甘草制劑致低鉀血癥的臨床特征分析

王沁，王曉倩，馬丹妍，樓雪勇

金華市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，浙江金華 321000

低鉀血癥是內(nèi)分泌代謝疾病中較為常見(jiàn)的病理狀態(tài)，病因復(fù)雜，其中藥源性低鉀血癥逐漸被重視，尤其是甘草及其制劑誘發(fā)的低鉀血癥，又稱為獲得性表觀鹽皮質(zhì)激素過(guò)多（apparent mineralocorticoid excess，AME）。為提高對(duì)甘草制劑相關(guān)低鉀血癥的認(rèn)識(shí)，本研究對(duì)金華市中心醫(yī)院2021年6月至2022年10月急診收治的12 例甘草制劑致低鉀血癥患者的臨床特征和危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年6月至2022年10月金華市中心醫(yī)院急診收治的內(nèi)分泌代謝科甘草制劑相關(guān)低鉀血癥患者12 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①血鉀低于3.5mmol/L；②年齡≥18 歲；③既往無(wú)低鉀血癥病史；④發(fā)病前有甘草制劑用藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е碌牡外浹Y。低鉀血癥程度劃分：輕度（血鉀3.0～3.5mmol/L）；中度（血鉀2.5～3.0mmol/L）；重度（血鉀<2.5mmol/L）。12 例患者中男女各6 例，平均年齡（63.80±15.17）歲，年齡>60 歲者7 例，合并便秘7 例，合并高血壓病9 例，合并2 型糖尿病3 例。服用復(fù)方甘草酸苷片7 例，復(fù)方甘草片3 例，含有甘草成分的中藥2例。治療的原發(fā)疾病包括9 例肝?。ㄋ幬镄愿尾?例、自身免疫性肝炎2 例、肝癌1 例及不明原因肝損傷2 例），1 例濕疹，1 例慢性支氣管炎和1 例慢性胃炎。12 例患者中，4 例中度低鉀血癥，8 例重度低鉀血癥。甘草制劑服用時(shí)間超過(guò)30d 8 例，最短11d，最長(zhǎng)360d，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)金華市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：（2022）倫審第（362）號(hào)]，患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 患者的一般資料及用藥情況

1.2 方法

回顧性分析12 例患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、甘草制劑使用情況、治療和預(yù)后等資料，了解甘草制劑致低鉀血癥患者的臨床特征，分析甘草制劑導(dǎo)致低鉀血癥的可能危險(xiǎn)因素。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者的臨床癥狀、血壓、檢驗(yàn)和檢查結(jié)果（包括血鉀、白蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、紅細(xì)胞分布寬度、血脂、立位醛固酮及腎素濃度、血?dú)馑釅A度、離子鈣濃度、尿鉀、24h 尿鉀、尿鉀尿肌酐比值、骨密度和腎上腺CT）、甘草制劑種類和劑量、治療方案及血鉀恢復(fù)時(shí)間。本研究定義60 周歲以上患者為老年患者；定義血鉀恢復(fù)時(shí)間為停用甘草制劑至血鉀恢復(fù)正常的時(shí)間間隔；便秘符合《慢性便秘基層診療指南（2019年）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；高血壓符合《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；2 型糖尿病符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

患者常見(jiàn)首發(fā)癥狀：乏力或四肢無(wú)力12 例（100%），納差或腹脹6 例（50%），頭暈5 例（41.2%），心悸2 例（16.7%），雙下肢水腫1 例（8.3%）。9 例有高血壓病病史，其中7 例患者入院時(shí)血壓明顯升高。3 例無(wú)高血壓病病史的患者入院時(shí)血壓均明顯升高，見(jiàn)表2。

表2 患者的臨床特征

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

患者平均血鉀為（2.25±0.35）mmol/L，尿鉀為（35.97±16.86）mmol/L，24h 尿鉀為（59.65±40.74）mmol，尿鉀與尿肌酐比值（8.96±5.13）。12 例患者立位醛固酮、腎素濃度均低于正常范圍。9 例患者合并堿中毒及剩余堿升高，見(jiàn)表3。

表3 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

12 例患者中，9 例出現(xiàn)低白蛋白血癥；9 例離子鈣降低；8 例乳酸脫氫酶升高；6 例肌酸激酶升高；5 例紅細(xì)胞分布寬度升高；6 例血脂代謝異常，其中1 例患者表現(xiàn)為低密度脂蛋白升高，2 例為三酰甘油升高合并高密度脂蛋白降低，3 例為高密度脂蛋白降低。所有患者腎上腺CT 未見(jiàn)異常。

