信號通路在胃癌轉(zhuǎn)移中作用的研究進(jìn)展

楊蛟洋，舒格格，李東寶，周 進(jìn)

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普外科胃腸外科，江蘇 蘇州 215129

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤最重要的特征之一,由腫瘤細(xì)胞及其所處的微環(huán)境共同決定。胃癌轉(zhuǎn)移所涉及的信號通路復(fù)雜繁多,信號通路的激活或抑制與上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、胃癌細(xì)胞干性和腫瘤血管生成等息息相關(guān)。至今研究較多的胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)通路有:TGFβ/Smad、PI3K/Akt、Wnt、MAPK/ERK、Hedgehog、Notch、Hippo、JAK/STAT。本文圍繞以上8條信號通路影響胃癌轉(zhuǎn)移的機制進(jìn)行綜述,可為胃癌的臨床診斷和治療提供參考。

1 信號通路與胃癌轉(zhuǎn)移

1.1 TGFβ/Smad通路與胃癌轉(zhuǎn)移

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesen-chgmal transition,EMT)成為近年來揭示腫瘤轉(zhuǎn)移機制的重要的概念和理論之一。腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,失去上皮表型,獲得間質(zhì)表型,基底膜斷裂,為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供條件。促進(jìn)EMT的轉(zhuǎn)錄因子有Snail、Slug、Twist、SIP1、SIP2和ZEB1等,這些轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)控其靶基因如E-cadherin、細(xì)胞角蛋白、N-cadherin、vimentin、β-catenin、ZO-1、claudins等蛋白的表達(dá),讓腫瘤細(xì)胞與原發(fā)灶間黏附減弱,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運動、侵襲和轉(zhuǎn)移。而很多信號通路促進(jìn)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移就是誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。

EMT是一個復(fù)雜的過程,各種信號通路可以調(diào)節(jié)某些轉(zhuǎn)錄因子觸發(fā)EMT,其中最常見的信號通路之一就是TGFβ/Smad信號通路。胃癌細(xì)胞合成并分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGFβ),TGFβ結(jié)合TGFβRII,使后者絲/蘇氨酸殘基被TGFRII激酶反式磷酸化,從而TGFβRI構(gòu)象激活,隨后將Smad2和Smad3磷酸化,磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4相互作用,產(chǎn)生與DNA和許多轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合的三聚體,調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因表達(dá)。已有研究結(jié)果表明激活TGFβ/Smad信號通路可促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,介導(dǎo)胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。同源盒蛋白A10(homeobox protein hox-A10,HOXA10)可促進(jìn)TGFβ2轉(zhuǎn)錄,激活TGFβ/Smad2/Smad2/3信號軸,進(jìn)而增強Smad2/3的核表達(dá),形成TGFβ2/Smad/METTL3信號軸介導(dǎo)EMT促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移[1]。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)分泌的半乳糖凝集素-1(galectin-1,GAL-1,由LGALS1編碼)通過TGFβ1/Smad通路和Smad相關(guān)蛋白誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞EMT,促進(jìn)其遷移和侵襲[2]。此外,SALL4作為一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子可直接激活TGFβ1啟動子,進(jìn)而激活TGFβ/Smad1信號通路,誘導(dǎo)EMT,促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移[3]。非編碼RNA也可以調(diào)節(jié)TGFβ通路。CircRNA OXCT1可通過依賴于TGFRβ/Smad4信號通路吸附miR-136,下調(diào)Smad4的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)E-cadherin、N-cadherin和vimentin的表達(dá),從而促進(jìn)細(xì)胞的遷移、侵襲和裸鼠肺轉(zhuǎn)移[4]。用胃癌來源的小細(xì)胞外囊泡miR-151a-3p處理小鼠發(fā)現(xiàn)庫普弗細(xì)胞可吸收miR-151a-3p,反式活化TGFβ1,隨后激活Smad2/3途徑并增強GC細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性促進(jìn)胃癌肝轉(zhuǎn)移[5]。

