老年新型冠狀病毒合并真菌感染臨床分析

單珊 陳吉海 邱梁 歐陽曉俊

新型冠狀病毒感染可對上呼吸道和下呼吸道造成嚴(yán)重?fù)p害,并通過破壞免疫系統(tǒng)導(dǎo)致細菌、其他病毒和真菌的二次感染[1]。越來越多的證據(jù)表明,新型冠狀病毒感染病人并發(fā)真菌感染的發(fā)生率較高,尤其是曲霉菌病、念珠菌血癥和肺孢子蟲病[2-3]?；加形纯刂频奶悄虿?、結(jié)構(gòu)性肺病等基礎(chǔ)疾病病人,正在接受抗生素長期治療的病人,以及使用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致免疫失調(diào)的病人更容易發(fā)生侵襲性真菌感染;在ICU行機械通氣的嚴(yán)重新型冠狀病毒感染病人,也更容易發(fā)生院內(nèi)細菌或真菌感染[4-5]。新型冠狀病毒感染病人如合并真菌感染,可能預(yù)后較差[6],為臨床診治工作帶來更大的挑戰(zhàn)。因此,認(rèn)識和治療這些危及生命的并發(fā)癥尤為重要。

本研究回顧性分析我院各臨床科室新型冠狀病毒感染病人的真菌感染情況,描述病人的臨床特征、抗感染治療和主要結(jié)局,并分析合并真菌感染的風(fēng)險因素,以期為新型冠狀病毒感染病人的臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2022年12月13日至2023年1月31日于南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院住院治療的169例新型冠狀病毒感染病人的相關(guān)病歷資料,其中痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、糞便培養(yǎng)、胃液培養(yǎng)提示真菌感染陽性的病人共21例。

1.2 方法 收集所有病人的臨床信息,包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、血常規(guī)、肝腎功能、血清白蛋白、FPG、HbA1c、hs-CRP、降鈣素原、PaO2、PaCO2、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、D-二聚體、癌胚抗原(CEA)、甲狀腺功能、IL-6、淋巴細胞亞群分析、治療情況,并進一步采集21例合并真菌感染病人的臨床癥狀(有無發(fā)熱、咳嗽、胸悶氣促、腹瀉等)、病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果、真菌報陽距離入院的天數(shù)、治療、轉(zhuǎn)歸等。臨床送檢的病原學(xué)培養(yǎng)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進行。

采用Charlson共病指數(shù)(CCI)探討真菌感染與基礎(chǔ)病之間是否存在關(guān)聯(lián)[7]。

根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》進行臨床分型。(1)輕型:以上呼吸道感染為主要表現(xiàn),如咽干、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等。(2)中型:持續(xù)高燒>3 d和(或)咳嗽、氣促等,但呼吸頻率<30次/min、靜息狀態(tài)下呼吸空氣時氧飽和度>93%,影像學(xué)可見特征性新型冠狀病毒感染肺炎表現(xiàn)。(3)重型:符合下列任何一條。①出現(xiàn)氣促,呼吸頻率≥30次/min;②靜息狀態(tài)下,呼吸空氣時氧飽和度≤93%;③PaO2/FiO2≤300 mmHg;④臨床癥狀進行性加重,胸部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展>50%者。(4)危重型:符合以下情況之一者:①出現(xiàn)呼吸衰竭,且需要機械通氣;②出現(xiàn)休克;③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。