2.3 治療及預(yù)后

12 例患者均予口服及靜脈補(bǔ)鉀治療，其中4 例患者加用螺內(nèi)酯口服。停用甘草后，血鉀恢復(fù)時(shí)間最短為4d，最長(zhǎng)為17d，見(jiàn)表1。

2.4 重度低鉀血癥

8 例重度低鉀血癥患者中男性6 例，甘草制劑使用中位時(shí)間30（15，180）d，肌酸激酶中位水平423.50（86.00，14 913.00）U/L，三酰甘油中位水平為1.30（0.62，4.68）mmol/L；合并低鈣血癥7 例，接受螺內(nèi)酯治療3 例。4 例中度低鉀血癥患者均為女性，甘草制劑使用中位時(shí)間24.5（11，360）d，肌酸激酶中位水平137.75（52.00，392.50）U/L，三酰甘油中位水平1.25（0.75，1.49）mmol/L；合并低鈣血癥2例，接受螺內(nèi)酯治療1 例。

3 討論

甘草及其制劑中的甘草酸成分具有護(hù)肝、祛痰、抗炎、抗過(guò)敏及免疫調(diào)節(jié)的作用，臨床應(yīng)用廣泛。然而，長(zhǎng)期口服甘草制劑的患者可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。1968年，Conn 等[4]首次報(bào)道1 例甘草制劑誘發(fā)高血壓、低血鉀、低醛固酮及低腎素的患者。甘草酸是甘草屬植物光果甘草的衍生物，人體攝入后代謝為甘草次酸（glycyrrhetinic acid，GA）。GA 是2 型11-β 羥類固醇脫氫酶（type 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11-βHSD2）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[5-6]。11-βHSD2在腎小管上皮細(xì)胞中將活性皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為非活性皮質(zhì)酮，從而抑制皮質(zhì)醇生物活性。而GA 對(duì)11-βHSD2的抑制作用使大量皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致鈉潴留、鉀消耗和高血壓[7-8]。

本研究中，服用甘草制劑治療的原發(fā)疾病包括肝病、濕疹、慢性支氣管炎及慢性胃炎，以肝病（9/12）多見(jiàn)；所有患者出現(xiàn)低鉀血癥，中度（4/12）或重度（8/12）；臨床表現(xiàn)均有乏力，可伴納差、腹脹、頭暈、心悸和雙下肢水腫。檢驗(yàn)結(jié)果提示低鉀血癥、尿鉀排出增多及低醛固酮低腎素濃度；患者易合并低白蛋白血癥、低鈣血癥、乳酸脫氫酶或肌酸激酶升高和血脂異常。停用甘草制劑、給予補(bǔ)鉀治療是甘草相關(guān)低鉀血癥的主要治療方案，本研究中4 例患者加用螺內(nèi)酯。

年齡（>60 歲）和用藥時(shí)間（>30d）是甘草制劑誘導(dǎo)AME 的危險(xiǎn)因素[9]。本研究中，7 例患者年齡60 歲以上，其中2 例患者年齡>80 歲，老年重度低鉀血癥患者占62.5%（5/8），中度低鉀血癥占50%（2/4），提示老年患者更易出現(xiàn)甘草相關(guān)低鉀血癥，且程度更重，可歸因于11-βHSD2 活性隨年齡增加而降低[10]。此外，對(duì)2004—2020年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)收集的資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間用藥是甘草相關(guān)低鉀血癥的影響因素，在口服制劑用藥時(shí)間超過(guò)30d 發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，甘草相關(guān)低鉀血癥發(fā)生率高達(dá)21.79%[11]。本研究中甘草制劑使用時(shí)間超過(guò)30d 的患者有8 例，最長(zhǎng)為360d，用藥時(shí)間超過(guò) 30d 的患者重度低鉀血癥占75%（6/8），中度低鉀血癥占50%（2/4），提示長(zhǎng)時(shí)間用藥患者可能更易出現(xiàn)甘草相關(guān)低鉀血癥，且程度更重，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。

