雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)疾病活動(dòng)因子與炎癥因子的影響

張盈

RA 屬于自身免疫性疾病, 其以滑膜炎癥為病理基礎(chǔ), 也可擴(kuò)大至肌腱等結(jié)締組織, 導(dǎo)致滑膜侵蝕骨組織或關(guān)節(jié)軟骨, 損壞關(guān)節(jié), 繼而造成關(guān)節(jié)功能障礙與活動(dòng)受限, 嚴(yán)重影響了患者的健康及生存質(zhì)量［1］。目前, 臨床針對(duì)RA 的治療原則是“早期規(guī)范用藥、定期監(jiān)測(cè)與加強(qiáng)隨訪”, 以期完全控制患者的病情, 恢復(fù)正常的生活與工作狀態(tài)。甲氨蝶呤片是治療RA 的一線基礎(chǔ)藥物, 其可以抑制炎癥反應(yīng), 改善關(guān)節(jié)損傷［2］。然而, 一些研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用甲氨蝶呤片治療RA 取得的效果仍有欠缺［3,4］。雷公藤多苷片是由雷公藤提取物制成的中成藥制劑, 具有類固醇效應(yīng), 能夠調(diào)節(jié)免疫與對(duì)抗炎癥反應(yīng), 且對(duì)患者體內(nèi)類固醇分泌無(wú)影響, 對(duì)RA 患者效果顯著。為了進(jìn)一步完善RA 患者的治療方案, 本研究選取2019 年9 月～2022 年9 月本院99 例RA 患者作為研究對(duì)象, 探討雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療此類患者的效果以及對(duì)其疾病活動(dòng)因子與炎癥因子的影響, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月～2022 年9 月期間本院99 例RA 患者作為研究對(duì)象, 按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組(49 例)與研究組(50 例)。對(duì)照組：男22 例, 女27 例；年齡38～78 歲, 平均年齡(53.65±8.25)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.02～27.98 kg/m2, 平均BMI(23.02±1.76)kg/m2；病程1～8 年, 平均病程(4.02±1.58)年。研究組：男23 例, 女27 例；年齡39～76 歲,平均年齡(53.60±7.85)歲；BMI 18.08～27.90 kg/m2, 平均BMI(23.05±1.72)kg/m2；病程1～8 年, 平均病程(4.05±1.56)年。兩組患者的一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。本次研究方案已完全告知患者及其家屬知情, 取得同意權(quán)；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《風(fēng)濕免疫病學(xué)》［5］中對(duì)于RA 的標(biāo)準(zhǔn)診斷；病情處于活動(dòng)期；關(guān)節(jié)功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)；關(guān)節(jié)腫痛時(shí)間＞3 個(gè)月；患者意識(shí)清晰, 生命體征平穩(wěn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近2 個(gè)月服用過(guò)性激素類藥物、影響血小板的藥物與免疫抑制劑；肝腎功能不全；合并消化系統(tǒng)或心腦血管疾?。缓喜⑵渌L(fēng)濕免疫?。粣盒阅[瘤；過(guò)敏體質(zhì)；急性或慢性感染性疾?。徊溉榛蛉焉锱?；患有精神疾病。

1.3 方法 兩組均使用非甾體抗炎藥、胃黏膜保護(hù)劑、鈣劑、葉酸等對(duì)癥治療。對(duì)照組使用甲氨蝶呤片(通化茂祥制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674, 規(guī)格：2.5 mg×16 片) 治療, 用藥方式為口服, 用量為15 mg/次, 1 次/周。研究組使用雷公藤多苷片(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字Z43020138, 規(guī)格：10 mg×50 片)聯(lián)合甲氨蝶呤片治療, 甲氨蝶呤片用藥方法與對(duì)照組相同, 雷公藤多苷片用藥方式為口服, 用量為20 mg/次, 3 次/d。兩組均持續(xù)治療8 周。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 參照2018《中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》［6］中對(duì)RA 的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：關(guān)節(jié)疼痛、觸痛、腫脹、晨僵等癥狀及體征較治療前消失或緩解＞75%；有效：癥狀及體征緩解50%～75%；改善：癥狀及體征緩解30%～49%；無(wú)效：癥狀及體征緩解＜30%。總有效率=(顯效+有效+改善)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 主要癥狀與體征 治療前與治療8 周后觀察關(guān)節(jié)疼痛程度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。①關(guān)節(jié)疼痛程度：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)進(jìn)行評(píng)價(jià), “無(wú)痛”計(jì)0 分, “劇烈疼痛”計(jì)10 分, 分值與疼痛程度呈正相關(guān)性。②晨僵時(shí)間：患者清晨醒后出現(xiàn)僵硬感的時(shí)間至僵硬感明顯減輕的時(shí)間。③關(guān)節(jié)腫脹數(shù)：觀察患者肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)等28 個(gè)關(guān)節(jié), 統(tǒng)計(jì)有腫脹癥狀的數(shù)目。

