抗腫瘤藥物相關(guān)腎臟損傷辨治思路探析

蔡 茗 俞 操 李亞妤#

1 中國人民解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院 福建 廈門 361003

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院 浙江 杭州 310007

抗腫瘤藥物引起的血尿、蛋白尿、血肌酐升高等腎臟損傷表現(xiàn)在臨床上逐漸引起重視。Hamroun A等[1]研究得出鉑類藥物導(dǎo)致的急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率為20%～30%，Izzedine H 等[2]發(fā)現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生率可高達(dá)100%；免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致血尿、蛋白尿的臨床報(bào)道也相繼被發(fā)表[3]?？鼓[瘤藥物相關(guān)的腎臟損傷不僅會(huì)影響腫瘤患者的用藥計(jì)劃，更會(huì)影響患者療效及預(yù)后。李亞妤主任中醫(yī)師臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療該病優(yōu)勢明顯，在診治過程中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本文將李主任的臨證經(jīng)驗(yàn)介紹如下，以饗同道。

1 病因病機(jī)述要

古代中醫(yī)文獻(xiàn)中并沒有抗腫瘤藥物相關(guān)腎臟損傷的記載，故根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)可歸屬于“水腫”“尿血”“尿濁”“虛勞”“癃閉”“關(guān)格”等范疇。腫瘤患者先天稟賦不足，腎氣虧虛；且久病陽氣虛損，脾陽、腎陽皆不足?！爸袣獠蛔?，溲便為之變”，腎失封藏固攝，則體內(nèi)精微物質(zhì)外泄，出現(xiàn)血尿、蛋白尿?；颊呤褂每鼓[瘤藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)正常細(xì)胞造成了損傷，屬于中醫(yī)學(xué)“藥毒”范疇?！胺菜幬镌朴卸炯坝写蠖菊?，皆能變亂于人為害”?？鼓[瘤藥物作為“藥毒”，或通過靜脈滴注，循著脈道直接損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致血尿、蛋白尿；或通過口服，攻伐脾胃，使水濕積聚體內(nèi)，出現(xiàn)水腫。藥毒、水濕停聚體內(nèi)，阻滯經(jīng)絡(luò)，形成瘀血；濕、毒、瘀相互蘊(yùn)結(jié)，阻滯腎絡(luò)，使血肌酐升高；濕、毒、瘀三者膠著阻滯于經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢，因滯可致虛；“氣血不虛則不滯，虛者無有不滯者”，虛則氣血無力運(yùn)行，又加重瘀滯；如此往復(fù)循環(huán)，最終導(dǎo)致氣機(jī)不暢，升降乖戾，出入失常，出現(xiàn)少尿、癃閉、關(guān)格等重癥。

綜上，李主任認(rèn)為該病的病因病機(jī)為脾腎虧虛，藥毒積聚，主要病位在脾與腎，疾病過程中圍繞著“虛”“毒”“濕”“瘀”四大病理因素，具有虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)。

2 診治思路辨析

李主任根據(jù)該病病理因素及基本病機(jī)，在多年臨床診治中總結(jié)出“益脾腎，扶正氣；解藥毒，化濕濁；祛瘀血，通腎絡(luò)；辨病證，法共參”四條治療原則。