GA 除抑制11-βHSD2 外，還通過(guò)降低一氧化氮生物利用度和增加血管內(nèi)皮素水平介導(dǎo)血壓增高[12]。本研究中75%（9/12）的患者有高血壓病史，表明血壓升高不僅是甘草制劑的不良反應(yīng)之一，也與甘草誘導(dǎo)的低鉀血癥相關(guān)。Sigurjonsdottir 等[13]發(fā)現(xiàn)在連續(xù)攝入甘草制劑4 周后，原發(fā)性高血壓患者的收縮壓及舒張壓增幅均顯著高于血壓正常的受試者，提示高血壓患者更易出現(xiàn)甘草誘導(dǎo)的不良反應(yīng)。

便秘是甘草制劑誘導(dǎo)AME 的危險(xiǎn)因素之一[14]。甘草酸進(jìn)入腸道后被細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶水解為GA 并進(jìn)入血液循環(huán)，GA 在肝臟中轉(zhuǎn)化為3-單葡糖醛酸甘草次酸（3-monoglucuronyl glycyrrhetinic acid，3MGA）并經(jīng)膽汁排泄，腸道中的3MGA 也可被細(xì)菌水解為GA，進(jìn)入肝腸循環(huán)[14-15]。腸道細(xì)菌水解甘草酸的程度取決于后者通過(guò)腸道的速度，甘草酸在腸道停留的時(shí)間越長(zhǎng)，被水解的程度越高，導(dǎo)致血液GA 濃度越高，患者更易出現(xiàn)甘草相關(guān)不良反應(yīng)[16]。本研究顯示，合并便秘的患者達(dá)58.3%（7/12），提示便秘與甘草相關(guān)低鉀血癥相關(guān)。

本研究中較常見(jiàn)的低白蛋白血癥、紅細(xì)胞分布寬度升高、血脂異常和2 型糖尿病均可能增加甘草致低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。日本筑波大學(xué)醫(yī)院回顧性分析389 例接受抑肝散（含1.5g 甘草）治療的患者，結(jié)果顯示低白蛋白血癥患者出現(xiàn)低鉀血癥的概率比白蛋白水平正常的患者高2.15 倍，提示低白蛋白血癥可能是甘草制劑誘導(dǎo)低鉀血癥的危險(xiǎn)因素之一[17]。研究報(bào)道糖尿病是甘草制劑致低鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與糖尿病患者使用胰島素促使細(xì)胞外鉀轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)并參與糖原合成相關(guān)[11]。目前尚無(wú)研究闡述紅細(xì)胞分布寬度、血脂與甘草制劑誘導(dǎo)低鉀血癥的關(guān)系，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。低鉀血癥可能導(dǎo)致肌無(wú)力或橫紋肌溶解，細(xì)胞外液鉀濃度降低使肌肉局部血管擴(kuò)張能力喪失、肌肉糖原合成減少及鈉–鉀泵活性降低，導(dǎo)致肌肉缺血壞死[18]。而鈉–鉀泵功能障礙亦導(dǎo)致細(xì)胞外鈣轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)、腎小管對(duì)鈣離子重吸收減少，從而引起低鈣血癥[19]。

本研究首次比較重度低鉀血癥和中度低鉀血癥患者臨床特征的差異。與中度低鉀血癥相比，重度低鉀血癥患者男性比例更高、用藥時(shí)間更長(zhǎng)、肌酸激酶和三酰甘油水平更高，且合并低鈣血癥及使用醛固酮受體拮抗劑的比例更高。目前，甘草制劑較易獲得且臨床應(yīng)用廣泛，多數(shù)非內(nèi)分泌科醫(yī)師及患者對(duì)其不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足。因此，對(duì)使用甘草制劑的患者應(yīng)做好宣教，定期監(jiān)測(cè)患者的血電解質(zhì)及心肌酶譜，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，使用甘草制劑的患者（尤其是老年、用藥時(shí)間長(zhǎng)、合并高血壓、糖尿病、便秘或低白蛋白血癥）出現(xiàn)乏力或腹脹等不適時(shí)，應(yīng)警惕甘草誘導(dǎo)AME 的可能，盡早監(jiān)測(cè)血壓、檢測(cè)電解質(zhì)及心肌酶譜，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少中、重度低鉀血癥的發(fā)生。本研究為單中心、小樣本、回顧性研究，存在一定的局限性。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于甘草制劑誘導(dǎo)低鉀血癥多為病例報(bào)告，本研究旨在通過(guò)小規(guī)模病例研究，提供一定的臨床診治經(jīng)驗(yàn)。