基于生存分析的青少年近視進(jìn)展預(yù)測模型研究

陳云云 張蓓蕾 周韋禾 馮克謎 章瑩瑩 鄭景偉

作者單位：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，溫州 325027

全球近視患病率正以驚人的速度上升，目前全球近30%的人口患近視[1]，預(yù)計(jì)到2050年，全球50%人（50億）為近視，10%人為高度近視。而高度近視易發(fā)展為病理性近視，出現(xiàn)永久性眼底病理性改變，造成不可逆的視力損害，給個人和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。既往大量研究[2-4]對學(xué)齡期兒童的近視發(fā)生危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索，并建立多個近視發(fā)生的預(yù)測模型，屬于近視預(yù)防范疇。我國兒童青少年近視患病率已高達(dá)52.7%[5]，特別是2020 年全球爆發(fā)新冠肺炎疫情，兒童和青少年居家學(xué)習(xí)，近視進(jìn)展顯著加劇[6]。因此，近視控制亦是近視研究另一大熱門話題。目前角膜塑形鏡（又稱OK鏡）[7]、周邊離焦小鏡片設(shè)計(jì)的鏡片[8-9]、低濃度阿托品滴眼液[10]等控制近視進(jìn)展的措施已廣泛應(yīng)用于臨床，但其臨床效果存在個體差異。因此，建立近視進(jìn)展的預(yù)測模型，準(zhǔn)確預(yù)測近視進(jìn)展的概率，將有助于對近視進(jìn)展兒童進(jìn)行靶向干預(yù)，提高決策的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。

本研究通過匯總近視影響因素，提煉簡約問卷，通過多種統(tǒng)計(jì)篩選方法來選擇青少年近視進(jìn)展的預(yù)測因子，建立基于生存分析的近視防控措施的初始預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)對近視進(jìn)展的診斷與預(yù)測，為臨床醫(yī)師針對患者制定適合的近視防控措施提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

連續(xù)性收集2022年1月至2023年3月期間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院視光診療中心就診的青少年近視患者450 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①6 歲≤年齡≤19歲且在小學(xué)到高中教育階段；②雙眼近視，等效球鏡度均≤-0.50 D；③查閱就診記錄，以往記錄至本次就診時間至少超過6個月，以往記錄有眼軸長度數(shù)據(jù)；④無其他眼病及眼部手術(shù)史。

本臨床研究遵循赫爾辛基宣言，并通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：溫醫(yī)大眼視光倫審2022研第156號）。受檢者及其監(jiān)護(hù)人在研究前獲悉研究目的、方法和可能的結(jié)果，并簽署知情同意書。

1.2 近視防控效果預(yù)測問卷的初步建立

通過文獻(xiàn)查閱和頭腦風(fēng)暴法建立近視防控效果預(yù)測問卷的條目池，然后對條目進(jìn)行歸類，交由視光學(xué)資深專家進(jìn)行評判，通過兩輪德爾菲法初步建立問卷，主要包括人口學(xué)特征（如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、年級、民族、居住地），日常視覺活動情況（如近距離閱讀紙質(zhì)材料時間、戶外活動時間、使用電子屏幕時間），家庭情況（如是否為第一孩、父母親近視情況、家庭收入情況）和采用近視防控措施的情況（如無干預(yù)、OK鏡、0.01%阿托品滴眼液、周邊離焦小鏡片設(shè)計(jì)的框架眼鏡、多焦軟性接觸鏡、哺光儀、視覺訓(xùn)練等）。

1.3 分組和計(jì)算方法

在臨床上，普通單光框架眼鏡配戴者近視增長≥0.50 D，即眼軸增長接近0.2 mm，患者需要更換鏡片，即便是生理性增長超過0.2 mm，也建議患者進(jìn)行驗(yàn)光檢查，由醫(yī)生給予判斷和建議，以防誤診。因此本研究將眼軸增長<0.2 mm定義為無意義的近視進(jìn)展，眼軸增長≥0.2 mm為有意義的近視進(jìn)展，對納入的調(diào)查對象分為近視無進(jìn)展和近視進(jìn)展2組。填寫近視防控效果預(yù)測問卷，獲取患者的資料。眼軸進(jìn)展時間按以下公式計(jì)算：

