跨上皮角膜交聯(lián)術(shù)治療角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜的療效

劉彬 林志榮 羅順榮 方頡 肖顯文 謝智文 閆蕾 李學(xué)治 董諾 商旭敏劉昭升 吳護(hù)平

作者單位：廈門(mén)大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)眼科中心眼表與角膜病科 福建省眼表與角膜疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廈門(mén)市眼表與角膜疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廈門(mén)市眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廈門(mén)市眼部疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廈門(mén) 361003

繼發(fā)性圓錐角膜是角膜屈光手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，常在角膜屈光手術(shù)后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)單眼或雙眼視力下降，經(jīng)角膜地形圖等檢查后多可確診。角膜交聯(lián)（Corneal collagen cross-linking，CXL）是當(dāng)前控制或延緩原發(fā)性圓錐角膜病情的主流方法[1]。對(duì)于繼發(fā)性圓錐角膜，國(guó)外亦有多個(gè)研究認(rèn)為CXL可使這類(lèi)患者的角膜基質(zhì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)重塑，以控制或延緩進(jìn)展[2]。然而，國(guó)內(nèi)關(guān)于CXL治療角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。筆者近年使用高能量快速跨上皮CXL治療角膜屈光術(shù)后繼發(fā)進(jìn)展性圓錐角膜患者，發(fā)現(xiàn)該方法能夠控制病情進(jìn)展，且安全性良好。現(xiàn)將隨訪(fǎng)2年的情況報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為角膜屈光手術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜，且為進(jìn)展性；②角膜最薄點(diǎn)厚度>330 μm；③最佳矯正視力（BCVA）>0.02；④患者愿意并能夠堅(jiān)持隨訪(fǎng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在急性眼部感染等眼部活動(dòng)性疾病，或有重度干眼、Sjogren綜合征、瘢痕性類(lèi)天皰瘡等嚴(yán)重影響眼表結(jié)構(gòu)或功能的疾病，或有青光眼、高眼壓、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離等眼內(nèi)疾??；②曾發(fā)生急性角膜水腫；③曾有眼部外傷史，有其他嚴(yán)重?fù)p傷眼瞼、結(jié)膜、角膜及眼表其他組織的手術(shù)史；④有本研究相關(guān)藥物的過(guò)敏史，如妥布霉素、氯替潑諾、麻醉藥過(guò)敏等；⑤全身情況不佳無(wú)法接受手術(shù)治療；⑥處于妊娠、哺乳期；⑦近6 個(gè)月內(nèi)曾服用或正在服用抗精神病藥或抗抑郁藥；⑧缺乏合作，依從性差。

角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)：角膜屈光術(shù)后圓錐角膜的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)角膜病學(xué)組發(fā)布的圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且符合：①有角膜屈光手術(shù)史1 年以上，手術(shù)當(dāng)時(shí)術(shù)前資料可溯，無(wú)接受屈光手術(shù)時(shí)年齡過(guò)小、術(shù)前角膜地形圖異常、術(shù)前角膜過(guò)薄、高度近視等危險(xiǎn)因素；②BCVA<1.0，角膜地形圖檢查發(fā)現(xiàn)典型的圓錐角膜前后表面異常抬高等改變；③裂隙燈顯微鏡檢查中以下體征至少1項(xiàng)陽(yáng)性：角膜基質(zhì)局部明顯變薄、錐狀向前膨隆、Fleischer環(huán)、Vogt線(xiàn)、上皮或上皮下瘢痕。

進(jìn)展性圓錐角膜診斷標(biāo)準(zhǔn)：近1年角膜屈光度增加≥1.00 D或角膜最大曲率增加≥1.00 D。部分患者可能存在CXL后圓錐角膜病情仍不能控制，由于CXL后圓錐角膜再次進(jìn)展的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，本研究參考如下標(biāo)準(zhǔn)：CXL后1 年內(nèi)最大角膜曲率Kmax增加≥1.00 D，同時(shí)BCVA下降[4]。

