖異常)、低級(jí)別炎癥以及腸道-肝-腎軸。目前,MAFLD與CKD相關(guān)性的確切病理生理機(jī)制尚不清楚,可能與NAFLD和CKD的潛在聯(lián)系相似。因此在關(guān)聯(lián)機(jī)制方面,本文不再嚴(yán)格區(qū)分NAFLD與MAFLD,主要從遺傳易感性、腸道-肝-腎軸和代謝功能障礙方面闡述MAFLD/NAFLD與CKD的關(guān)聯(lián)機(jī)制。

(一)遺傳易感性 研究發(fā)現(xiàn),一些影響patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域3 (PNPLA3)、17β-羥基類固醇脫氫酶13型(HSD17B13)、跨膜6超家族成員2 (TM6SF2)、膜結(jié)合o -酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7 (MBOAT7)和葡萄糖激酶調(diào)節(jié)因子(GCKR)基因的遺傳多態(tài)性不但在MAFLD的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,也在CKD的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮作用[17]。

PNPLA3中G基因變異與較低的eGFR水平、異常白蛋白尿和較高的CKD患病率有關(guān)[18]。在活檢證實(shí)的MAFLD/NAFLD患者中,PNPLA3中G等位基因與腎小球功能障礙的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15]。其次PNPLA3在肝臟、脂肪組織和腎臟中高度表達(dá),影響脂滴結(jié)構(gòu)和肝星狀細(xì)胞的視黃醇代謝以及多種促炎癥和促纖維化因子的釋放,這有助于增加肝的纖維化[19]。PNPLA3 rs738409的G等位基因在脂質(zhì)過量的情況下會(huì)增加腎系膜和腎小管細(xì)胞的異位脂質(zhì)積累,導(dǎo)致脂質(zhì)腎毒性。腎損傷還可以激活足細(xì)胞,導(dǎo)致血管生成增加、腎髓質(zhì)和皮質(zhì)血流量失調(diào)和腎纖維化增加。

HSD17B13 rs72613567功能缺失變異可能是MAFLD/NAFLD的保護(hù)因子和治療靶點(diǎn),它通過影響肝臟脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)[20]。TM6SF2 rs58542926與MAFLD/NAFLD易感性相關(guān),但有毒的膽固醇從血管轉(zhuǎn)移到肝臟和脂肪組織會(huì)使心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[21]。MBOAT7 rs641738也被報(bào)道會(huì)增加MAFLD/NAFLD和其他慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)。GCKRrs1260326的T等位基因增加了MAFLD/NAFLD的風(fēng)險(xiǎn),這可能與肝臟新生脂肪生成[22]以及CKD或終末期腎臟疾病的高發(fā)病率有關(guān)。

最近一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)中老年人的隊(duì)列研究顯示,PNPLA3或TM6SF2基因變異與較高的肝臟脂肪含量相關(guān),特別是在患有一種代謝疾病的患病個(gè)體中。而在沒有任何代謝紊亂疾病的患者中,并沒有觀察到肝臟脂肪含量存在差異[23]。這些研究結(jié)果說明,PNPLA3 rs738409和TM6SF2 rss58542926基因變異與MAFLD/NAFLD和CKD的發(fā)生密切相關(guān)。

(二)腸道-肝-腎軸 最新研究表明,腸道菌群和腸道屏障的完整性(即腸道-肝-腎軸)可能與CKD有關(guān)。MAFLD/NAFLD患者的腸道菌群是一個(gè)多功能的生態(tài)系統(tǒng),腸道內(nèi)產(chǎn)生的益生元、合生素和食物成分(包括多酚醇、糖和蛋白質(zhì))可能會(huì)改變腸道菌群的多樣性。腸道也會(huì)產(chǎn)生一些有毒的腸道菌群衍生代謝物[24],這些代謝物是由幾種專性或兼性厭氧菌產(chǎn)生的一些硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚和氧化三甲胺(trimethyl amine N-oxide,TMAO),它們由于需要腎臟的主動(dòng)清除,所以可能會(huì)使腎臟和肝臟受損[25]。

1.TMAO:TMAO是通過微生物處理膳食成分(如膽堿和肉堿的多步驟過程)生產(chǎn)出來的。它不但可以誘導(dǎo)進(jìn)行性腎小管間質(zhì)損傷和纖維化,而且也可以抑制肝臟法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)信號(hào),從而上調(diào)肝臟新生脂肪生成而加劇肝臟脂肪變性[25]。而FXR是膽汁酸的主要核受體,它通過參與脂質(zhì)和糖代謝的調(diào)節(jié)以及多種炎癥途徑來影響MFALD的發(fā)生、發(fā)展[26],同時(shí)也與NAFLD的發(fā)病相關(guān)聯(lián)。除了這些,FXR的激活具有修復(fù)腎臟損傷和防止腎臟致病過程的功能[27],這對(duì)防止CKD的發(fā)展起到了一定的保護(hù)作用。