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

前瞻性觀察性研究。采用R4.3.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（最小值，最大值）表示；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示。建立Cox生存分析模型，利用套索（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸、最優(yōu)子集回歸和逐步回歸篩選因素，然后結(jié)合臨床意義和實(shí)際數(shù)據(jù)的代表性，確定最終進(jìn)入模型的預(yù)測因子。使用受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線和校準(zhǔn)曲線評估模型性能，通過交叉驗(yàn)證的方式進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，建立預(yù)測模型的可視化圖形，使用決策曲線（Decision curves analysis，DCA）分析模型的臨床實(shí)用性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查對象基本特征

本研究共450例患者參與問卷調(diào)查，剔除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)不全者，最終共納入患者429例，其中配戴OK鏡52例，0.01%阿托品滴眼液30例，周邊離焦小鏡片設(shè)計(jì)的鏡片122例，OK鏡和0.01%阿托品滴眼液聯(lián)合使用者4例，所有患者本次門診與上次就診記錄間隔時間為（10.0±4.8）個月。無意義的近視進(jìn)展（眼軸增長<0.2 mm）254例，有意義的近視進(jìn)展（眼軸增長≥0.2 mm）175例，平均進(jìn)展時間為（13.6±16.2）個月。2 組受檢者的近視防控調(diào)查結(jié)果見表1。

表1.青少年近視防控效果預(yù)測問卷統(tǒng)計(jì)結(jié)果Table 1.Results of questionnaire for prediction of myopia control efficacy in adolescents

2.2 預(yù)測因子的篩選結(jié)果

根據(jù)眼軸增長是否≥0.2 mm來診斷近視是否進(jìn)展，并計(jì)算眼軸增長達(dá)到0.2 mm的平均時間，建立Cox生存分析模型。模型包含19個預(yù)測變量如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、年級、民族、常住地區(qū)、基線眼軸長度、近距離閱讀紙質(zhì)資料時間、戶外活動時間、使用電子屏幕時間、是否為第一孩、父母近視情況、父母學(xué)歷情況、家庭收入情況、配戴OK鏡時長、滴用0.01%阿托品滴眼液時長、配戴周邊離焦鏡片時長、使用其他近視防控手段時長等。

采用LASSO回歸對上述Cox生存分析模型進(jìn)行變量篩選，當(dāng)λ為0.020 14時，表明該模型在14個預(yù)測因子的情況下獲得了最好的性能，主要剔除了民族、父母近視、基線眼軸、0.01%阿托品滴眼液和其他近視防控手段。

采用最優(yōu)子集回歸對Cox生存分析模型進(jìn)一步篩選，篩選規(guī)則選擇調(diào)整R2最大，提示最終有7個預(yù)測因子進(jìn)入模型，分別是家庭收入、年級、身高、體質(zhì)量、戶外活動、使用電子屏幕和使用離焦鏡片。

采用逐步回歸對Cox生存分析模型進(jìn)一步篩選，篩選規(guī)則是取赤池信息準(zhǔn)則值最小，最終有10個預(yù)測因子進(jìn)入模型，分別是常住地區(qū)、父母學(xué)歷、家庭收入、年齡、身高、體質(zhì)量、戶外活動、使用電子屏幕、配戴OK鏡和使用離焦眼鏡。

根據(jù)以上統(tǒng)計(jì)篩選方法，因年級與年齡基本等同，存在共線性，予以剔除；受地域限制，采集數(shù)據(jù)幾乎全為漢族，民族因素失去預(yù)測價值，予以剔除；而性別、基線眼軸、閱讀紙質(zhì)書因在多個篩選模型均未納入，且既往臨床研究提示相關(guān)性較弱[11-13]，予以剔除；滴用阿托品滴眼液和使用其他近視防控手段由于例數(shù)極少，為減少模型偏倚，在本次初始模型中予以剔除。

