李潔玉,李瑞暖,零冬慧,雷芳,劉德英,謝苗瑩,刁麗梅
1 廣西中醫(yī)藥大學研究生院 廣西 南寧 530001
2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 廣西 南寧 530023
癲癇(Epilepsy)是一種反復發(fā)作的精神疾病,由神經(jīng)元異常放電導致短暫的神經(jīng)功能紊亂,進而損害患者的高級認知功能,如執(zhí)行功能、言語功能等。其影響全球超過7000 萬人。流行病學調查顯示:癲癇的終生患病率為7.60/1000,年發(fā)病率61.44/100000[1]。我國癲癇患者的人數(shù)已高達1000 萬人,對社會、家庭構成了巨大的經(jīng)濟負擔。大多數(shù)患者經(jīng)口服藥物病情得到有效控制,但約1/3 的癲癇患者對藥物治療無效而產生耐藥性,易于形成難治性癲癇,且西藥不良反應大,價格昂貴,不利于患者長期服用[2-3]。經(jīng)過長期臨床觀察與研究,中醫(yī)藥治療癲癇能有效改善癲癇的發(fā)作,并且不良反應較小,由此可見,對于中醫(yī)經(jīng)典寶庫的研究是非常有必要的。
“癲癇”中醫(yī)稱之為“癇證”,病名始載于《黃帝內經(jīng)》。癇證病因病機復雜,秦漢時期認為癇證的發(fā)作與風邪有關。唐宋時期認為感受外邪所致。金元時期認為與風、火、痰等病理因素相關。明清時期著重于痰、瘀、虛等病邪作祟[4]。由此可見癇證病因復雜多樣,而“痰”為主要病邪。
《類證治裁》由清代著名醫(yī)家林佩琴所著,其學術價值高,意義重大。近年來,有許多學者對《類證治裁》開展挖掘與研究。該研究旨在通過數(shù)據(jù)挖掘技術,深入探究該著作治療癲癇的用藥規(guī)律,以期為相關藥物的合理配伍和新藥開發(fā)提供有價值的參考,從而為臨床提供有效指導。
選取中國中醫(yī)藥出版社2008 年出版的《類證治裁》第四卷中癇證論治篇中的方劑,參考2020 年版《中國藥典》[5]與《中華本草》[6]對藥物名稱、性味做規(guī)范處理,如將“辰砂”統(tǒng)一為“朱砂”,“膽星”統(tǒng)一為“膽南星”,“棗仁”統(tǒng)一為“酸棗仁”等,將“蜜”統(tǒng)一為“蜂蜜”。由于中藥炮制后的性味、藥效等會有所不同,所以在統(tǒng)計時將不同炮制品歸為不同藥物,區(qū)分甘草和炙甘草、生地黃和熟地黃等。
使用Excel 2019 建立數(shù)據(jù)庫。采用IBM SPSS Statistics 23 對核心藥物進行聚類分析,以及通過IBM SPSS Modeler 18.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件進行建模,對核心藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析。
整理《類證治裁》收集到45 首癲癇方劑,共134味中藥。對上述中藥進行藥性、藥味、歸經(jīng)及功效分析。結果表明,寒性藥材最多,然后是溫性和平性;甘味藥材最多,然后是辛味和苦味;歸經(jīng)中,肝經(jīng)最多,然后是肺經(jīng)和心經(jīng);功能中,補虛藥物最多,其次是安神類及清熱類藥物。(見表1-4,圖1-3)
圖1 藥性雷達圖
圖2 藥味雷達圖
圖3 歸經(jīng)雷達圖
表1 藥性分析
表2 藥味分析
表4 功效分析
得到有效方劑45 首,設計134 味中藥,總頻數(shù)376 次,其中頻數(shù)≥5,占比≥1%的核心中藥共20 味,頻次179 次。有12 味中藥出現(xiàn)次數(shù)超過7 次,有9味中藥出現(xiàn)次數(shù)超過9 次,有朱砂、甘草、當歸、半夏、茯苓、人參、遠志、陳皮、蜂蜜。(見表5)