2.1 益脾腎，扶正氣：脾腎虧虛是該病的主要病因病機(jī)之一?！八疄槿f化之源，土為萬物之母”，脾與腎當(dāng)如水與土“二者當(dāng)相交養(yǎng)也”，有“相贊之功能”[4]。“正氣存內(nèi)，邪不可干”，脾腎是正氣的重要來源，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為健脾補(bǔ)腎藥能提高人體免疫力，補(bǔ)益正氣[5]。所以，益脾腎、扶正氣是治療該病的重要方法。而在補(bǔ)益脾腎當(dāng)中，李主任更側(cè)重于補(bǔ)益脾胃?！捌⑽笧樗戎！?，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)大部分患者在口服或靜脈使用抗腫瘤藥物后，往往會(huì)先出現(xiàn)呃逆、嘔吐、納差、便溏等脾土受損的表現(xiàn)?！侗孀C錄》認(rèn)為“胃為腎之關(guān)”，《醫(yī)經(jīng)精義》曰“脾土能制水，所以封藏腎氣也”，李主任認(rèn)為二者理論是符合臨床疾病發(fā)展特點(diǎn)的，脾胃關(guān)門牢固，則腎臟之殞少也。遵循《素問·四氣調(diào)神大論》“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”的理念，在疾病早期更重視脾胃的調(diào)護(hù)。脾胃健運(yùn)，藥物、谷物才能有效發(fā)揮作用；“胃土能消，而腎水始足”，補(bǔ)腎之品也需借道脾胃而入腎臟。故李主任常用四君子湯、參苓白術(shù)散等健脾益氣方加減，調(diào)護(hù)脾土。再結(jié)合病程中患者畏寒肢冷、腰膝酸軟、舌淡胖苔白、脈沉弱等腎陽虛癥狀，加入仙靈脾、山茱萸、巴戟天等調(diào)補(bǔ)腎陽之品；或當(dāng)患者出現(xiàn)潮熱盜汗、五心煩熱、失眠多夢(mèng)、舌紅少津、脈細(xì)數(shù)等腎陰虛表現(xiàn)，則佐熟地、生地、女貞子、墨旱蓮等以滋腎中之陰；又或無明顯寒熱之別時(shí)，處以參芪地黃湯等脾腎雙補(bǔ)之劑。

2.2 解藥毒，化濕濁：抗腫瘤藥物作為藥毒損傷脾腎陽氣，李主任常用藿香、紫蘇、生姜等溫陽解毒；藥毒積而化熱，則用半枝蓮、白花蛇舌草等清熱解毒，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為這兩種藥物具有治療惡性腫瘤及保護(hù)正常組織不受惡性腫瘤侵害的功能[6]。而當(dāng)“濕”作為病理因素時(shí)，腫瘤患者易出現(xiàn)水腫及泄瀉癥狀?！靶拐?，漏泄五藏之病也……瀉者，傾瀉六腑之病也”，泄瀉日久傷及五臟六腑，“五臟所傷，窮必及腎”，最終導(dǎo)致腎臟損傷；“土邪乘腎之虛而下溜也”，脾胃濕氣下溜，成為腎間濕氣。李主任認(rèn)為初起脾胃之濕易去，常用平胃散加茯苓、薏苡仁、山藥等中藥健脾滲濕。而腎間濕氣難去，一則因?yàn)槟I間水濕病位更深，藥物較難直達(dá)病所；二則腫瘤患者，腎氣虧虛，《中藏經(jīng)》曰“腎氣絕則不盡其天命而死也”，所以如果采用防己、澤瀉、豨薟草等常用的祛腎濕之品，恐攻伐之力過甚，損傷原本微薄之腎氣，反弊勝于利也。故李主任在治療該病腎間濕氣時(shí)推崇陳士鐸“胃為腎之關(guān)”的觀點(diǎn)及李東垣“風(fēng)能勝濕”用藥理論。善于用健脾祛濕的白術(shù)，“白術(shù)上利胃而下健脾，且能祛濕以生腎”“瀉胃與大腸之風(fēng)濕，而腎之風(fēng)濕自去”，使腎臟難祛之濕從脾胃而去；“腎在下焦，非風(fēng)藥引經(jīng)不可”，風(fēng)藥清輕靈動(dòng)，祛濕不傷腎氣，故同時(shí)聯(lián)合防風(fēng)、羌活、獨(dú)活等風(fēng)藥，引諸藥入腎經(jīng)，直達(dá)病所。

2.3 祛瘀血，通腎絡(luò)：腫瘤患者久病體虛，葉天士言“病久氣血推行不利，血絡(luò)之中，必有瘀凝”，“瘀”往往是該病發(fā)展至中后期產(chǎn)生的一種病理因素。而腎小球是一團(tuán)毛細(xì)血管網(wǎng)，與中醫(yī)血絡(luò)的特點(diǎn)相符，所以該病在腎臟微觀病變上可出現(xiàn)腎小球硬化、腎血管微血栓形成等與瘀血凝滯腎絡(luò)相符的病理改變[7]。《金匱要略》言“血不利則為水”，《血證論》曰“瘀血化水，亦發(fā)水腫”，均指出瘀血阻滯腎絡(luò)會(huì)出現(xiàn)水腫表現(xiàn)。治療上，李主任善用黃芪補(bǔ)氣化瘀，用量多在30g以上?！睹t(yī)別錄》云黃芪“可逐五藏間惡血，補(bǔ)丈夫虛損”，現(xiàn)代藥理學(xué)同樣研究表明黃芪具有抑制血小板聚集，降低血黏度及保護(hù)腎臟的功能[8]。故黃芪在治療因虛導(dǎo)致的瘀滯時(shí)，有很好的療效。當(dāng)患者明顯水腫，伴有舌質(zhì)紫黯，或見瘀斑瘀點(diǎn)，脈象細(xì)澀等瘀血表現(xiàn)時(shí)，李主任常用當(dāng)歸芍藥散加減，血水同治，“久病不用活血化瘀，何除年深堅(jiān)固之沉疾”，同時(shí)選用川芎、地龍、鬼箭羽、三棱、莪術(shù)等活血化瘀、消癥化積之藥，使瘀血可除，腎絡(luò)得通。