連續(xù)募集2019年12月至2021年4月在廈門(mén)大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)眼科中心確診為角膜屈光手術(shù)后繼發(fā)進(jìn)展性圓錐角膜，并予行高能量快速跨上皮CXL患者36例（62眼）。在術(shù)前及術(shù)后3、6、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行視力、驗(yàn)光、眼壓、裂隙燈顯微鏡照相、角膜地形圖、活體角膜共聚焦顯微鏡、眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)等檢查。本研究通過(guò)廈門(mén)大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)眼科中心倫理委員會(huì)審核（倫理批號(hào)：XMYKZX-LW-2019-005）。患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查 包括血常規(guī)、肝腎功能、胸部正側(cè)位片、心電圖、隨機(jī)指尖血糖測(cè)量等常規(guī)檢查；裸眼視力（UCVA）、BCVA、非接觸眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查（BQ900IM9900，瑞士HAAG-STREIT公司）、角膜熒光素鈉染色檢查、角膜地形圖檢查（Pentacam HR 70900，德國(guó)OCULUS公司）、眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查（Visante，德國(guó)Zeiss公司）、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)（SP-3000P，日本Topcon公司）、活體角膜共聚焦顯微鏡檢查（In vivo corneal confocal microscopy，IVCM；HRT3/Rostock cornea Module，德國(guó)海德堡公司）等眼部專(zhuān)科檢查。K值（包括Kmax、K1、K2）和角膜最薄處厚度取自角膜地形圖檢查。UCVA和BCVA檢查時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表并換算為對(duì)數(shù)視力（LogMAR）。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前1 d開(kāi)始術(shù)眼點(diǎn)0.5%左氧氟沙星滴眼液（參天制藥中國(guó)有限公司），每2 h點(diǎn)1～2滴。術(shù)前行淚道沖洗、結(jié)膜囊沖洗、瞼板腺按摩。術(shù)前3 h開(kāi)始用1%毛果蕓香堿滴眼液（河北永光制藥有限公司）點(diǎn)術(shù)眼，每隔1 h點(diǎn)1次。

1.2.3 手術(shù)方法 術(shù)眼用0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液（美國(guó)愛(ài)爾康公司）行表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，術(shù)眼角膜點(diǎn)0.25%核黃素溶液（含1%羥丙基甲基纖維素鈉、0.007%苯扎氯銨，德國(guó)PESCHKE公司），每30 s點(diǎn)1滴，以使核黃素溶液覆蓋全角膜，每眼持續(xù)15 min，平衡鹽溶液沖洗角膜。用角膜交聯(lián)儀（KXL System，美國(guó)Glaukos-Avedro公司）[5]于中央角膜9 mm進(jìn)行常規(guī)交聯(lián)，紫外光照度45 mW/cm2，總能量7.20 J/cm2，脈沖模式（1秒亮：1秒滅），總照射時(shí)長(zhǎng)為5 min 20 s。術(shù)畢，用妥布霉素地塞米松眼膏（美國(guó)愛(ài)爾康公司）涂結(jié)膜囊并包扎，未用角膜繃帶鏡。

1.2.4 術(shù)后用藥 用氯替潑諾妥布霉素滴眼液（美國(guó)博士倫公司）每日點(diǎn)眼3次，0.3%玻璃酸鈉滴眼液（參天制藥中國(guó)有限公司）每日點(diǎn)眼4次，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠（沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司）每日睡前涂眼，用藥時(shí)長(zhǎng)2周。

1.2.5 術(shù)后隨訪(fǎng) 患者術(shù)后1 d、1周、2周及3、6、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪(fǎng)，術(shù)后1周內(nèi)主要觀(guān)察角膜術(shù)后反應(yīng)及上皮愈合情況，并于術(shù)后2 周時(shí)行前節(jié)OCT檢查；術(shù)后3、6、12、24個(gè)月時(shí)主要進(jìn)行視力、驗(yàn)光、眼壓、裂隙燈顯微鏡及角膜熒光素鈉染色、角膜地形圖、前節(jié)OCT、IVCM、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)等檢查。使用Image J軟件（版本1.54 d，美國(guó)National Institutes of Health）配合Neuron J插件（美國(guó)National Institutes of Health）對(duì)IVCM圖像中的角膜上皮下神經(jīng)纖維密度進(jìn)行定量分析（每眼取中央角膜3個(gè)不同位點(diǎn)的清晰圖像，計(jì)算平均值）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

前瞻性臨床研究。采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用±s表示。各時(shí)間點(diǎn)間UCVA、BCVA、球鏡度、柱鏡度、K1、K2、Kmax、眼壓等的參數(shù)比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