表5 頻次分析(頻次≥5,占比≥1%)
采用SPSS Modeler 18.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件對上述核心藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析,將支持度和置信度分別設置為>12%和>80%(支持度表示關聯(lián)規(guī)則的普遍性;置信度是對關聯(lián)規(guī)則準確度的測量)[7],共得到核心藥物關聯(lián)組合22 個。如表6 所示遠志-石菖蒲的支持度為13.33%,即表示兩者同時出現(xiàn)的概率為13.33%;遠志-石菖蒲的置信度為100%,即表示當遠志出現(xiàn)時,石菖蒲出現(xiàn)的概率為100%。(如圖4,表6 所示)
圖4 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖
表6 藥物關聯(lián)規(guī)則分析
通過SPSS Statistics 23 軟件對20 味藥物進行聚類分析,結合相關中醫(yī)理論,得到聚類分析圖與分組表。(如圖5,表7 所示)
圖5 頻次排名前20 位中藥聚類分析樹狀圖
表7 頻次排名前20 位中藥聚類分析
通過收集《類證治裁》中治療癇證的45 首處方,利用Excel 2019、IBM SPSS Statistics 22 及IBM SPSS Modeler 18.0 等數(shù)據(jù)挖掘軟件經(jīng)過頻數(shù)分析、系統(tǒng)聚類、關聯(lián)規(guī)則等深入挖掘,最終得出防治癲癇的方劑藥物及配伍方法的變化規(guī)律,為臨床提出有效的參考依據(jù)。
火邪是癲癇發(fā)病的重要病理因素,現(xiàn)代年輕人生活工作壓力大、飲食失節(jié)、起居失常、煩勞過度等導致臟腑陰陽失調,心肝火旺,燔灼上炎則引起癲癇發(fā)作?!夺t(yī)學入門》:“火盛神不守舍”。心神不能內守,邪氣乘機侵犯心君,從而誘發(fā)癲癇發(fā)作?!短绞セ莘健岚B》:“熱極甚者則發(fā)癇”??梢?,火邪是癲癇發(fā)病的主要病理因素。而《類證治裁》治療癲癇的中藥藥性以寒、溫及平性為主,可能也是針對上述主要病機治療疾病。治熱當以苦寒直折,寒性藥物多有清肝瀉熱的功效,脾失健運,聚濕生痰,痰濁內蘊,蒙蔽清竅也可導致癲癇的發(fā)作,當以溫化寒濕為原則,溫性藥物多有散寒除濕的功效?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)中藥的寒熱藥性可影響機體的物質及能量代謝[8-10]。平性藥物藥性平和,隨證配伍,也可用于痙厥抽搐等癥狀[11]。
《類證治裁》提出,治療癲癇的中藥藥味以甘、辛、苦為主,其歸經(jīng)以肺、肝、心、脾、胃經(jīng)為主,功能則以補益氣血、安神定志、清熱解毒、化痰止咳為主。辛味能散,能行,亦能兼通四氣,不僅入肺經(jīng),還入肝經(jīng)、脾胃經(jīng),亦入心經(jīng)?!捌樯抵?,肺為貯痰之器”。癲癇發(fā)作多由痰作祟,而辛味藥多溫,能溫化肺中所儲存之痰,亦能化脾胃濕濁痰涎;入心經(jīng)能開竅醒神;辛味苦寒藥入肝經(jīng)能清肝熱,平肝陽,調達肝氣,避免肝陽偏亢,夾痰上逆,蒙蔽清竅引發(fā)癲癇[12-13]。甘味能補、能和、能緩,主入脾經(jīng),也入肝、肺、腎、胃經(jīng)。脾胃為后天之本,氣血生化之源,甘味能溫中補虛、養(yǎng)脾胃,適用于癲癇休止期以祛邪補虛以治其本,治宜滋補肝腎,養(yǎng)心安神,甘味入肝經(jīng)亦能緩解筋脈痙攣[14-15]。苦能瀉、能燥,入心經(jīng),有研究證明“苦酸瀉熱”法是用于治療臨床上精神類疾病的常用方法[16]。以上論證了林佩琴治療癲癇發(fā)作期是以“清熱化痰,開竅醒神定癇”為原則,休止期以“祛邪補虛,健脾化痰,滋補肝腎,養(yǎng)心安神”為主要治療原則。
