慢性阻塞性肺疾病早期預(yù)防對(duì)策

董漢禹，王珺，蔡成森，梁冉冉，陳玉娟

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種由遺傳、環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的異質(zhì)性疾病，是繼高血壓和糖尿病之后的第三大慢性病，也是影響國(guó)民傷殘調(diào)整壽命年的第三大病因，僅次于卒中和缺血性心臟?。?-2］。近年研究證實(shí)，COPD患者越早進(jìn)行治療，其肺功能恢復(fù)程度越大，故COPD診斷和治療前移是其防控的突破點(diǎn)［3-4］?！禛OLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預(yù)防全球策略（2022版）》［5］加入了“COPD前期”的概念，即當(dāng)前有呼吸系統(tǒng)癥狀而無氣流受限，存在/不存在可檢測(cè)到的肺結(jié)構(gòu)和/或功能異常，未來會(huì)/不會(huì)發(fā)展為持續(xù)的氣流受限?！禛OLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預(yù)防全球策略（2023版）》［6］提出了基于危險(xiǎn)因素的COPD分型，并強(qiáng)調(diào)吸煙及多種危險(xiǎn)因素均能導(dǎo)致COPD。上述內(nèi)容均標(biāo)志著COPD的防治理念向預(yù)防和早期干預(yù)轉(zhuǎn)變。本文基于COPD的危險(xiǎn)因素，總結(jié)了COPD早期預(yù)防對(duì)策，以期改善COPD患者的預(yù)后。

1 COPD早期預(yù)防的意義

《GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預(yù)防全球策略（2023版）》［6］仍以第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7作為診斷COPD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。一項(xiàng)來自27個(gè)國(guó)家的流行病學(xué)調(diào)查顯示，COPD的平均漏診率為81.4%，我國(guó)廣州地區(qū)為64.9%［7］，分析原因可能為COPD早期臨床表現(xiàn)（如持續(xù)性咳嗽、咳痰、呼吸困難）不典型，故常被患者忽視。隨著病情進(jìn)展，COPD患者的日?；顒?dòng)受限，因病情惡化頻繁住院治療也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)有關(guān)人群肺功能軌跡的研究顯示，與正常人群相比，COPD患者肺功能降低主要與兩種現(xiàn)象有關(guān)：早期肺生長(zhǎng)發(fā)育受限導(dǎo)致肺功能平臺(tái)期最大FEV1較低及肺功能平臺(tái)期后FEV1下降速度加快［8］。盡管持續(xù)使用吸入劑能延緩COPD患者肺功能下降速度，但無法阻止或逆轉(zhuǎn)肺功能持續(xù)下降［9］。COPD從病理生理改變到確診需要經(jīng)過一段漫長(zhǎng)的時(shí)間，其中氣道與肺泡結(jié)構(gòu)異常是COPD氣流受限的主要原因，而當(dāng)FEV1/FVC＜0.7時(shí)患者已失去41%的終末細(xì)支氣管［10］。提示在出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的COPD病理生理改變前早期實(shí)施預(yù)防策略對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

2 COPD早期預(yù)防的對(duì)策

2.1 避免肺發(fā)育和生長(zhǎng)受限 人類肺的發(fā)育是從胚胎開始的，其在子宮內(nèi)可形成各級(jí)氣道，并生成足夠的肺泡表面活性物質(zhì)以保持肺泡開放，至胎兒出生后3年肺泡結(jié)構(gòu)才發(fā)育完善，之后肺的發(fā)育一直延續(xù)至青春期［11］，進(jìn)而保證了呼吸道結(jié)構(gòu)的完整性及增強(qiáng)了抵抗早期炎癥反應(yīng)的能力［12］。但由于肺的發(fā)育過程較長(zhǎng)，故該過程很容易受到危險(xiǎn)因素（包括遺傳因素和早期生活事件）的影響，進(jìn)而導(dǎo)致部分人群肺發(fā)育生長(zhǎng)受限，尤其在青壯年時(shí)期，此時(shí)其最大FEV1低于預(yù)計(jì)值的80%，發(fā)生COPD的概率是肺功能正常人群的3倍多［8］。