1.2 PI3K/AKT通路與胃癌轉(zhuǎn)移

磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/AKT通路通過對一系列下游底物的絲/蘇氨酸磷酸化修飾介導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移,PI3K和AKT是該通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。當(dāng)PI3K/AKT通路被受體酪氨酸激酶或GPCR激活后,PI3K將PIP2磷酸化為PIP3,而PTEN作為PI3K通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子可使PIP3去磷酸化為PIP2。當(dāng)胞內(nèi)PIP3累積時,可通過PDK1和mTORC介導(dǎo)的磷酸化作用結(jié)合并激活A(yù)KT從而調(diào)節(jié)靶蛋白的表達(dá)。PI3K通路的異常激活或者PTEN蛋白的異常表達(dá)均可導(dǎo)致胃癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

并不是所有從原發(fā)灶脫落的腫瘤細(xì)胞都可以定植到轉(zhuǎn)移灶發(fā)展成新的腫瘤。只有具有自我更新和分化潛能的腫瘤細(xì)胞,即腫瘤干細(xì)胞,才能夠啟動和維持腫瘤的生長,進(jìn)而發(fā)展成轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。研究表明,PI3K通路與胃癌干細(xì)胞的形成息息相關(guān)。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白樣1X連接受體1(transducin beta-like 1X-related protein 1,TBL1XR1)依賴于PI3K/AKT信號通路來激活ERK1/2/SOX2信號通路,形成PI3K/AKT/TBL1XR1/ERK1/2/SOX2軸促進(jìn)胃癌細(xì)胞的干性、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及肺和淋巴轉(zhuǎn)移[6]。另外,激活的PI3K通路也可增加轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)蛋白表達(dá)促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移侵襲,如MMP9、MMP7等。PI3K/AKT/β-連環(huán)蛋白可上調(diào)殘留樣蛋白1(vestigial like family member 1,VGLL1)的轉(zhuǎn)錄,而后者與TEAD4結(jié)合的形成復(fù)合體可激活基質(zhì)金屬肽酶9(MMP9)的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]?；|(zhì)金屬肽酶7(MMP7)和胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1,IGF1)作為性別決定區(qū)域Y框 12(SRY-box transcription factor 12,SOX12)的直接轉(zhuǎn)錄靶點,可被SOX12反式激活,而IGF1又可通過PI3K/AKT/CREB途徑誘導(dǎo)SOX12表達(dá),形成IGF1/CREB/SOX12反饋環(huán),進(jìn)而促進(jìn)GC的增殖和轉(zhuǎn)移侵襲[8]。有部分研究表明PI3K/AKT通路亦參與了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。胃癌組織中Bcl2相關(guān)基因4(BAG cochaperone 4,BAG4)增強了PI3K、AKT和P65的磷酸化,進(jìn)而上調(diào)ZEB1轉(zhuǎn)錄,說明BAG4可通過激活PI3K/AKT/ZEB1軸誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。胃癌中G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor 1,GPER1)可通過PI3K/AKT通路調(diào)控EMT相關(guān)蛋白和Snail、Slug、Twist1等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),以此來調(diào)控胃癌轉(zhuǎn)移侵襲[10]。人類凋亡抑制蛋白家族新成員Livin通過激活A(yù)KT信號誘導(dǎo)SGC7901細(xì)胞發(fā)生EMT,從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞體外的遷移侵襲能力[11]。

PTEN基因作為該通路的負(fù)調(diào)控因子,其異常上下調(diào)也參與了胃癌發(fā)生發(fā)展。胃癌組織中的類生育酚轉(zhuǎn)移蛋白(alpha tocopherol transfer protein like,TTPAL)通過煙酰胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶激活PI3K/AKT通路,誘導(dǎo)GSK3β磷酸化,下調(diào)PTEN表達(dá)水平,進(jìn)而促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移侵襲[12]。非編碼RNA CircRAB31通過吸附miR-885-5p上調(diào)PTEN的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而抑制PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[13]。