2 結(jié)果

2.1 新型冠狀病毒合并真菌感染病人的一般情況、治療及轉(zhuǎn)歸 21例新型冠狀病毒感染合并真菌感染的病人中位住院時間為20.0(15.0,28.5)d,以男性病人為主(占81.0%),中位年齡為89.0(81.5,92.5)歲;中位CCI為6(5,9),以合并腦血管病(11例,52.4%)、糖尿病(8例,38.1%)、惡性腫瘤(7例,33.3%)、慢性腎臟病(5例,23.8%)最為多見;有發(fā)熱或者咳嗽、咳痰癥狀病人達85.7%(18例),一半以上病人有胸悶氣促(11例,52.4%)癥狀,而腹瀉(2例,9.5%)等消化道癥狀出現(xiàn)不多;新型冠狀病毒感染臨床分型中型4例(19.0%),重型6例(28.6%),其余11例為危重型(52.4%);于ICU住院病人共8例(38.1%),其余散在分布于各臨床科室。21例病人或因白細胞、中性粒細胞或降鈣素原異常升高,或因病原學(xué)結(jié)果提示合并細菌感染,均行抗細菌治療;18例病人行抗真菌治療;多數(shù)病人行抗凝、糖皮質(zhì)激素治療;所有病人均行氧療。最終有6例(28.6%)病人死亡。

2.2 新型冠狀病毒合并真菌感染病人病原學(xué)檢查情況 21例新型冠狀病毒合并真菌感染病人行多種部位來源標(biāo)本多次培養(yǎng),如血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、糞培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)、胃液培養(yǎng)。真菌培養(yǎng)結(jié)果顯示,13例病人感染白色念珠菌,5例為光滑假絲酵母菌,1例為曲霉菌和熱帶念珠菌,2例為其他念珠菌。病人從入院至第1次真菌報陽的中位天數(shù)為6(3,13)d。此外,有13例病人檢測了血液(含或不含支氣管肺泡灌洗液)真菌G試驗、GM試驗,血清G試驗結(jié)果中位數(shù)為21(10,115)pg/mL,GM試驗結(jié)果中位數(shù)為0.30(0.28,0.54)。

2.3 新型冠狀病毒合并真菌感染的風(fēng)險因素分析 將169例新型冠狀病毒感染病人按是否合并真菌感染分為2組,將2組臨床資料進行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組間年齡、住院天數(shù)、臨床分型、降鈣素原、血清白蛋白、BUN、FPG、D-二聚體、CEA、PaO2/FiO2差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。治療方面,2組間的最高呼吸支持方式差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),其中真菌感染組行有創(chuàng)呼吸機治療的病人比例更高。見表2。

表1 真菌感染組與非真菌感染組臨床資料比較[M(Q1,Q3)]

表2 真菌感染組與非真菌感染組治療、轉(zhuǎn)歸情況比較(n,%)

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入二分類Logistic回歸分析,結(jié)果顯示降鈣素原、最高呼吸支持方式為有創(chuàng)呼吸機是新型冠狀病毒合并真菌感染的獨立影響因素,見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析新型冠狀病毒合并真菌感染的影響因素

3 討論

本研究總結(jié)了老年新型冠狀病毒合并真菌感染病人的臨床特點:病人均為高齡老人(中位年齡為89歲),重型、危重型占比高(81.0%),基礎(chǔ)病較多,以腦血管病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性腎臟病最為多見。21例病人中,ICU住院病人占比38.1%,整體死亡率為28.6%。研究發(fā)現(xiàn),真菌性肺部感染與院內(nèi)感染或并發(fā)呼吸衰竭病人的較高死亡率相關(guān)[8];此外,真菌和細菌復(fù)合感染會增加新型冠狀病毒感染重癥病人的死亡率[9]。多種細胞和分子參與宿主對肺部真菌感染的反應(yīng),從而形成一個復(fù)雜的炎癥途徑網(wǎng)絡(luò)。因此,我們應(yīng)加強對真菌感染早期檢測和治療重要性的認(rèn)識。