因5 例患者失訪(fǎng)，最終納入患者31 例（54 眼），其中男22例，女9例，年齡19～33歲（28.1±1.2）歲；距角膜屈光手術(shù)的時(shí)間為1～13年（8.5±1.3）年。所有納入患者均符合跨上皮CXL的適應(yīng)證，并順利隨訪(fǎng)24個(gè)月。4例為乙肝病毒攜帶者，1例患者合并2型糖尿病，口服降糖藥控制良好。納入患者基本信息見(jiàn)表1。

表1.角膜屈光手術(shù)后繼發(fā)進(jìn)展性圓錐角膜患者的基本情況Table 1.Characteristics of the patients with secondary keratoconus after corneal refractive surgery

2.2 術(shù)后早期癥狀及角膜情況

與術(shù)前相比，絕大多數(shù)患者在CXL后1 d時(shí)存在輕度刺痛及異物感，術(shù)后2 d時(shí)基本消失。術(shù)后1周時(shí)患者均無(wú)主訴疼痛感或異物感。后續(xù)隨訪(fǎng)期間少部分患者偶有輕度一過(guò)性刺痛和異物感?；颊咝g(shù)前角膜上皮未見(jiàn)明顯著染（圖1A、1D），術(shù)后1 d時(shí)表現(xiàn)為少量點(diǎn)狀缺損，中央?yún)^(qū)較明顯，淺層基質(zhì)輕微水腫，結(jié)膜僅見(jiàn)輕度充血（圖1B、1E）；術(shù)后1周時(shí)上皮缺損修復(fù)，未見(jiàn)基質(zhì)水腫（圖1C、1F）。

圖1.繼發(fā)性圓錐角膜跨上皮角膜交聯(lián)手術(shù)前后裂隙燈顯微鏡下的角膜外觀(guān)及熒光素鈉染色情況A：術(shù)前1 d角膜外觀(guān)透明無(wú)水腫；B：術(shù)后1 d可見(jiàn)角膜輕微水腫，表面反光粗糙，結(jié)膜輕度充血；C：術(shù)后1周角膜透明，無(wú)明顯水腫；D：熒光素鈉染色示術(shù)前1 d角膜上皮完整；E：術(shù)后1 d角膜上皮少量點(diǎn)狀缺損及小斑片狀缺損；F：術(shù)后1周時(shí)角膜上皮完全修復(fù)。Figure 1.Cornea and fluorescein sodium staining under slit-lamp images before and after transepithelial corneal crosslinking of secondary keratoconus A: Before surgery, the cornea was transparent without edema.B: One day after surgery, mild corneal edema, corneal surface roughness, and mild conjunctival congestion could be observed.C: One week after surgery, the cornea restored transparency and had no edema.D: Before surgery, fluorescein sodium staining showed the corneal epithelium was intact.E: One day after surgery, mild punctate and minor plaque-like staining could be seen in the corneal epithelium.F: One week after surgery, the corneal epithelium healed completely.

2.3 手術(shù)前后屈光度及角膜地形圖參數(shù)變化

CXL術(shù)前及術(shù)后3、6、12、24 個(gè)月時(shí)患者的UCVA、BCVA、球鏡度、柱鏡度、K1、K2、Kmax、角膜最薄處厚度、眼壓以及角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度在各時(shí)間點(diǎn)之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表2。

表2.繼發(fā)性圓錐角膜跨上皮角膜交聯(lián)手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)屈光度及角膜地形圖參數(shù)變化Table 2.The refractive and topographic parameters before and after CXL of secondary keratoconus

