肝硬化相關(guān)門靜脈高壓無創(chuàng)檢測的研究進(jìn)展

符艷 王曉忠

門靜脈高壓(PH)的定義是指門靜脈系統(tǒng)壓力升高,其最常見原因是肝硬化,肝靜脈壓力梯度(HVPG)是評估PH嚴(yán)重程度的參考標(biāo)準(zhǔn)[1]。事實上,由HVPG確定的門靜脈壓力比肝活檢更能預(yù)測沒有肝硬化的慢性肝病患者肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生[2];其次,無論肝硬化的嚴(yán)重程度如何,HVPG升高都是發(fā)生肝細(xì)胞癌 (HCC) 的獨立危險因素[3]。由PH導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血(EVB)是肝硬化患者最主要的死亡原因之一,胃鏡檢查是診斷食管胃底靜脈曲張(GOV)的金標(biāo)準(zhǔn),但是它同HVPG一樣,都屬于侵入性操作,需要專業(yè)的操作人員和設(shè)備,并且成本較高。因此,如何通過安全、可重復(fù)性高的無創(chuàng)檢測方法來測量門靜脈壓力、識別靜脈曲張的程度,是我們進(jìn)一步了解PH、預(yù)防其并發(fā)癥及提高患者生存率所面臨的重要難題。

一、彈性成像技術(shù)

(一)瞬時彈性成像(TE)

1.肝臟硬度(LS)與臨床顯著性門靜脈高壓(CSPH):TE是經(jīng)過驗證的最成熟的彈性成像技術(shù),大量研究已經(jīng)證明TE檢測的LS與CSPH具有良好的相關(guān)性,根據(jù)Baveno Ⅵ共識[4],肝臟硬度值(LSM)≥20～25 kPa可無創(chuàng)診斷CSPH?；谝延械难芯砍晒?最新的Baveno Ⅶ共識[5]對LSM進(jìn)行了分層管理(10-15-20-25 kPa),代表逐漸升高的失代償期和死亡風(fēng)險(不論導(dǎo)致肝病的病因為何),并提出LSM≥25 kPa可用以識別病毒和酒精相關(guān)代償性晚期慢性肝病(cACLD)及非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關(guān)cACLD的CSPH,但肥胖型NASH相關(guān)的CSPH無創(chuàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究。目前已有研究設(shè)計出一種針對超重或肥胖患者使用的XL探頭[6],能夠更準(zhǔn)確地測量肥胖型慢性肝病的LS,但其適用性仍需要進(jìn)一步驗證。TE在慢性肝病患者中的應(yīng)用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可,并成熟應(yīng)用于臨床,是可靠的無創(chuàng)檢測技術(shù)。

2.LS與GOV:單獨使用LS可以在一定程度上無創(chuàng)識別GOV,但聯(lián)合血小板計數(shù)(PLT)則表現(xiàn)更佳,可用于排除患者高危靜脈曲張(HRV)的風(fēng)險。目前對GOV的識別多采用Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)(即LSM<20 kPa,PLT>150×109/L),可用于排除病毒性肝炎導(dǎo)致的cACLD患者HRV的風(fēng)險。隨后,在NASH、酒精性肝病及膽汁淤積性肝病的cACLD中也得到驗證[7],但是Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)的特異性并不高(32%),有人建議使用PLT>110 ×109/L、LSM<25 kPa作為擴(kuò)展的 Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn),雖然避免了更多患者進(jìn)行胃鏡篩查,但超過5%的漏診率降低了其安全性[7, 8],因此并未廣泛應(yīng)用于臨床。除此之外,肝硬度-脾直徑-血小板比值評分(LSPS)在識別EV方面表現(xiàn)出了較好的性能[9, 10]。在一項納入1218例cACLD患者的研究中[8],LSPS避免了44%的胃鏡檢查,高于 Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)?；赥E檢測LS聯(lián)合PLT的Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)得到大量外部驗證并應(yīng)用于臨床,雖然還不是完美代替胃鏡檢查的無創(chuàng)檢測方法,但已經(jīng)減少了一定的內(nèi)鏡篩查次數(shù),給予PH無創(chuàng)檢測方法研究更多信心。