研究表明，導(dǎo)致α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsin deficiency，AATD）的人絲氨酸蛋白酶抑制因子1是與COPD關(guān)聯(lián)性最大的易感基因，而靜脈注射血漿純化的α1-抗胰蛋白酶能使AATD患者的肺氣腫進(jìn)展速度延緩33%［13］。全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)了165個(gè)與COPD相關(guān)的錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）＜5%的基因集，其中44%的基因集與肺發(fā)育過程相關(guān)，如肺發(fā)育、肺泡發(fā)育和肺部的形態(tài)發(fā)生等，表明參與肺發(fā)育和生長(zhǎng)的基因也與COPD的發(fā)生有關(guān)［14］。除了遺傳因素，肺發(fā)育和生長(zhǎng)受限的主要危險(xiǎn)因素還包括父母哮喘、母親吸煙與營(yíng)養(yǎng)不良、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、兒童期哮喘、支氣管肺發(fā)育不良、空氣污染暴露、下呼吸道感染〔特別是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染〕及青春期主動(dòng)吸煙等［15］。研究發(fā)現(xiàn)，隨著環(huán)境和表觀遺傳因素改變，部分早期肺發(fā)育和生長(zhǎng)受限的人群肺功能可以發(fā)生追趕，進(jìn)而恢復(fù)正常，提示針對(duì)COPD的預(yù)防有必要從生命早期開始［16］。一項(xiàng)關(guān)于控制RSV感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，嬰兒在RSV季節(jié)開始前注射單克隆抗體nirsevimab以預(yù)防RSV相關(guān)下呼吸道感染的有效率為74.5%［17］；孕婦注射亞單位疫苗PF-06928316以預(yù)防新生兒發(fā)生嚴(yán)重RSV感染的有效率在第90天和第180天分別為81.8%和69.4%，且未發(fā)現(xiàn)存在安全問題［18］。

綜上，肺發(fā)育和生長(zhǎng)受限的人群COPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，故避免肺發(fā)育和生長(zhǎng)受限對(duì)減少COPD的發(fā)生具有重要意義。如血漿純化的α1-抗胰蛋白酶能延緩AATD患者肺氣腫進(jìn)程，且針對(duì)RSV感染的抗體與疫苗能有效降低嬰兒感染RSV的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 戒煙 研究表明，吸煙（包括吸二手煙）與FEV1的加速下降有關(guān)，而戒煙能減緩FEV1下降速度，降低COPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。究其原因主要為吸煙可與導(dǎo)致COPD的基因相互作用，如在非AATD的早發(fā)型重度COPD患者的直系親屬中發(fā)現(xiàn)終生不吸煙的親屬FEV1降低風(fēng)險(xiǎn)與不吸煙的對(duì)照組相同，而吸煙的親屬FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比＜60%的風(fēng)險(xiǎn)是吸煙的對(duì)照組的3倍，說明非AATD的早發(fā)型重度COPD的遺傳效應(yīng)受吸煙的影響［20］；此外，在COPD發(fā)病機(jī)制中起重要作用的基因（如HTR2A、CYP2A6和CHRNA3、CHRNA4、CHRNA5、CHRNA7等）也參與調(diào)節(jié)尼古丁的成癮作用［21］。