2.4 角膜基質(zhì)形態(tài)變化

術(shù)后2周時(shí)，前節(jié)OCT下可見(jiàn)淺層角膜基質(zhì)信號(hào)增強(qiáng)，部分患眼（8/54）可見(jiàn)角膜基質(zhì)的交聯(lián)“分界線(xiàn)”，平均深度約200 μm（圖2）。術(shù)前及術(shù)后1 d、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)IVCM檢測(cè)的中央角膜上皮下神經(jīng)纖維密度分別為（27.43±4.78）（11.98±3.43） （23.52±5.34） （26.92±3.70） （27.01±3.53）（27.66±3.20）mm/mm2，各時(shí)間點(diǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=114.10，P<0.001），其中術(shù)后1 d和3個(gè)月時(shí)的中央角膜上皮下神經(jīng)纖維密度均明顯低于術(shù)前水平（P<0.001，P=0.001），術(shù)后6個(gè)月及之后的神經(jīng)纖維密度回升至術(shù)前水平（P>0.05）。術(shù)后1 d時(shí)淺層基質(zhì)纖維可見(jiàn)交聯(lián)樣改變，表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)狀強(qiáng)反射結(jié)構(gòu)，纖維直徑明顯增加，且纖維間連接數(shù)量亦明顯增加；術(shù)后3、6個(gè)月時(shí)淺層基質(zhì)纖維可見(jiàn)網(wǎng)格狀的強(qiáng)反射交聯(lián)結(jié)構(gòu)；術(shù)后12、24個(gè)月時(shí)淺層基質(zhì)纖維高反射網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)較前明顯減少。深層角膜基質(zhì)術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均未見(jiàn)纖維交聯(lián)征象，其中易見(jiàn)與術(shù)前相似的暗黑色條紋。IVCM下觀(guān)察到的角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)在手術(shù)前后均無(wú)明顯改變，未見(jiàn)細(xì)胞脫失或炎性浸潤(rùn)（圖3）。

圖2.繼發(fā)性圓錐角膜跨上皮角膜交聯(lián)術(shù)前和術(shù)后2周時(shí)中央角膜的前節(jié)OCT檢查圖A：術(shù)前角膜局部變薄（411 μm）；B：術(shù)后2周，中央角膜輕微水腫，總厚度為449 μm。典型病例前部基質(zhì)可見(jiàn)呈強(qiáng)反射的交聯(lián)分界線(xiàn)，深度約225 μm。Figure 2.Representative AS-OCT images showing the central cornea before and 2 weeks after transepithelial CXL of secondary keratoconus A：Local corneal thinning (411 μm) could be observed before surgery.B：Two weeks after transepithelial CXL, very mild edema could be observed in the central cornea with a thickness of 449 μm.Typical case showed a hyperreflective demarcation line could be observed in the anterior stroma at a depth of about 225 μm.AS-OCT, anterior segment optical coherence tomography; CXL, corneal collagen cross-linking.

圖3.繼發(fā)性圓錐角膜跨上皮角膜交聯(lián)手術(shù)前后不同時(shí)間共聚焦顯微鏡下角膜上皮下神經(jīng)及淺基質(zhì)層形態(tài)圖(×800)A、E：術(shù)前1 d，角膜上皮下神經(jīng)密度基本正常，走行有輕微彎曲；淺層基質(zhì)細(xì)胞正常，結(jié)構(gòu)清晰。B、F：術(shù)后1 d，角膜上皮下神經(jīng)密度明顯下降，周?chē)Y(jié)構(gòu)反光增強(qiáng)；淺層基質(zhì)細(xì)胞明顯水腫、交錯(cuò)呈網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，纖維增粗且連接數(shù)量明顯增加，反光增強(qiáng)。C、G：術(shù)后6個(gè)月，角膜上皮下神經(jīng)密度完全恢復(fù)，走行有輕微彎曲；淺層基質(zhì)細(xì)胞仍呈網(wǎng)格狀，但反光強(qiáng)度較前有所降低。D、H：術(shù)后24個(gè)月，角膜上皮下神經(jīng)密度保持穩(wěn)定；淺層基質(zhì)細(xì)胞僅余少量網(wǎng)格狀的交聯(lián)結(jié)構(gòu)征象。Figure 3.Representative IVCM images showing the subepithelial nerves and superficial stroma before and after transepithelial CXL of secondary keratoconus (×800)A, E: Before surgery, corneal subepithelial nerves with normal density and slight tortuosity could be detected.Clear cellular structure was demonstrated in the normal superficial stroma.B, F: One day after surgery, corneal subepithelial nerve density decreased with surrounding hyper-reflective structures.Prominent lacunar edema was visible in the superficial stroma with trabecular patterned hyperdense tissue surrounding edematous areas, the collagen diameter and the number of crosslinked collagen fibers increased with hyper-reflection.C, G: Six months after surgery, the corneal subepithelial nerve density was restored completely with slight tortuosity.The trabecular patterned hyperdense structures with reduced hyper-reflection persisted in the superficial stroma.D, H: Twenty-four months after surgery, the corneal subepithelial nerve density remained stable.However, most trabecular patterned crosslinked structures were lost in the superficial stroma.IVCM, in vivo corneal confocal microscopy; CXL, corneal cross-linking.

