細(xì)菌對腫瘤免疫治療的輔助作用

王儒帥 王育民

腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一是免疫療法，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制（Immune checkpoint inhibition，ICI）作為一種以程序性死亡受體1（Programmed death-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（Programmed death ligand 1，PD-L1）為代表的治療實(shí)體瘤的經(jīng)典免疫治療方法，其臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，免疫療法明顯比傳統(tǒng)化療更有效［1］。然而，隨著ICI 治療的廣泛應(yīng)用，一些患者的免疫效果低于預(yù)期［2］。Zhao 等［3］的研究表明，免疫系統(tǒng)在免疫治療中起著決定性的作用，人體細(xì)菌作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也可能在免疫治療方面發(fā)揮補(bǔ)充作用。本文綜述的內(nèi)容集中于三個領(lǐng)域：新的預(yù)測性生物標(biāo)志物、ICI 與益生菌的聯(lián)合治療以及降低抗生素對腫瘤免疫療法的影響。試圖總結(jié)細(xì)菌在腫瘤免疫治療中的輔助作用，找到提高腫瘤免疫治療有效性或改善腫瘤患者預(yù)后的方法。

1 預(yù)測性生物標(biāo)志物

免疫療法的顯著療效與生物標(biāo)志物在治療過程中的準(zhǔn)確預(yù)測有必然聯(lián)系，因此尋找并完善預(yù)測療效的生物標(biāo)志物是幫助患者獲得最佳治療的優(yōu)先事項(xiàng)，而細(xì)菌有潛力成為新一代預(yù)測性生物標(biāo)志物。研究表明，預(yù)測腫瘤療效的標(biāo)志物多與腫瘤細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物相關(guān)，而現(xiàn)有的腫瘤免疫治療標(biāo)志物，如PD-L1/PD-1 靶點(diǎn)、錯配修復(fù)缺陷基因和腫瘤突變負(fù)荷，這些生物標(biāo)志物存在種類少且反應(yīng)滯后等問題［4-5］。隨著對免疫治療和免疫系統(tǒng)的深入研究，特別是在抗癌治療的背景下，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)細(xì)菌與對各種疾病治療的反應(yīng)之間可能存在相互作用，例如，產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）、糞大腸桿菌（E.faecalis）、嗜粘蛋白-阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和分叉雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum）的表達(dá)與不同地區(qū)和種族的黑色素瘤、腸道腫瘤和非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)，而毛霉菌（Mucor）和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）低表達(dá)時患者具有更好的ICI 療效［6-8］。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)整理出圖1 供參考。有證據(jù)表明菌群的變化可以預(yù)測治療效果，Derosa 等［9］研究表明判斷接受ICI 治療患者的預(yù)后時，菌群數(shù)量的變化可能比PD-1/PD-L1 軸更敏感。但腸道菌群是復(fù)雜多樣的，與復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境相比，單個菌株的定量變化很難在復(fù)雜的人體中產(chǎn)生大的影響［10］。因此，擴(kuò)大細(xì)菌研究的范圍是檢驗(yàn)方向未來需要重點(diǎn)考慮的內(nèi)容。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善細(xì)菌之間產(chǎn)生反應(yīng)的具體機(jī)制將更有利于了解免疫系統(tǒng)的變化。此外，臨床試驗(yàn)的不可重復(fù)性不能被臨床前實(shí)驗(yàn)所取代，在實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證菌群變化后，可以與經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行對照試驗(yàn)并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。程思遠(yuǎn)等［11］研究結(jié)果同樣表明人類細(xì)菌的變化可作為新型生物標(biāo)志物，這些研究將為ICI 治療的預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。

圖1 促進(jìn)或抑制ICI 治療臨床反應(yīng)的主要共生現(xiàn)象的總結(jié)圖Figure 1 Summary of the main symbiotic phenomena that promote or inhibit clinical responses to ICI treatment