2.短鏈脂肪酸:短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)包括乙酸、丁酸鈉和丙酸,它們是通過特定細(xì)菌降解不可消化的碳水化合物產(chǎn)生的,可以調(diào)節(jié)黏膜的完整性以及參與免疫和炎癥反應(yīng)。CKD中SCFA水平的降低會(huì)促進(jìn)有害的尿毒毒素(如TMAO)的產(chǎn)生,進(jìn)而對(duì)腎臟產(chǎn)生損害作用[28]。而SCFA又可通過激活肝臟AMPK和抑制組蛋白脫乙酰酶來增強(qiáng)肝臟GLP-1R的表達(dá),從而抑制肝臟脂肪變性和保護(hù)肝臟[29]。另外SCFA還能激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞上的GPR41和GPR43,它們通過促進(jìn)厭食激素胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)和肽YY的分泌抑制食欲和減少食物攝入量,這也可能會(huì)降低肝臟脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)[30]。此外,SCFA還可以通過增加腸道糖異生、胰島B細(xì)胞增殖和胰島素分泌來逆轉(zhuǎn)全身胰島素抵抗,從而預(yù)防MAFLD/NAFLD的發(fā)生[31]。

3.高尿酸血癥:研究發(fā)現(xiàn),高果糖攝入會(huì)增加肝臟脂肪和尿酸的產(chǎn)生,而尿酸又會(huì)通過多元醇途徑進(jìn)一步增加內(nèi)源性果糖的產(chǎn)生。高尿酸血癥可能是MAFLD/NAFLD的一個(gè)危險(xiǎn)因素,它通過抑制SIRT1信號(hào)(依賴于NAD+的脫乙酰酶)來實(shí)現(xiàn)[32]。SIRT1主要通過下調(diào)SREBP-1c - ChREBP依賴的脂肪生成和促進(jìn)PPARα-PGC-1α依賴的脂肪酸β-氧化來抑制肝臟脂質(zhì)的合成和促進(jìn)脂質(zhì)的利用。SIRT1還可以去乙酰化NF - κ B以減輕炎癥和去乙?；疐OXOs、PGC - 1 α以改善肝臟氧化應(yīng)激[33]。此外,SIRT1在小鼠腎臟中的大量表達(dá)可能會(huì)對(duì)腎臟損傷的發(fā)展具有保護(hù)作用。它可以抑制腎小球足細(xì)胞中Claudin-1的表達(dá)來減少糖尿病相關(guān)的白蛋白尿[34],也可以通過激活PPARγ的共激活因子1α和促進(jìn)NAD+生物合成增強(qiáng)來實(shí)現(xiàn)氧化代謝和線粒體供能,從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的[35],延緩CKD的發(fā)展速度。

(三)代謝功能障礙 MAFLD定義中的代謝功能障礙包括一系列代謝危險(xiǎn)因素,這些因素包括腹部超重或肥胖、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常和低級(jí)別炎癥(血漿C反應(yīng)蛋白水平升高)等[3]。它們可以增加CKD的患病風(fēng)險(xiǎn),而CKD的發(fā)病又與腹型肥胖、T2DM、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、腸道失調(diào)、高果糖攝入和維生素D缺乏等相關(guān)。因此說明代謝功能障礙是聯(lián)系MAFLD/NAFLD和CKD的重要因素。

1.肥胖:研究發(fā)現(xiàn)肥胖在NAFLD和CKD的發(fā)生與發(fā)展中也起著重要作用。異位脂質(zhì)沉積通過兩種主要的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路引發(fā)氧化應(yīng)激,即核因子-κB (NF-κB)通路和c- jun -氨基末端激酶(JNK)通路[36]。眾所周知,血管周圍脂肪可以導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能受損,而進(jìn)一步參與CKD的發(fā)病機(jī)制。此外,脂肪組織分泌多種脂肪因子(如瘦素和脂聯(lián)素),可能涉及調(diào)節(jié)攝食、胰島素敏感性、低度慢性炎癥和激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),而這些又會(huì)影響MAFLD/NAFLD和CKD的發(fā)展。由此可以發(fā)現(xiàn),肥胖在MAFLD/NAFLD與CKD的發(fā)生與發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