1.3 Wnt通路與胃癌轉(zhuǎn)移

Wnt信號通路調(diào)控胚胎發(fā)育過程中的器官發(fā)育和正常的成長穩(wěn)態(tài)等過程,Wnt蛋白是重要的細(xì)胞外配體,β-連環(huán)蛋白(β-catenin)是典型Wnt途徑的重要核效應(yīng)因子。在胞外缺乏Wnt配體時,細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin由“破壞復(fù)合體”調(diào)節(jié),經(jīng)過磷酸化被泛素-蛋白酶體降解;當(dāng)Wnt與其胞膜上的受體復(fù)合體結(jié)合后,胞質(zhì)蛋白DVL被激活的受體招募到質(zhì)膜上,促進(jìn)受體復(fù)合體的多聚化并招募“破壞復(fù)合體”的組成部分,抑制β-catenin的降解,β-catenin積聚并遷移到細(xì)胞核調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

研究表明,很多編碼蛋白可直接調(diào)節(jié)Wnt經(jīng)典通路影響胃癌進(jìn)展。Zic家族成員1(Zic family member 1,Zic1)可破壞β-連環(huán)蛋白/轉(zhuǎn)錄因子4復(fù)合體,其在胃癌組織中的下調(diào)變向增強Wnt/β-catenin信號促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移侵襲[14]。此外,蛇毒蛋白H家族成員1(SERPINH1)也可通過Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控EMT和胃癌轉(zhuǎn)移[15]。胃癌的發(fā)生發(fā)展還與胃癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的存在有關(guān)。臨床結(jié)果表明,胃癌中較高的DOCK6表達(dá)與腫瘤大小、侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵襲和病理分期呈正相關(guān),其異位表達(dá)通過激活Rac1促進(jìn)胃癌干細(xì)胞特征[16]。除了編碼蛋白,非編碼RNA也可調(diào)控Wnt經(jīng)典通路。Circ AXIN11雖為非編碼RNA,但其編碼的新蛋白AXIN1-295aa可與APC競爭性作用,導(dǎo)致 “破壞復(fù)合體”功能障礙,激活Wnt信號通路,促進(jìn)胃癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移進(jìn)展[17]。LINC01133在GC中作為miR-106a-3p的競爭內(nèi)源RNA,可通過海綿化miR-106a-3p阻斷β-catenin蛋白的核積聚,進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[18]。

1.4 MAPK/ERK通路與胃癌轉(zhuǎn)移

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/ERK信號通路可參與調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞增殖、凋亡、分化、遷移、侵襲,血管生成等過程。MAPK級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由3個不同層次的分子所組成,當(dāng)胞外配體激活膜受體后,接頭分子將鳥苷酸交換因子和受體連接,將信號傳遞到小GTP結(jié)合蛋白(Ras),后者便激活通路核心的級聯(lián)反應(yīng),即MAPKKK(Raf)/MAPKK(MEK1/2)/MAPK(ERK)?；罨腅RK二聚體再調(diào)節(jié)胞漿中的靶蛋白或是轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,對一系列轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

MAPK信號通路可在多種腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中被檢測到,包括胃癌,提示MAPK信號通路可通過不同的機制調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。長鏈非編碼RNA LINC02253在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加,招募甲基轉(zhuǎn)移酶3(methyltransferase 3,N6-adenosine-methyltransferase complex catalytic subunit,METTL3),增強KRT18的N6-甲基化修飾,進(jìn)而激活MAPK/ERK信號通路正向調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的生長、遷移和侵襲[19]。LncRNA LINC00152[20],lncRNA AK025387[21],lncRNA DUSP5P1[22]等也可通過增強MAPK/ERK信號通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

MAPK/ERK通路作為一條重要的促癌途徑,也可通過誘導(dǎo)EMT促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移。在胃癌組織中上調(diào)的ELTD1可與CSK相互作用并抑制其表達(dá),激活MAPK/ERK誘導(dǎo)EMT發(fā)揮促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲的作用[23]。紡錘體和著絲粒相關(guān)復(fù)合體亞基3(spindle and kinetochore associated complex subunit 3,SKA3)負(fù)性調(diào)控雙重特異性磷酸酶2(dual specificity phosphatase 2,DUSP2),激活MAPK/ERK通路,促進(jìn)胃癌的遷移侵襲、黏附和EMT[24]。