3.脾臟硬度(SS)與CSPH:與LS相比,SS更能反映慢性肝病晚期發(fā)生的內(nèi)臟循環(huán)血流動力學(xué)變化,與HVPG的相關(guān)性更好,并且與病因無關(guān)[11],受炎癥、腹水、肥胖等因素的影響也更小[12, 13]。在對9項研究的meta分析[14]中,檢測CSPH的敏感性和特異性分別為0.88和0.84,檢測嚴(yán)重CSPH(HVPG≥12 mmHg)的敏感性和特異性分別為0.92和0.79。TE的檢測最高上線是75 kPa,可能不是檢測SS的最佳設(shè)備,曾等[15]的研究認(rèn)為在HVPG≥20 mmHg時,SS與HVPG沒有顯著相關(guān)性。隨即有研究開發(fā)了一種新的專用于脾臟硬度測量的TE探針,具有更高橫波頻率(100 Hz),進(jìn)一步改善了這一缺點[16]。Baveno Ⅶ共識建議使用100 Hz的特定TE探頭測量SS,并且提出可以使用SSM <21 kPa和SSM >50 kPa來排除和診斷HBV及未經(jīng)治療的HCV患者CSPH。大量研究已經(jīng)證明SS對于慢性肝病的診斷及監(jiān)測具有良好的適用性,但由于SS的測量受脾臟大小的影響,測量可能出現(xiàn)誤差,且專用的測量設(shè)備未廣泛應(yīng)用于臨床,關(guān)于SS仍需進(jìn)一步研究探索,以期挖掘更多的價值。

4.SS與GOV:一項納入45項研究的meta分析[10]對SS檢測EV進(jìn)行亞組分析表明,無論彈性成像類型、研究人群種族、代償或失代償、肝臟疾病的病因和研究質(zhì)量如何,其表現(xiàn)(敏感性、特異性和AUC曲線)都是相似的。該研究顯示,SS預(yù)測GEV及HRV均優(yōu)于LS。也有一些研究[17, 18]得到了相似的結(jié)論,并且認(rèn)為SS比Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)避免了更多的胃鏡檢查[18]。SSM的變化不受肝臟功能的影響,是PH的獨立預(yù)測因素,單獨的SSM已體現(xiàn)出與GOV良好的相關(guān)性,聯(lián)合其他指標(biāo)則更加提高了其診斷價值。陳金軍等[19]使用SSM≤46 kPa的臨界值評估接受抗病毒治療的HBV相關(guān)肝硬化患者HRV,無論應(yīng)答情況如何,漏診率均<5%,聯(lián)合Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)則可以免除更多的內(nèi)鏡檢查,內(nèi)鏡豁免率為61.6%。SS在GOV中的應(yīng)用體現(xiàn)出優(yōu)秀的前景,不論是單獨或聯(lián)合其他指標(biāo)都顯示出良好的診斷價值,是未來值得期待的無創(chuàng)檢測指標(biāo)。

(二)點橫波彈性成像(p-SWE) p-SWE也被稱為聲輻射力脈沖(ARFI),包括彈性成像點量化(ElastPQ)和虛擬觸摸量化(VTQ)兩種技術(shù)[20]。與TE相比,p-SWE受肥胖的影響較小[21],但目前的研究都沒有給出確切的臨界值來診斷或排除CSPH。有項研究[22]評估了78例接受HVPG測定的慢性肝病患者,使用p-SWE評估LS可識別HVPG≥10 mmHg和HVPG≥12 mmHg,AUC分別為0.93和0.87。目前關(guān)于p-SWE的研究較少,但現(xiàn)有的研究也都體現(xiàn)了其測量的LS和SS與HVPG具有一定相關(guān)性。

(三)二維橫波彈性成像(2D-SWE) 在已報道的研究中,2D-SWE對CSPH的評估具有良好的價值[23],也被應(yīng)用于GEV及肝硬化分層的研究中。張智林等[24]使用2D-SWE測量LS和SS有效鑒別了肝硬化門靜脈高壓(CPH)和特發(fā)性門靜脈高壓(IPH)。朱玉麗等[25]獲得了排除和診斷CSPH的臨界值——LSM<13.2 kPa和LSM>24.9 kPa,SSM<23.2 kPa和SSM>34.2 kPa。LS結(jié)合MELD評分為ACLD患者失代償風(fēng)險的預(yù)測提供了可能,一項歐洲的多中心研究[26]表明LSM≥20kpa結(jié)合MELD≥10分的患者應(yīng)密切隨訪并接受強(qiáng)化治療,其發(fā)生失代償和進(jìn)一步失代償?shù)娘L(fēng)險更高。盡管有一些研究認(rèn)為2D-SWE測量LS具有更好的前景,但觀察到的臨界值還需要大量研究進(jìn)一步驗證,這也使得2D-SWE沒有作為常規(guī)推薦用于臨床實踐指南。