目前，常見的戒煙方法包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)，其中藥物干預(yù)包括尼古丁替代療法、伐尼克蘭和安非他酮等，其對(duì)戒煙均有效；非藥物干預(yù)主要包括健康咨詢、心理干預(yù)、電子煙和堅(jiān)持長(zhǎng)期鍛煉等［22-23］。然而，在真實(shí)世界中普通人群很少能獲得專業(yè)指導(dǎo)，PIERCE等［24］基于縱向研究的調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，吸煙者無論使用上述哪種藥物干預(yù)均未增加其戒煙30 d或更長(zhǎng)時(shí)間的概率；而采用包括電子煙在內(nèi)的煙草替代產(chǎn)品不能降低復(fù)吸率，甚至與第二年復(fù)吸率增加8.5%有關(guān)［25］。JACKSON等［26］研究表明，吸煙者經(jīng)伐尼克蘭治療后其戒煙成功概率明顯升高，而單獨(dú)使用電子煙、尼古丁替代療法或傳統(tǒng)行為支持是否與戒煙概率增加相關(guān)尚不確定。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用電子煙與罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而長(zhǎng)期使用電子煙對(duì)戒煙的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究［27］。盡管有多種戒煙措施，但目前尚無一種方法能使吸煙者在輕松、愉快及不需要太多毅力的情況下成功戒煙，最有效的措施是避免吸煙［22］。研究表明，近年我國(guó)青少年吸煙率持續(xù)升高，其中電子煙的使用者主要為18～24歲的青年［27］，且成人吸煙率下降的趨勢(shì)可能隨著青少年的成長(zhǎng)而發(fā)生逆轉(zhuǎn)［28］。需要注意的是，青少年在15歲之前養(yǎng)成吸煙習(xí)慣的概率最高［29］，而20歲之前肺的發(fā)育和生長(zhǎng)尚未完成，故COPD的健康教育應(yīng)從中小學(xué)開始，這樣有利于青少年主動(dòng)避免吸煙或吸二手煙。此外，有大樣本量、長(zhǎng)期觀察研究證實(shí)，針灸是一種安全有效的戒煙措施［30］。

綜上，戒煙是預(yù)防COPD的有效措施，但在真實(shí)世界中使用煙草替代產(chǎn)品的人群戒煙效果并不理想；考慮青少年肺發(fā)育和生長(zhǎng)尚不成熟，建議青少年應(yīng)避免吸煙及使用電子煙。

2.3 減少空氣污染物暴露

2.3.1 PM2.5空氣污染物濃度的增加及暴露時(shí)間的延長(zhǎng)均與COPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，其中細(xì)顆粒物PM2.5是僅次于吸煙的第二大呼吸系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素［31-32］。基于臺(tái)灣的空氣質(zhì)量調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中PM2.5年變化量每減少5 μg/m3，人群FEV1和FVC分別減小19.93 ml/年、12.76 ml/年，其罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)降低12%［33］。目前，佩戴口罩是減少室外PM2.5暴露的有效方法。彭明軍等［34］通過檢測(cè)8種口罩發(fā)現(xiàn)，當(dāng)空氣中的PM2.5濃度＜270 μg/m3時(shí)，除一次性外科口罩外的其他7種口罩均能將PM2.5降至75 μg/m3以下。王雷瑤等［35］研究發(fā)現(xiàn)，5種日常防護(hù)型口罩對(duì)PM2.5的防護(hù)效果均值范圍為14.7%～68.4%，且N95和PM2.5口罩的防護(hù)效果優(yōu)于其他3種口罩；但需要考慮COPD患者佩戴N95口罩更易發(fā)生呼吸困難［36］。