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

所有患者術(shù)后1 d出現(xiàn)術(shù)眼輕度刺痛伴異物感，術(shù)后1周無(wú)不適主訴。11眼（11/54，20%）術(shù)后1 d出現(xiàn)細(xì)小斑片狀角膜上皮缺損，其中3 例伴變應(yīng)性結(jié)膜炎病史（3/11，27%）。1眼（1/54，2%）在術(shù)后3 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)輕度角膜上皮下霧狀混濁。術(shù)后1年時(shí)2眼（2/54，3.7%）圓錐角膜病情出現(xiàn)進(jìn)展；術(shù)后2年時(shí)6眼出現(xiàn)進(jìn)展（6/54，11%）。這6例患者的角膜屈光手術(shù)方式均為L(zhǎng)ASIK，其中4例存在發(fā)作性揉眼和眼癢病史，1例有過(guò)敏性鼻炎病史，1例則有幼時(shí)蕁麻疹病史。這些再次進(jìn)展的患眼在配戴硬性透氣性角膜接觸鏡治療后BCVA均提高至4.5（LogMAR）以上，故未進(jìn)行再次角膜交聯(lián)或角膜移植手術(shù)。術(shù)后2年內(nèi)所有術(shù)眼均未發(fā)生復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛、角膜基質(zhì)溶解、角膜穿孔或感染，術(shù)眼眼壓均保持穩(wěn)定。

3 討論

由于接受角膜屈光手術(shù)的人群基數(shù)龐大，角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜并不少見(jiàn)。有研究報(bào)道顯示角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜的發(fā)生率為0.01%～0.10%，平均發(fā)病時(shí)間為18～41個(gè)月[6]。繼發(fā)性圓錐角膜表現(xiàn)為屈光手術(shù)后出現(xiàn)的一眼或雙眼無(wú)痛性漸進(jìn)性視力下降、球鏡度和柱鏡度增加，角膜地形圖可見(jiàn)中央或下方區(qū)域異常隆起變薄。角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜是屈光手術(shù)后最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。對(duì)于嚴(yán)重的繼發(fā)性圓錐角膜，如存在角膜明顯膨隆、矯正視力極差、角膜急性水腫、中央角膜瘢翳或角膜厚度過(guò)薄的患者，角膜移植手術(shù)是唯一的選擇[7]。因此，控制或延緩早中期患者的病情進(jìn)展是十分重要的。本研究結(jié)果表明高能量快速跨上皮CXL可有效控制角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜的進(jìn)展，且在交聯(lián)術(shù)后2年內(nèi)，絕大多數(shù)術(shù)眼的屈光狀態(tài)和角膜地形圖參數(shù)保持穩(wěn)定，無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。

CXL是目前公認(rèn)的唯一可以阻止或延緩圓錐角膜進(jìn)展的方法。它的原理是利用核黃素和紫外線(xiàn)在角膜基質(zhì)中發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)的特性，誘導(dǎo)基質(zhì)膠原纖維之間形成新的共價(jià)連接，從而增強(qiáng)角膜的生物力學(xué)強(qiáng)度并控制病情。角膜屈光手術(shù)的基質(zhì)損害深度與CXL手術(shù)效應(yīng)的作用深度基本一致[8]。理論上CXL能夠部分補(bǔ)償角膜屈光手術(shù)造成的生物力學(xué)強(qiáng)度下降。有研究表明LASIK術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜患者行CXL術(shù)可見(jiàn)角膜基質(zhì)重塑[9]。CXL的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是去上皮角膜交聯(lián)，該法由于去除了角膜上皮，術(shù)后患者疼痛明顯，且繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)較大；對(duì)角膜厚度低于400 μm的患者，角膜內(nèi)皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[10]。有研究報(bào)道顯示使用去上皮法治療LASIK術(shù)后角膜膨隆，有40%的術(shù)眼在術(shù)后早期出現(xiàn)了角膜基質(zhì)層的混濁[11]。由于角膜屈光術(shù)后的患者進(jìn)行去除上皮的操作可能導(dǎo)致角膜瓣移位或上皮植入，術(shù)后并發(fā)感染和上皮下霧狀混濁的風(fēng)險(xiǎn)也較大，理論上使用跨上皮CXL治療屈光術(shù)后繼發(fā)圓錐角膜更為安全可靠。此外，由于角膜屈光手術(shù)切除了一部分基質(zhì)，繼發(fā)性圓錐角膜患者的角膜厚度普遍偏低。本研究納入患者的最低角膜厚度為330 μm，低于經(jīng)典去上皮CXL的安全閾值（400 μm）。但前節(jié)OCT顯示術(shù)后交聯(lián)線(xiàn)深度約在200 μm，提示絕大多數(shù)患者仍存在130 μm左右的安全距離，角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)及密度在手術(shù)前后亦未見(jiàn)明顯變化，這些與既往研究[12]基本一致。因此使用跨上皮法CXL處理此類(lèi)低厚度的圓錐角膜可能更為安全。