二、多普勒彩色超聲

多普勒彩色超聲是慢性肝病患者隨訪及監(jiān)測最常用的檢查,最近一項使用肝纖維化指數(shù)的列線圖評估慢性乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者的GEV研究[27]中顯示,門靜脈直徑(PVD)作為門靜脈血流動力學(xué)指標(biāo),可以獨立預(yù)測EV的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,脾門指數(shù)(SPI)在預(yù)測EV嚴(yán)重程度方面顯示出了良好的效能。代償期肝硬化中門靜脈主干血流速度<12.8 cm/s可預(yù)測失代償?shù)陌l(fā)生[28]。多普勒彩色超聲作為慢性肝病患者診療中最常用的檢測手段,能及時發(fā)現(xiàn)患者病情的變化進(jìn)展,但并不能很好地診斷PH。

三、計算機(jī)斷層掃描(CT)

CT掃描可以清晰顯示門靜脈系統(tǒng)和側(cè)支循環(huán)情況,檢測大的GOV的準(zhǔn)確率高達(dá)90%[29]。序貫CT動脈造影(CT AP-AS)比標(biāo)準(zhǔn)斷層掃描成像在評估PH及描繪EV方面更可靠。Hammer S等[30]最近分析了CT AP-AS與標(biāo)準(zhǔn)斷層掃描成像(CE CT和CE MR)在兒童PH中的診斷及價值,認(rèn)為CT AP-AS能更準(zhǔn)確地顯示肝內(nèi)和肝外門靜脈主干的狀態(tài),診斷EV與胃鏡檢查結(jié)果近乎一致。CT可作為診斷EV和預(yù)測HRV的最佳無創(chuàng)檢測方法。

四、磁共振(MR)

關(guān)于MR的無創(chuàng)檢測也有了新的進(jìn)展,最近的一項研究使用常規(guī)造影劑Gd-EOB-DTPA(釓塞酸二鈉)肝臟MR技術(shù)測量了肝臟和脾臟的ΔT1及脾臟的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(ECV),認(rèn)為三者組合預(yù)測時,對于PH的分層具有良好的診斷價值并獲得了相應(yīng)的截斷值[31]。磁共振彈性成像(MRE)則不需要注射造影劑,且成功率高,但對于LS和SS的診斷價值具有爭議[32]。次諧波超聲造影(SHAPE)技術(shù)可用于評估門靜脈壓力,最新的研究[33]表明HVPG>12 mmHg時SHAPE也更高,靈敏度為90%,與HVPG測量值一致性良好(r= 0.68)?；贛R的無創(chuàng)檢測新技術(shù)越來越多,有一些已經(jīng)顯示出良好的診斷價值,需要更多研究進(jìn)一步對其驗證。

五、實驗室指標(biāo)

增強(qiáng)肝纖維化評分(ELF)[34]對HVPG< 20 mmHg的患者具有良好的預(yù)測效能,結(jié)合血清中可溶性CD163[35]識別CSPH的能力更佳,但需要進(jìn)一步外部驗證。在單一的生物學(xué)標(biāo)志物中,PLT<100×109/L提示與CSPH密切相關(guān)[36]。吲哚菁綠15分鐘滯留試驗(ICG- r15)[37]、骨橋蛋白[38]、血管性血友病因子[39]等也被用于識別CSPH。實驗室檢查結(jié)果更易受到肝外慢性疾病的影響[40],目前并不推薦單獨使用血清學(xué)指標(biāo)評估PH,多與其他檢測技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于PH的診斷。

六、新興的無創(chuàng)檢測方法

由于PH導(dǎo)致了較差的臨床結(jié)局,關(guān)于PH的無創(chuàng)檢測方法也不斷創(chuàng)新。2021年1月,祁小龍[41]等發(fā)起的一項國際多中心的前瞻性研究表明,牽線磁控膠囊胃鏡評估食管胃底靜脈曲張出血的AUC為0.90,與胃鏡檢查具有良好的一致性(r=0.78),患者接受程度更高。還有一些新型的模型如虛擬門靜脈壓力梯度模型[42]、基于雙能量CT的模型[43]、機(jī)器學(xué)習(xí)模型RM[44]顯示了出色的診斷效能及前景,期待在未來的研究中進(jìn)一步探索,獲得更多的臨床驗證。

PH是威脅慢性肝病患者生命健康的“種子”,目前對PH的分層及管理也逐漸完善,尋求無創(chuàng)檢測方法替代有創(chuàng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”對指導(dǎo)臨床及改善預(yù)后有重要意義。LS和SS的無創(chuàng)測量為監(jiān)測CSPH提供了有價值的替代方案。LS與血小板的結(jié)合已經(jīng)被證明可以有效識別HRV,加入SS后可提高分層的特異性,免除更多患者的胃鏡篩查?；诟黜棛z測技術(shù)的無創(chuàng)模型創(chuàng)新性地為PH的無創(chuàng)診斷提供了更多可能,但需要更多的臨床驗證。目前仍未找到可完美替代HVPG和胃鏡的無創(chuàng)檢測方法,仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。