1.4.3 疾病活動(dòng)因子 治療前與治療8 周后采集患者空腹靜脈血3～5 ml, 以3500 r/min 速度離心10 min, 以酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)ESR、RF、CRP 進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.4 炎癥因子 治療前與治療8 周后采集患者空腹靜脈血3～5 ml, 以3500 r/min 速度離心10 min, 以酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)IL-1β、TNF-α、IL-6 進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察惡心/嘔吐、腹痛/腹瀉、食欲減退、心悸、皮疹、口干發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組主要癥狀與體征比較 治療前, 兩組關(guān)節(jié)疼痛程度評(píng)分、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療8 周后, 研究組關(guān)節(jié)疼痛程度評(píng)分低于對(duì)照組, 晨僵時(shí)間短于對(duì)照組, 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)少于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組疾病活動(dòng)因子比較 治療前, 兩組ESR、RF、CRP 水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療8 周后, 研究組ESR、RF、CRP 水平均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組疾病活動(dòng)因子比較( ±s)

表3 兩組疾病活動(dòng)因子比較( ±s)

注：與對(duì)照組治療8 周后比較, aP＜0.05

組別例數(shù)ESR(mm/h)RF(IU/ml)CRP(mg/L)治療前治療8 周治療前治療8 周治療前治療8 周研究組5064.52±12.00 25.32±10.57a80.65±22.04 45.66±18.65a80.20±30.52 44.30±12.03a對(duì)照組4964.49±11.4730.52±11.0280.47±20.2956.35±15.4580.19±29.4753.42±13.58 t 0.0132.3960.0423.1020.0023.539 P 0.9900.0180.9660.0030.9990.001

2.4 兩組炎癥因子比較 治療前, 兩組IL-1β、TNF-α、IL-6 水平比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療8 周后, 研究組IL-1β、TNF-α、IL-6 水平均低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組炎癥因子比較( x-±s)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

RA 是以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫病,發(fā)病早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵硬等癥狀, 隨著病情進(jìn)展能夠?qū)е玛P(guān)節(jié)畸形, 甚至喪失關(guān)節(jié)正常功能［7］。目前, RA 的病因尚未明確, 臨床主要采用藥物控制病情, 常用藥物包括非甾體抗炎藥與皮質(zhì)激素類藥物, 雖然此類藥物能夠緩解患者的癥狀, 但長(zhǎng)期使用易引起胃腸道不良反應(yīng), 增加腎臟負(fù)擔(dān)［8］。因此,探尋合理與安全的藥物保障RA 患者的治療效果十分必要。

甲氨蝶呤片屬于二氫葉酸還原酶抑制類藥物, 其可以緩解骨侵蝕, 減少嘌呤、嘧啶核苷酸等物質(zhì)生成,達(dá)到抗炎性細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)的目的［9］。同時(shí), 甲氨蝶呤片對(duì)于輔酶F 合成進(jìn)行抑制, 能夠阻斷遲發(fā)性超敏反應(yīng)途徑, 減少炎癥細(xì)胞的釋放, 改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)［10］。中醫(yī)認(rèn)為, RA 屬于“痹證”范疇, 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“風(fēng)濕寒三氣雜至合而為痹也”的記載。雷公藤屬于矛科植物, 具有解毒清熱、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、消腫止痛等功效［11］。雷公藤多苷片是由雷公藤主要成分雷公藤多苷制成的藥物, 可以抑制T 細(xì)胞增殖與多種抗體生成, 具有顯著的免疫調(diào)節(jié)功效［12］。雷公藤多苷對(duì)于前列腺素E2分泌具有阻斷作用, 能夠減少關(guān)節(jié)滑液, 且其間接作用于腎上腺, 興奮下丘腦, 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素釋放, 發(fā)揮出了顯著的抗炎功效［13］。本文研究顯示, 研究組總有效率96.00%高于對(duì)照組的81.63%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療8 周后, 研究組關(guān)節(jié)疼痛程度評(píng)分(0.97±0.35)分低于對(duì)照組的(1.20±0.44)分、晨僵時(shí)間(21.50±7.05)min 短于對(duì)照組的(25.65±8.89)min、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(2.00±0.92) 個(gè)少于對(duì)照組的(2.60±0.80)個(gè), 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)?？梢?jiàn), 雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療能夠有效改善患者的癥狀與體征, 保障整體治療效果。