1.5 Hedgehog通路與胃癌轉(zhuǎn)移

Hedgehog信號通路包括分泌型信號糖蛋白配體Hedgehog(HH)、跨膜蛋白受體Patch(patch,PTCH),以及與G蛋白偶聯(lián)的磷酸化受體Smoothened(smoothened,frizzled class receptor,SMO) 組成復(fù)合體和膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物(GLI family zinc finger,GLI)等蛋白成分,在正常的生理情況下,通路處于靜止?fàn)顟B(tài),當(dāng)通路被異常激活時便會引發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展等病理過程。聲波刺猬信號分子(sonic hedgehog signaling molecule,SHH),沙漠刺猬信號分子(desert hedgehog signaling molecule,DHH)和印度刺猬信號分子(indian hedgehog Signaling mole-cule,IHH)作為HH的3種配體可與PTCH胞外區(qū)受體結(jié)合,解除對SMO的抑制;GLI轉(zhuǎn)錄因子是HH途徑的效應(yīng)因子,并通過依賴SMO和非依賴SMO途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。依賴SMO的途徑涉及共同的HH/PTCH/SMO軸,在這些水平上的突變或轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳異常導(dǎo)致GLI轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)性激活。相反,非依賴SMO的途徑包括通過外部信號通路及其相互作用的蛋白或通過表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控GLI轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來繞過SMO對GLI轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。在胃癌組織中,Hedgehog-Pat/Smo-GLI信號通路可促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,且與腫瘤分化程度呈正相關(guān)[25]。HIF1α積累除了通過激活Hedgehog途徑改變EMT外,還能促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力,后又發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能顯著降低HIF-1α蛋白水平,通過抑制Hedgehog途徑對抗低氧誘導(dǎo)的胃癌侵襲和EMT[26]。此外,人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)可與GLI1啟動子的Sp1位點結(jié)合進(jìn)而上調(diào)胃癌組織中的GLI1表達(dá)水平,最終導(dǎo)致胃癌的轉(zhuǎn)移侵襲[27]。

1.6 Notch通路與胃癌轉(zhuǎn)移

Notch信號通路是一種第二信使非依賴途徑,直接接受相鄰細(xì)胞的信號并傳導(dǎo)到細(xì)胞核,啟動下游轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、凋亡和黏附,在維持正常細(xì)胞和組織的功能方面起著關(guān)鍵作用。Notch信號通路由3部分組成:Notch受體、Notch配體和DNA結(jié)合序列。當(dāng)配體與相鄰兩個細(xì)胞之間的Notch受體結(jié)合時,Notch信號通路被激活,誘導(dǎo)Notch受體的連續(xù)切割,導(dǎo)致信號接收細(xì)胞中Notch胞內(nèi)域的釋放,根據(jù)其核定位序列,進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合調(diào)節(jié)下游基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。Notch信號通路的異常激活也與許多惡性腫瘤的發(fā)病機制有關(guān)。胃癌中轉(zhuǎn)錄因子KLF16轉(zhuǎn)錄上調(diào)微原纖維相關(guān)蛋白5,激活Notch通路,介導(dǎo)EMT促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移侵襲[28]。Notch1表達(dá)上調(diào)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),雷公藤內(nèi)酯醇通過泛素-蛋白酶體途徑降解致癌蛋白Notch1,可有效地抑制胃癌的生長和淋巴轉(zhuǎn)移[29]。