本研究中,新型冠狀病毒合并真菌感染病人占所有新型冠狀病毒感染病人的12.4%,病人的真菌培養(yǎng)以白色念珠菌、光滑假絲酵母菌等念珠菌為主。羅璇等[10]亦發(fā)現(xiàn),新型冠狀病毒合并真菌感染的病人較多(占34.64%),痰液和肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)以白色念珠菌為主,分析其可能與重癥、危重癥病人長期使用大量廣譜抗生素,導(dǎo)致定植的白色念珠菌大量繁殖有關(guān)。念珠菌屬,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌等,是棲息在黏膜表面(如人體皮膚、呼吸道、尿道和消化道)的正常菌群。免疫功能受損的病人傾向于發(fā)展為黏膜念珠菌病。侵襲性念珠菌病常見于繼發(fā)感染的病人,特別是嚴(yán)重新型冠狀病毒感染病人[11]。侵襲性念珠菌病的死亡率約為19%～40%,ICU病人死亡率更是高達70%[12]。

有研究提示,嚴(yán)重新型冠狀病毒感染病人的念珠菌病主要影響口腔黏膜,也有念珠菌性視網(wǎng)膜炎的報道。口腔和視網(wǎng)膜念珠菌病主要見于患有糖尿病、甲狀腺功能減退或心血管疾病的病人,以及在ICU接受治療的皮質(zhì)類固醇使用者或新型冠狀病毒感染病人,并且常伴有影響其他部位的念珠菌病[13-14]。本研究相較于其他研究的不同處在于:納入人群大部分為高齡老年病人,2組人群年齡中位數(shù)均在80歲以上,CCI中位數(shù)均為6,研究意義在于探討合并多種基礎(chǔ)病的高齡新型冠狀病毒感染病人合并真菌感染的風(fēng)險因素。與非真菌感染的新型冠狀病毒感染病人相比,合并真菌感染的病人年齡更大,危重型比例更高,PaO2/FiO2更低,炎性指標(biāo)hs-CRP、降鈣素原檢測值更高,D-二聚體、CEA、BUN水平更高,血清白蛋白水平更低,行有創(chuàng)呼吸機支持治療的比例更高,住院天數(shù)明顯延長。2組間HbA1c水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但真菌感染組FPG更高(P=0.010),考慮可能與感染應(yīng)激狀態(tài)在短期內(nèi)促使血糖升高更劇烈有關(guān)。而2組間的抗細菌治療、抗凝治療、糖皮質(zhì)激素治療差異不大,說明新型冠狀病毒感染病人均按指南要求實施了規(guī)范治療,并提示是否合并真菌感染可能與病人本身病情危重、復(fù)雜程度關(guān)系更加密切。

本研究進一步行二分類Logistic回歸分析,提示降鈣素原、最高呼吸支持方式為有創(chuàng)呼吸機是新型冠狀病毒合并真菌感染的獨立影響因素。炎癥反應(yīng)特別是細菌感染或膿毒血癥狀態(tài)下,降鈣素原可明顯升高,可輔助鑒別細菌感染與病毒感染,也可輔助辨別病毒感染后有無繼發(fā)或合并細菌感染。唐勁松等[15]研究發(fā)現(xiàn),新型冠狀病毒感染重型組、危重組的降鈣素原水平明顯高于健康對照組。亦有研究顯示,使用呼吸機、氣管插管是真菌感染的危險因素[16-17]。病人呼吸功能下降越嚴(yán)重,越需要更高等級的呼吸支持。趙華等[18]的研究指出,病人一旦出現(xiàn)呼吸困難和嚴(yán)重低氧血癥,就需要進行有創(chuàng)機械通氣支持,但盡管有全面的生命支持,重癥新型冠狀病毒感染病人的死亡率仍然較高。

綜上所述,在有基礎(chǔ)病的老年新型冠狀病毒感染病人中,我們各臨床科室的醫(yī)師應(yīng)加強對合并真菌感染的認(rèn)識和重視,關(guān)注病人的相關(guān)臨床指標(biāo),對具有高降鈣素原、高級呼吸支持方式的病人,更需警惕合并真菌感染,對高危人群應(yīng)盡早開展真菌篩查,為病人爭取及時有效的治療,為其生命保駕護航。