目前, RA 尚無(wú)診斷金標(biāo)準(zhǔn), 臨床多以風(fēng)濕疾病活動(dòng)因子評(píng)估患者的病情與預(yù)后［14］。CRP 能夠結(jié)合于淋巴細(xì)胞表面受體, 達(dá)到調(diào)節(jié)免疫功能的作用；RF 是以免疫球蛋白G 為靶抗原的自身抗體, 能夠反映RA的活動(dòng)狀態(tài)；ESR 快速升高時(shí)說(shuō)明機(jī)體處理病理狀態(tài)［15］。本文研究中, 治療8 周后, 研究組ESR(25.32±10.57)mm/h、RF(45.66±18.65)IU/ml、CRP(44.30±12.03)mg/L 均低于對(duì)照組的(30.52±11.02)mm/h、(56.35±15.45)IU/ml、(53.42±13.58)mg/L, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片可以有效拮抗RA 患者的疾病活動(dòng)因子水平, 緩解關(guān)節(jié)軟骨與骨侵蝕, 為疾病預(yù)后提供有利的保障。有研究發(fā)現(xiàn), T細(xì)胞內(nèi)的T 淋巴細(xì)胞異常增殖, Th 細(xì)胞活化, 抑制了Ts 細(xì)胞活動(dòng), 并將B 淋巴細(xì)胞激活, 造成免疫球蛋白過(guò)量分泌, 最終損傷了滑膜與關(guān)節(jié)等［16］。同時(shí), 抗原能夠活化巨噬細(xì)胞, 促進(jìn)IL-1β、TNF-α、IL-6 等細(xì)胞因子分泌, 其中IL-1β 能夠激活RA 滑膜細(xì)胞, 促進(jìn)炎癥因子增加, 致使滑液增多、滑膜細(xì)胞增生, 繼而參與RA 的發(fā)病與進(jìn)展［17］；IL-6 對(duì)于關(guān)節(jié)損傷中的B 淋巴細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用, 不僅提高了類風(fēng)濕因子分泌, 且加重了關(guān)節(jié)炎癥, 增強(qiáng)IL-1β、TNF-α的生理效應(yīng)；TNF-α 可以引起滑膜炎癥, 損傷關(guān)節(jié)軟骨與骨組織, 進(jìn)一步加重病情。本文結(jié)果顯示, 治療8 周后, 研究組IL-1β(38.52±5.89)pg/ml、TNF-α(10.30±2.02)μg/L、IL-6(11.30±3.45)ng/L 均低于對(duì)照組的(62.03±6.45)pg/ml、(16.85±2.89)μg/L、(18.72±2.98)ng/L, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。結(jié)果說(shuō)明,在甲氨蝶呤片的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷片, 可以緩解中性粒細(xì)胞對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的粘附, 減少炎癥聚集效應(yīng), 強(qiáng)化T 細(xì)胞活性, 繼而減少炎癥因子分泌, 達(dá)到理想的抗炎功效［18-21］。此外, 在不良反應(yīng)發(fā)生率比較中, 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療并不會(huì)增加用藥不良風(fēng)險(xiǎn), 安全性較為理想。

綜上所述, RA 患者應(yīng)用雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療效果確切, 可以有效改善臨床癥狀與體征, 抑制疾病活動(dòng)因子與炎癥因子, 具有臨床推廣價(jià)值。但由于本次研究未進(jìn)行隨訪, 關(guān)于雷公藤多苷片與甲氨蝶呤片聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于RA 患者遠(yuǎn)期效果的影響仍需要延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步論證。