1.7 Hippo通路與胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

Hippo通路最早是在21世紀(jì)初被發(fā)現(xiàn)的,是抑制果蠅組織生長的關(guān)鍵信號途徑,其主要參與胚胎發(fā)育、組織動態(tài)平衡、傷口愈合和再生、免疫和腫瘤發(fā)生等過程。Hippo通路是一種腫瘤抑制通路,其失活與各種癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Yes1相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(Yes1 associated transcriptional regulator,YAP)是典型的Hippo通路的主要作用因子,在包括胃癌在內(nèi)的多種癌中對腫瘤的起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有重要作用。當(dāng)YAP由于泛素化修飾受阻礙無法降解或者因其他任何原因使YAP表達(dá)增高,都會使YAP的核濃縮增加,并使它們作為轉(zhuǎn)錄輔助激活因子的活性增加,進(jìn)而導(dǎo)致Hippo通路失調(diào),胃癌細(xì)胞增殖,轉(zhuǎn)移和侵襲等惡性行為被促進(jìn),如泛素特異性肽酶49[30],泛素特異性蛋白酶22[31]均可使YAP積聚。GCSCs 中 SCD1 的下調(diào)與 Hippo 通路中的關(guān)鍵蛋白 YAP的表達(dá)有關(guān),并且核YAP易位也被 SCD1 增加所促進(jìn),進(jìn)而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞遷移侵襲及干性[32]。甲基轉(zhuǎn)移酶3 (methyltransferase 3,N6-adenosine-methyltransferase complex catalytic subunit,METL3)也參與了胃癌的增殖和轉(zhuǎn)移,METTL3可通過甲基化修飾YAP促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[33]。含有WD40重復(fù)序列的F-box和WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域5 (F-box and WD repeat domain containing 5,FBXW5)可導(dǎo)致LATS1/2泛素化,使Hippo通路失效,并使胃癌惡化,促進(jìn)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲[34]?？傊?Hippo通路的激活導(dǎo)致了YAP的多個絲氨酸殘基的磷酸化,磷酸化的YAP可以通過與14-3-3蛋白相互作用滯留在細(xì)胞質(zhì)中,然后被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解,而去磷酸化的YAP/TAZ可進(jìn)入細(xì)胞核,促進(jìn)介導(dǎo)增殖和遷移的基因的轉(zhuǎn)錄。

1.8 JAK/STAT通路與胃癌轉(zhuǎn)移

JAK/STAT通路可快速將信號由膜傳到核,通過激活STAT調(diào)節(jié)下游靶基因表達(dá),參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移等過程。JAK家族由非受體酪氨酸蛋白激酶組成,有JAK1、JAK2、TYK2和JAK3 4種,當(dāng)細(xì)胞因子等配體與其受體結(jié)合時,JAK酪氨酸激酶被激活并傳遞調(diào)節(jié)信號。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和 STAT6等,而其中信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)是STAT蛋白的關(guān)鍵成員,當(dāng)其被磷酸化激活時發(fā)生STAT-STAT二聚化并移位到細(xì)胞核,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。在多種腫瘤細(xì)胞中,由于STAT3的過度激活,可增強腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力,并抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,從而進(jìn)一步增強了腫瘤的惡性生物學(xué)行為。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)適配器分子2(signal transducing adaptor molecule 2,STAM2)通過上調(diào)磷酸化JAK2和磷酸化STAT3,促進(jìn)MMP2和MMP9的表達(dá),從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移和侵襲能力[35]。JAK/STAT信號通路異常激活可導(dǎo)致胃癌中STAT3的間接靶標(biāo)microRNA miR193a表觀遺傳沉默,接頭蛋白和轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)因子YWHAZ表達(dá)上調(diào),從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞遷移侵襲[36]。

2 問題與進(jìn)展

胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是由各種信號通路綜合作用的結(jié)果,各種信號通路的異常導(dǎo)致了胃癌向更為晚期的方向發(fā)生發(fā)展。雖然目前對胃癌轉(zhuǎn)移的機制研究已初有成績,但是關(guān)于如何治療晚期胃癌患者以獲得良好預(yù)后仍然是臨床最大的難題。相信隨著對胃癌發(fā)生發(fā)展的機制研究更加深入探索,晚期胃癌患者的治療難題終將被克服。