2.3.2 生物質(zhì)或煤等固體燃料 生物質(zhì)或煤等固體燃料是許多發(fā)展中國(guó)家室內(nèi)空氣污染的主要原因，而通過改善爐灶、使用清潔燃料和安裝排氣扇等措施能降低室內(nèi)NO2、PM10、SO2、CO等空氣污染物的濃度，進(jìn)而延緩肺功能下降和降低COPD的發(fā)病率［37］。此外，空氣凈化器也可以改善室內(nèi)空氣質(zhì)量，根據(jù)凈化技術(shù)可分為高效顆?？諝膺^濾器（high efficiency particulate air filter，HEPA）、靜電除塵器（electrostatic precipitators，ESP）與負(fù)離子空氣凈化器（negative ion air purifier，NIAP）等，而既往研究主要集中在HEPA方面。CHEN等［38］對(duì)有受試者居住且密閉的房間進(jìn)行連續(xù)48 h的空氣凈化后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組室內(nèi)PM2.5平均濃度較對(duì)照組降低57%，炎癥指標(biāo)和呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）濃度優(yōu)于對(duì)照組，但兩組肺功能指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]室內(nèi)空氣污染物主要來源于烹飪、清潔和燒香，CHUANG等［39］以家庭主婦為受試者，通過HEPA進(jìn)行空氣凈化，1年后室內(nèi)PM2.5濃度從22 μg/m3降至13 μg/m3，并減輕了受試者全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。另一項(xiàng)研究旨在評(píng)估妊娠期使用HEPA對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，結(jié)果顯示，自妊娠≤18周至分娩期間室內(nèi)使用HEPA的婦女，其足月出生的嬰兒平均體質(zhì)量較對(duì)照組增加了85 g［40］。NIAP具有低噪聲和低能耗等優(yōu)點(diǎn)，DONG等［41］對(duì)教室進(jìn)行5 d的凈化后發(fā)現(xiàn)，NIAP不僅將室內(nèi)PM2.5濃度降低了44%，而且使兒童的FeNO減少了14.7%、FEV1增加了4.4%。LIU等［42］利用NIAP在大學(xué)宿舍內(nèi)進(jìn)行1周的空氣凈化發(fā)現(xiàn)，受試者肺功能指標(biāo)無明顯改善且尿液中丙二醛水平升高，推測(cè)NIAP引起空氣中負(fù)離子濃度增加導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)抵消了空氣凈化對(duì)呼吸系統(tǒng)的益處。

2.3.3 職業(yè)暴露 研究表明，約15%的COPD患者的發(fā)病與工作有關(guān)，在職業(yè)暴露方面，除了礦物質(zhì)和有機(jī)粉塵等顆粒物外，接觸殺蟲劑和清潔產(chǎn)品（包括消毒劑）也是COPD發(fā)病的潛在原因［43］。因此，病因預(yù)防是防止職業(yè)危險(xiǎn)因素?fù)p傷工人呼吸系統(tǒng)健康的有效措施，如工人要確保配備并正確使用必要的防護(hù)工具、定期進(jìn)行相關(guān)查體等［44］。

綜上，PM2.5、生物質(zhì)或煤等固體燃料及職業(yè)暴露與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，而佩戴口罩是減少室外PM2.5暴露的有效方法，使用空氣凈化器能減輕機(jī)體全身氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，但目前仍缺乏臨床試驗(yàn)來觀察長(zhǎng)期使用空氣凈化器對(duì)肺功能和COPD發(fā)生率的影響；此外，病因預(yù)防是防止職業(yè)危險(xiǎn)因素?fù)p傷工人呼吸系統(tǒng)健康的有效措施。

2.4 合理飲食與規(guī)律鍛煉

2.4.1 合理飲食 氧化應(yīng)激是COPD的主要驅(qū)動(dòng)機(jī)制，吸煙與環(huán)境污染是COPD患者氧化負(fù)荷的主要來源，過多的氧化劑不僅可以穿過氣道黏膜分泌液層直接損傷上皮細(xì)胞，還能激活其他三種發(fā)病機(jī)制——炎癥、蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸道結(jié)構(gòu)被破壞［45-47］。飲食是人體補(bǔ)充抗氧化劑的有效方法。研究表明，COPD患者水果和蔬菜攝入量及血漿中維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素等具有抗氧化作用的營(yíng)養(yǎng)素含量明顯低于健康人群［48］。分別在男性［49］和女性［50］人群中進(jìn)行的兩項(xiàng)大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，水果和蔬菜總攝入量高可使男性吸煙者和戒煙者罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)分別降低40%和34%；而在女性隊(duì)列中，每天攝入≥2.5份水果比每天攝入＜0.8份水果的人群罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)低37%，且未觀察到受吸煙狀況的影響。近期一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，強(qiáng)有力的證據(jù)支持?jǐn)z入水果、蔬菜或其所富含的營(yíng)養(yǎng)素（維生素C、維生素E、多酚、β-胡蘿卜素和膳食纖維等）有利于預(yù)防COPD的發(fā)生，而食用加工肉類或西式飲食模式（飲食中紅肉和加工肉類、糖果、甜點(diǎn)、薯?xiàng)l和精制谷物的攝入量較高）則與較高的COPD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［51］。當(dāng)參與者飲食中的食物組合越接近西式飲食結(jié)構(gòu)時(shí)，其血清炎性指標(biāo)和內(nèi)皮損傷相關(guān)指標(biāo)水平越高，但受試者對(duì)“謹(jǐn)慎”飲食模式（即攝入較多蔬菜、水果、豆類、全谷物、魚和家禽）的符合度則與炎性指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)［52］。