2.3 初始預(yù)測模型的建立與驗(yàn)證結(jié)果

最終進(jìn)入初始預(yù)測模型的預(yù)測因子包含年齡、身高、體質(zhì)量、常住地區(qū)、戶外活動時間、使用電子屏幕時間、是否為第一孩、父母近視情況、父母學(xué)歷情況、家庭收入情況、使用OK鏡時長和使用周邊離焦鏡片時長，建立Cox生存分析模型，結(jié)果見表2。

使用增強(qiáng)Bootstrap驗(yàn)證法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制了預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線。曲線顯示，6 個月、9 個月和1 年模型的預(yù)測值與實(shí)際值擬合良好，模型C指數(shù)為0.78（95%CI：0.75～0.81）；6 個月、9 個月和1年ROC曲線下面積（AUC）分別為0.872（95%CI：0.831～0.912）、0.812（95%CI：0.759～0.866）、0.806（95%CI：0.742～0.870），表明預(yù)測模型的吻合度很高。對數(shù)據(jù)采用5折200次交叉驗(yàn)證，平均AUC分別為0.853、0.789、0.792，證明該模型的判別能力較為穩(wěn)定，結(jié)果見圖1。

2.4 預(yù)測模型的可視化

根據(jù)Cox生存分析的結(jié)果，使用R4.3.0軟件將預(yù)測模型可視化，以預(yù)測青少年近視進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

2.5 預(yù)測模型的臨床效用

DCA顯示6個月、9個月和1年曲線下面積分別為0.058、0.152、0.263，在0～0.8的閾值范圍內(nèi)具有最大的臨床凈收益，說明建立的預(yù)測模型的推廣使用具有較好的臨床價值，見圖3。

3 討論

學(xué)齡期青少年處于近視進(jìn)展的高峰期[14]，這段期間的近視進(jìn)展速度過快會增加高度近視的風(fēng)險(xiǎn)[15]。高度近視會增加黃斑和視網(wǎng)膜等并發(fā)癥，提高視覺損傷和致盲的概率[16-17]。為降低高度近視的發(fā)生率，近視進(jìn)展快的兒童需要更密切的監(jiān)測和隨訪以及及時的臨床干預(yù)。因此，本研究結(jié)合臨床上常用的近視防控措施、近視常見的危險(xiǎn)因素，首次建立了青少年近視進(jìn)展的初始預(yù)測模型。醫(yī)師和患者根據(jù)自身情況可計(jì)算不同時間段內(nèi)近視進(jìn)展的概率，來幫助醫(yī)師決定是否需要更改防控措施和隨診頻率，同時可提示患者是否需要及時就醫(yī)進(jìn)行驗(yàn)光檢查，避免誤診，為青少年近視防控管理提供決策支持。

高度近視眼的病理性病變與眼軸過度增長有關(guān)[18]，因此近視控制相關(guān)的臨床研究的目標(biāo)都應(yīng)該是延緩眼軸增長[19]。眼軸增長量已成為減緩近視進(jìn)展的干預(yù)措施的臨床試驗(yàn)的重要結(jié)果指標(biāo)。其中，配戴OK鏡患者其眼軸增長量是監(jiān)控其近視進(jìn)展的重要評估指標(biāo)。因此，本研究采用眼軸的變化來表示近視進(jìn)展。另外，本研究引入了眼軸進(jìn)展時間的概念，通過計(jì)算眼軸增長到0.2 mm的平均時間，采用生存分析建立預(yù)測模型，在判斷眼軸增長的同時可以預(yù)估近視進(jìn)展所需時長，有效解決了青少年因?qū)W業(yè)或主觀感覺不到而不能及時就醫(yī)導(dǎo)致的近視加重，從而實(shí)現(xiàn)近視由控制到預(yù)防的轉(zhuǎn)變。