2 ICI 聯(lián)合益生菌治療

目前ICI 治療的局限性主要是存在免疫耐受和免疫逃逸等情況。研究表明，ICI 與細(xì)菌中的益生菌聯(lián)合治療可提高患者抗腫瘤效果。Doroshow等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在使用常規(guī)免疫療法兩年后，腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的幾率顯著增加，但這種情況也可逆轉(zhuǎn)，Narayan 等［13］研究證明微生物的調(diào)節(jié)作用可改善免疫治療反應(yīng)和減少免疫逃逸。類似的研究表明，腸道中的細(xì)菌是腫瘤微環(huán)境的一部分，參與維持腸道穩(wěn)態(tài)和腫瘤免疫反應(yīng)，甚至可能調(diào)節(jié)黑色素瘤患者接受PD-1 治療時出現(xiàn)的免疫耐受，并減少免疫激動劑抗體（immune agonist antibodies，IAAs）誘導(dǎo)的免疫毒性［13-16］。另外，亦有研究表明接受ICI 治療的腫瘤患者使用抗生素會降低治療效果，例如腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌［17］。此類觀點(diǎn)提供了豐富的證據(jù)，證明一些與人體共生的細(xì)菌在免疫系統(tǒng)中承擔(dān)了重要的作用，還可能對免疫療法有積極影響。亦有不同觀點(diǎn)認(rèn)為，免疫療法無效者通常是以低豐富度的微生物環(huán)境為特征，而非單一菌種不足導(dǎo)致免疫耐受。若患者自服微生物制劑也可能導(dǎo)致免疫微環(huán)境紊亂，也有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)額外攝入益生菌會導(dǎo)致小鼠的抗腫瘤能力受損［18］。另有研究表明，為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者補(bǔ)充益生菌對ICI 治療無顯著影響［2］。這些觀點(diǎn)的矛盾也證明了關(guān)于細(xì)菌影響腫瘤免疫治療的研究還需要進(jìn)一步研究論證，尤其是免疫療法聯(lián)合益生菌治療腫瘤的效果需要進(jìn)一步分析。目前的研究表明，腫瘤免疫療法與化療、放療和抗血管生成治療的聯(lián)合用藥可顯著改善治療狀態(tài)并提高生存率［12，15，19］。綜上所述，免疫療法和益生菌的聯(lián)合治療可能對改善患者預(yù)后有很大幫助。

3 減少抗生素對腫瘤免疫治療的影響

免疫受損的腫瘤患者容易發(fā)生感染，使用抗生素治療會出現(xiàn)腫瘤免疫治療療效下降，目前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可能對減少抗生素影響腫瘤免疫治療有一定幫助。研究表明，在感染未得到控制之前如果進(jìn)行抗腫瘤治療可能會導(dǎo)致身體衰弱、發(fā)熱和增加ICI 治療的其它不必要風(fēng)險，因此導(dǎo)致腫瘤免疫治療可能失效［14，20］。人體免疫系統(tǒng)在控制機(jī)會感染時，可能會導(dǎo)致免疫細(xì)胞的耗竭，同時對免疫療法產(chǎn)生負(fù)面影響，而一些導(dǎo)致人類慢性感染的微生物會增加宿主PD-1 和PD-L1 的表達(dá)，并增加腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的可能性［20-22］。在臨床上通常用抗生素控制感染，Wang 等［23］研究表明，如果用普通抗生素控制感染，就會導(dǎo)致腹瀉和免疫治療失敗，這可能與抗生素破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)有關(guān)。因此，減輕使用抗生素造成的副作用可能會對免疫療法產(chǎn)生積極影響。一些研究表明，益生菌可能具有補(bǔ)充抗生素的潛力，由于益生菌本身定殖在腸道中維持腸道穩(wěn)態(tài)，二者共生的前提是維持腸道健康的內(nèi)部環(huán)境［2，24-25］。但也有研究表明，使用益生菌與減少抗生素引起的副作用無關(guān)，這可能與補(bǔ)充的益生菌種類和抗生素造成原生菌群被破壞程度都有關(guān)系，其具體原因仍有待進(jìn)一步研究［26-28］。相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的小樣本量可能是引發(fā)爭議的主要問題，對這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的Mate 分析有助于預(yù)測益生菌在感染狀態(tài)下對免疫治療結(jié)果的直接影響。部分在非腫瘤患者中的研究表明，益生菌被證明對抗生素?fù)p傷的腸道微生物群具有恢復(fù)作用，但基于人類優(yōu)勢菌群的相似性，可以科學(xué)地假設(shè)它們在腫瘤免疫治療中具有相同的作用，即可減少抗生素治療的破壞性影響［8，18，29］。然而，有必要在腫瘤免疫治療患者中進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證這一科學(xué)假設(shè)。

4 總結(jié)與展望

盡管在國內(nèi)外報道中，細(xì)菌在腫瘤免疫治療過程中表現(xiàn)出理論優(yōu)勢，但完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并驗(yàn)證臨床可行性是未來的主要研究方向。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)和多組學(xué)研究的發(fā)展，結(jié)果表明通過干預(yù)菌群影響腫瘤免疫治療是可行的。但目前研究的難點(diǎn)在于將患者體內(nèi)的細(xì)菌有效提取并細(xì)化分類，為新型生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)性提供依據(jù)；另外，益生菌對腫瘤免疫治療的影響需要進(jìn)一步驗(yàn)證。除了擴(kuò)大研究樣本數(shù)量，還需要完善對調(diào)控免疫反應(yīng)機(jī)制的研究。對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行Mate 分析，這可能會消除相關(guān)研究爭議，但存在影響因素多、樣本量少的二次研究的局限性。

綜上所述，研究人體細(xì)菌并調(diào)節(jié)菌群密度，這可能成為癌癥免疫治療的重要組成部分，腸道菌群研究也將成為精準(zhǔn)醫(yī)療的下一個前沿領(lǐng)域。