水果和蔬菜對(duì)COPD的預(yù)防作用部分由于其富含具有抗氧化或抗炎作用的營(yíng)養(yǎng)素。其中維生素C具有水溶性和還原性，能清除氧自由基、減輕肺部氧化應(yīng)激、抑制Rtp801介導(dǎo)的核因子κB和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的激活，進(jìn)而減輕香煙煙霧引起的肺蛋白質(zhì)的氧化-亞硝化損傷及減少肺泡間隔細(xì)胞凋亡，促進(jìn)膠原蛋白與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成，進(jìn)而防止肺氣腫的發(fā)生［53-54］；維生素E是脂溶性斷鏈型抗氧化劑，能阻斷氧自由基脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕自由基對(duì)細(xì)胞膜的損傷［55-56］；β-胡蘿卜素具有淬滅單線態(tài)氧、清除體內(nèi)含氧自由基的作用，其能降低脂質(zhì)過氧化水平［57］；膳食纖維在腸道微生物酵解下可生成短鏈脂肪酸，后者可以通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體43或抑制組蛋白脫乙酰酶而抑制炎癥反應(yīng)［58］。

2.4.2 規(guī)律鍛煉 近年研究發(fā)現(xiàn)，腹部肥胖會(huì)增加COPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分析原因可能與肥胖人群易伴隨持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，而超重對(duì)COPD的保護(hù)作用僅體現(xiàn)在體力活動(dòng)水平較高的人群中［59］。研究表明，有規(guī)律的身體鍛煉不僅可以增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力［60］，還能通過升高單磷酸腺苷/三磷酸腺苷比值而激活腺苷酸活化蛋白激酶，降低白介素8、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1等炎性因子水平，進(jìn)而減輕肺部炎癥反應(yīng)［61］；每周鍛煉1次或更多的參與者罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)較不鍛煉的參與者降低20%［62］；而每天久坐行為超過5 h、7 h的參與者罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照者（每天久坐行為＜3 h）的1.38、2.44倍［63］。但目前，關(guān)于通過鍛煉預(yù)防COPD的隊(duì)列研究十分有限。

綜上，合理飲食與規(guī)律鍛煉可以增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、減輕全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低COPD發(fā)生率；相反，飲食作為一種日常行為，若長(zhǎng)期選擇具有促炎作用的食物則會(huì)增加COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)與展望

目前，COPD的病因尚未完全闡明，其早期預(yù)防比較困難。本文基于COPD的危險(xiǎn)因素總結(jié)出早期預(yù)防對(duì)策，即避免肺發(fā)育和生長(zhǎng)受限、戒煙、減少空氣污染物暴露及合理飲食與規(guī)律鍛煉，其中注射RSV抗體或疫苗、使用空氣凈化器及規(guī)律鍛煉等措施預(yù)防COPD發(fā)生的有效性還有待前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，本文總結(jié)的早期預(yù)防對(duì)策主要與個(gè)人生活方式有關(guān)，而基于社會(huì)層面的早期預(yù)防對(duì)策還有很多，如調(diào)整煙草稅率、開發(fā)綠色能源、倡導(dǎo)健康飲食、優(yōu)化鍛煉環(huán)境等。再者，COPD的發(fā)生受遺傳、環(huán)境和全生命事件的共同影響，期待未來研究者能探尋多維度的早期預(yù)防對(duì)策。

作者貢獻(xiàn)：王珺、陳玉娟進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；董漢禹、蔡成森、梁冉冉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集與整理；董漢禹撰寫、修訂論文；陳玉娟對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。