2.胰島素抵抗:肥胖、T2DM和MAFLD/NAFLD會(huì)促進(jìn)全身和肝臟胰島素抵抗,而胰島素抵抗又可以導(dǎo)致肝臟巨噬細(xì)胞活化、肝臟脂肪蓄積和糖代謝受損。這些會(huì)進(jìn)一步加重腎臟血流動(dòng)力學(xué)壓力,最終使交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、鈉潴留、利鈉肽系統(tǒng)下調(diào)等,從而導(dǎo)致腎臟疾病緩慢進(jìn)展。

三、MAFLD與NAFLD在篩查CKD方面的對(duì)比

目前,關(guān)于MAFLD與NAFLD在檢測(cè)腎損害高?；颊叩膽?yīng)用價(jià)值研究表明,MAFLD在篩查CKD患者方面可能優(yōu)于NAFLD。如在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)納入12571名受試者的橫斷面研究顯示,MAFLD比NAFLD[45]更能識(shí)別CKD患者。其次在日本的最新一項(xiàng)為期10年的年度健康檢查的研究項(xiàng)目中(受試者共13159例)[37],10年隨訪期間共有2163名受試者CKD,通過多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析表明,MAFLD聯(lián)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素顯著改善了鑒別CKD能力,并且比NAFLD能更好地預(yù)測(cè)CKD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[37]。另外在最近的一項(xiàng)關(guān)于檢查MAFLD和CKD的相關(guān)性及其嚴(yán)重程度與異常白蛋白尿之間關(guān)系的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)[38],與NAFLD個(gè)體相比,MAFLD個(gè)體的eGFR較低,CKD患病率較高,且分別對(duì)性別、年齡、種族、酒精攝入量和糖尿病進(jìn)行調(diào)整后,MAFLD的嚴(yán)重程度(即NAFLD纖維化評(píng)分≥0.676)與CKD的流行風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),也就是說MAFLD比NAFLD能更好地識(shí)別CKD患者。上述研究提示,在篩查CKD時(shí),MAFLD相比于NAFLD靈敏性更高。這種靈敏性有助于在臨床實(shí)踐的過程中盡可能早地發(fā)現(xiàn)CKD患者,進(jìn)而提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

然而,有研究證實(shí)在與腎損傷的關(guān)系方面,MAFLD與NAFLD似乎沒有顯著的區(qū)別。在一項(xiàng)通過NHANES數(shù)據(jù)庫提取的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究中分析可知,MAFLD人群中CKD的檢出率為26.91%,顯著高于非MAFLD人群(18.27%,P<0.001)[47]。盡管MAFLD的CKD檢出率數(shù)值上高于NAFLD(26.91%vs.25.83%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.279)。該研究還利用Logistic回歸分析,在調(diào)整其他混雜變量之前,MAFLD和NAFLD確實(shí)增加了總體人群CKD的風(fēng)險(xiǎn)。然而,在調(diào)整混雜變量之后,MAFLD(OR0.948～1.039,P>0.05)和NAFLD(OR0.987～1.052,P>0.05)與CKD的聯(lián)系減弱且變得不顯著[39]。此外,將CKD分為早期和晚期,并在校正各種混雜因素后,MAFLD組與NAFLD組之間不同期的CKD比較也無顯著差異(P=0.386)。MAFLD與NAFLD均增加了CKD早期的風(fēng)險(xiǎn)(OR>1,P<0.05),而在晚期CKD中,MAFLD和NAFLD與晚期CKD無關(guān)(P>0.05)。另外在NAFLD患者中,肝臟組織學(xué)的改善(特別是通過生活方式的改變)可以促進(jìn)早期CKD患者腎功能的改善[40],但在MAFLD患者中沒有這方面的優(yōu)勢(shì)。因此,在篩查CKD方面,MAFLD并不優(yōu)于NAFLD。

綜上所述,MAFLD/NAFLD都與CKD的發(fā)生有關(guān),MAFLD/NAFLD與CKD的關(guān)聯(lián)機(jī)制主要與遺傳易感性、腸道-肝-腎軸和代謝功能障礙有關(guān),在未來仍需要做大量的基礎(chǔ)研究來揭示MAFLD/NAFLD與CKD的確切機(jī)制。MAFLD和NAFLD在篩查CKD風(fēng)險(xiǎn)方面,不同的研究有不同的結(jié)論,可能與研究納入的樣本量、研究人群的種族、遺傳基因多態(tài)性、CKD分期等因素有關(guān),未來仍需大量的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行論證,以更好地闡明MAFLD與NAFLD在篩查CKD方面的異同,為CKD的預(yù)防帶來更多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外,還需要注意的是,無論是MAFLD還是NAFLD,往往存在代謝共患病等基礎(chǔ)疾病,如肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異?；騎2DM等,故在臨床實(shí)踐中需要以多學(xué)科合作和以人為中心的模式來管理MAFLD/NAFLD合并CKD的患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。