通過對《類證治裁》治療癲癇的45 首方劑中使用頻次在9 及9 次以上的中藥共9 味,有朱砂、甘草、當歸、半夏、茯苓、人參、遠志、陳皮、蜂蜜,諸藥合用,共奏“補氣健脾,寧心安神”功效。現(xiàn)代研究證明[17]朱砂可降低雄性SD 大鼠大腦中動脈閉塞的梗死面積和神經(jīng)功能缺損評分。甘草可緩解神經(jīng)元自噬紊亂,改善神經(jīng)功能損傷[18-19]。當歸有助于提升氣血、促進造血功能和改善微循環(huán)等[20]。研究證明半夏生物總堿能減少癲癇大鼠的神經(jīng)元損傷減少癲癇的發(fā)生頻次[21]。茯苓中的化學成分茯苓多糖具有協(xié)同戊巴比妥鈉通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制,對小鼠起抗驚厥作用,證明茯苓在臨床上有安神、鎮(zhèn)靜的療效[22]。人參皂苷Rg1 對高氧誘導新生大鼠腦損傷有保護作用,可改善腦老化小鼠神經(jīng)元損傷,提高其生存率[23-24]。既往研究遠志皂苷(Ten)通過調控β 淀粉樣蛋白(Aβ)轉運蛋白的表達,有效防止神經(jīng)細胞的周期活化,并且能夠抑制神經(jīng)細胞凋亡[25-26]。陳皮具有改善腦血流量,保護神經(jīng)作用[27]。蜂蜜對神經(jīng)具有保護及調節(jié)作用[28]。
結合分析結果可見,支持度較高的用藥搭配有遠志→石菖蒲,遠志→酸棗仁,遠志→酸棗仁、人參,人參→當歸、遠志,人參→茯神,遠志→茯神,人參→酸棗仁,人參→酸棗仁、遠志。遠志→石菖蒲是治療痰蒙清竅證之癇證的常用藥對,常與補氣,滋陰,安神之品相配伍治療癲癇。人參健脾益氣,茯神健脾安神,還能利水滲濕,兩者治療脾虛生痰,痰濁阻竅證,從而阻斷生痰之源,當歸補血活血,搭配遠志、酸棗仁不僅能補血,還能寧心安神。有研究表明人參能安神;人參配炙甘草、遠志、茯苓能補益安神;朱砂配麝香、冰片能開竅醒神[29]。從藥物的關聯(lián)規(guī)則上不難發(fā)現(xiàn),《類證治裁》治療癲癇以“開竅豁痰,鎮(zhèn)靜安神”為原則,兼以“健脾補虛”,標本兼治。
該研究分析除4 個聚類,整體上與關聯(lián)規(guī)則相符,另有“清熱瀉火,息風止痙”的功效,第1 類為遠志、酸棗仁、人參、茯神、當歸、白術、白芍、生姜、琥珀,以養(yǎng)心安神,益氣健脾為主要功效;第2 類為甘草、黃芩,以清熱燥濕為主要功效;第3 類為茯苓、石菖蒲、黃連、半夏、陳皮、膽南星,以清熱化痰,健脾理氣,息風止痙為主要功效;第4 類為朱砂、麝香,以清心鎮(zhèn)驚,開竅醒神為主要功效。
癲癇作為世界第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病,近年來中、低收入國家的癲癇患病率顯著上升,嚴重影響了許多人的身體健康[30]。中國作為人口大國,人口基數(shù)龐大,并且正步入老齡化階段,老年人的發(fā)病率正在逐步上升,給社會及國家?guī)砹顺林氐慕?jīng)濟負擔。在中國,中草藥治療癲癇已有幾千年的歷史,文化底蘊深厚,隨著越來越多的學者深入研究發(fā)現(xiàn),中藥治療癲癇療效顯著,不良反應少。中藥治療癲癇其藥理作用具有多途徑多靶點的特點。所以應用中醫(yī)藥治療癲癇意義重大,該研究采用數(shù)據(jù)挖掘手段對《類證治裁》治療癲癇處方進行了深層次解析,分析了林佩琴治療中風的組方及用藥規(guī)律,充分展現(xiàn)了以“開竅豁痰,鎮(zhèn)靜安神”為主,兼以“清熱瀉火,健脾補虛”的治則,從而提供了一定的臨床思路。