此次研究的預(yù)測模型認(rèn)為居住地為農(nóng)村是控制近視進(jìn)展的有利因素，這與既往研究一致[20]，認(rèn)為居住在農(nóng)村的青少年其近距離用眼較少、戶外活動時間更多，從而有利于近視控制。有研究顯示作為第一孩的父母，給予青少年的教育壓力更大，從而近視發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]；而本研究發(fā)現(xiàn)第一孩是近視進(jìn)展的保護(hù)因素，可能解釋的原因?yàn)榻暟l(fā)生后，作為第一孩的父母會更關(guān)注青少年近視相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而有利于近視控制。以往流行病學(xué)調(diào)查[22-23]發(fā)現(xiàn)一方或者雙方父母親近視會增加兒童近視發(fā)生率，而本次預(yù)測模型提示父母親近視并非近視進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，這意味著基因因素在近視進(jìn)展發(fā)揮的作用遠(yuǎn)低于環(huán)境因素的影響。雙親均不近視的父母對孩子的用眼情況相對會不重視，其中不良的用眼習(xí)慣會加速近視的發(fā)展。與既往研究一致，本研究的近視進(jìn)展的初始預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)，年齡小[24]，體質(zhì)量越重[25]，近視進(jìn)展快；增加戶外活動時間、減少電子屏幕使用[26]，使用OK鏡和離焦鏡片，能有效延緩近視進(jìn)展。與預(yù)計(jì)不同的是，近距離閱讀紙質(zhì)材料的時間未納入預(yù)測模型，意味著該時間未能影響近視進(jìn)展，而Ip等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)近視與近距離時間無關(guān)，也支持了本研究結(jié)果。另外，既往橫斷面研究[25]顯示，相較于身高矮的兒童，身高越高，眼軸越長，越容易近視。本預(yù)測模型顯示基礎(chǔ)身高越矮，近視眼軸增長越快，其可能的原因是身高矮的患者是處于快速生長發(fā)育階段的孩子，眼軸增長速度也更快。

本研究建立了一個預(yù)測青少年近視進(jìn)展的初始預(yù)測模型，并通過列線圖將其可視化。列線圖是一種實(shí)用、有效、直觀的統(tǒng)計(jì)模型。越來越多的列線圖被應(yīng)用于臨床。根據(jù)既往研究確定影響近視危險(xiǎn)因素和近視干預(yù)措施，利用LASSO回歸、最優(yōu)子集回歸、逐步回歸篩選預(yù)測因子，但仍以臨床意義為重，盡量減少以統(tǒng)計(jì)手段剔除預(yù)測因子導(dǎo)致的偏倚。通過ROC曲線和校準(zhǔn)曲線來評估其準(zhǔn)確性，較高的AUC值表明，列線圖可以可靠地應(yīng)用于臨床工作中。然后通過DCA進(jìn)一步評估這些預(yù)測因子對6個月、9個月和1年青少年近視眼軸增長的預(yù)期影響，可協(xié)助臨床醫(yī)師選擇合適的控制方法。

然而，本次研究有以下局限性：首先，研究的平均隨訪時間為10 個月，這導(dǎo)致無法對青少年近視進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更長期的預(yù)測；其次，作為近視防控手段之一的低濃度阿托品滴眼液，目前國內(nèi)均為院內(nèi)制劑，可能由于購買途徑不多，導(dǎo)致研究期間使用該措施的受檢者人數(shù)過少，未納入模型，因此該模型有待后續(xù)繼續(xù)增加樣本數(shù)來完善；最后，本研究是一項(xiàng)單中心研究，仍需要大規(guī)模臨床隊(duì)列來進(jìn)行外部驗(yàn)證和進(jìn)一步優(yōu)化模型。

綜上所述，本研究通過LASSO回歸、最優(yōu)子集、逐步回歸并結(jié)合臨床意義選擇了青少年近視進(jìn)展相關(guān)的預(yù)測因子，建立了一個基于生存分析的初始預(yù)測模型，并通過內(nèi)部驗(yàn)證表明該模型具有優(yōu)秀的綜合性能，可以很好地預(yù)測青少年近視進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，可為青少年近視制定個性化的治療方案提供輔助決策。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳云云：研究實(shí)施；數(shù)據(jù)采集；論文撰寫；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。張蓓蕾：研究實(shí)施；數(shù)據(jù)采集。馮克謎、周韋禾：問卷設(shè)計(jì)；分析和解釋數(shù)據(jù)。章瑩瑩：分析程序編寫；數(shù)據(jù)分析。鄭景偉：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)；研究實(shí)施；數(shù)據(jù)分析；論文撰寫；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改