2.4 辨病證，法共參：腫瘤患者病情復(fù)雜，當(dāng)經(jīng)抗腫瘤治療后出現(xiàn)腎損傷時(shí)，作為腎內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)辨“病”與辨“證”相結(jié)合。一則在治療過程中不僅要治療腎臟的損傷，同時(shí)也要兼顧原發(fā)病腫瘤的治療，如李主任治療肺部腫瘤患者時(shí)，常在方藥之中加入肺形草、桑白皮、麥門冬等治療肺部腫瘤的中藥。各種其他腫瘤也遵循此原則，選用相應(yīng)的有效中藥兼顧原發(fā)腫瘤的治療。二則抗腫瘤藥物相關(guān)腎臟損傷在不同個(gè)體和不同階段圍繞“虛”“毒”“濕”“瘀”四種病理因素，所表現(xiàn)出不同臨床特點(diǎn)，當(dāng)遵從張仲景“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，辨證論治，靈活機(jī)變選擇最合適有效的治療方法。

3 臨證驗(yàn)案舉隅

患者蔡某，女，70歲。初診日期：2022年6月15日。主訴：肺癌化療后血肌酐升高半年余，既往基礎(chǔ)血肌酐水平90μmol/L左右，患者1年前行肺癌切除術(shù)，術(shù)后行順鉑+培美曲塞的化療方案共8 次，半年前化療期間血肌酐最高190μmol/L，目前化療結(jié)束，2022 年6 月10 日復(fù)查血肌酐148μmol/L。今至李主任門診就診，診時(shí)患者納差、頭昏，時(shí)有腹瀉，小便調(diào)，夜寐一般，舌黯淡胖、苔薄白、舌下脈絡(luò)迂曲，脈沉滑。辨證為脾虛濕盛，瘀毒互結(jié)，治以健脾化濕，解毒化瘀，方處以四君子湯、平胃散合當(dāng)歸芍藥散加減。藥用：黃芪、炒薏苡仁各30g，炒白術(shù)20g，太子參、茯苓、三棱、莪術(shù)、藤梨根、半枝蓮各15g，蒼術(shù)、厚樸、陳皮、當(dāng)歸、赤芍、川芎、肺形草、麥冬各10g，地龍6g。14 劑。水煎服。7 月24 日二診：患者納差、頭昏好轉(zhuǎn)，腹瀉次數(shù)較前減少，小便正常，睡眠質(zhì)量差，多夢(mèng)，舌黯淡胖、苔薄白、舌下脈絡(luò)迂曲，脈沉細(xì)滑。當(dāng)日復(fù)查血肌酐降至135μmol/L，予前方加入酸棗仁15g，當(dāng)歸加量至15g，炒白術(shù)減至10g。14劑。水煎服。8月27日三診：患者納可，頭昏癥狀明顯減輕，大便基本成形，但飯后感腹脹不適，小便無殊，夜寐轉(zhuǎn)佳。舌黯淡、苔白偏厚，舌下脈絡(luò)迂曲，色澤較前轉(zhuǎn)淡，脈沉滑。當(dāng)日復(fù)查血肌酐127μmol/L，予前方加入雞內(nèi)金6g，藤梨根、半枝蓮、三棱、莪術(shù)均減至10g。14劑。水煎服。嗣后，每月規(guī)律復(fù)診，隨癥用藥。2022 年9 月30 日查血肌酐98μmol/L，目前仍隨診中，血肌酐恢復(fù)至化療前水平。