對(duì)角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜，除使用硬性透氣性角膜接觸鏡可以有效提高視力外[13]，近年有使用角膜基質(zhì)環(huán)植入[14]、填塞式板層角膜移植術(shù)[15-16]等治療有效的報(bào)道，但可能存在屈光回退、術(shù)后反應(yīng)過(guò)重等相應(yīng)的局限性。由于角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜患者的角膜基質(zhì)厚度往往明顯低于400 μm，很大程度上限制了去上皮CXL的應(yīng)用。近年國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道利用SMILE術(shù)中產(chǎn)生的角膜基質(zhì)透鏡植入圓錐角膜層間再進(jìn)行角膜交聯(lián)，術(shù)后角膜厚度及屈光狀態(tài)均可保持較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定[17-18]?；|(zhì)透鏡植入不但增加了角膜厚度和生物力學(xué)強(qiáng)度，改善了角膜整體形態(tài)和屈光狀態(tài)，同時(shí)也增加了角膜交聯(lián)手術(shù)的安全性和可選交聯(lián)方案的多樣性，對(duì)角膜過(guò)薄的患者可能是一種良好的選擇。本研究結(jié)果表明角膜屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜的患者接受單純高能量快速跨上皮CXL后2年內(nèi)的屈光狀態(tài)及角膜地形圖參數(shù)均能保持穩(wěn)定，且無(wú)明顯并發(fā)癥。亦有研究報(bào)道采用另一種優(yōu)化的跨上皮核黃素制劑配合與本研究相同的紫外光照射交聯(lián)方案治療LASIK術(shù)后繼發(fā)角膜膨隆并平均隨訪(fǎng)46個(gè)月，發(fā)現(xiàn)除BCVA較術(shù)前有所提高外，其他屈光參數(shù)均與術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。然而，目前國(guó)際上還未形成屈光術(shù)后繼發(fā)性圓錐角膜的診療規(guī)范，國(guó)內(nèi)的相關(guān)臨床研究也較少。至于何種治療方式更加適合繼發(fā)性圓錐角膜，以及如何選擇手術(shù)時(shí)機(jī)和適應(yīng)證等，可能還需要更多研究進(jìn)一步闡明。

跨上皮CXL雖然降低了并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但是整體手術(shù)效應(yīng)相對(duì)較弱[10,20-21]。本研究中患者術(shù)后2年內(nèi)的屈光狀態(tài)變化與術(shù)前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多個(gè)參數(shù)如球鏡度、K值等的細(xì)微變化提示患者的病情仍有可能在緩慢進(jìn)展，這可能與跨上皮法交聯(lián)的作用相對(duì)去上皮法較弱有關(guān)。既往研究認(rèn)為交聯(lián)基質(zhì)分界線(xiàn)的深淺與手術(shù)效應(yīng)的強(qiáng)弱有關(guān)[22-23]。本研究中患者術(shù)后早期前節(jié)OCT下的基質(zhì)分界線(xiàn)較淺，也間接反映了其整體手術(shù)效應(yīng)可能偏弱。IVCM亦見(jiàn)術(shù)后12 個(gè)月時(shí)淺層基質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)較術(shù)后早期有所減弱，24個(gè)月時(shí)進(jìn)一步減少，提示此種交聯(lián)方案的結(jié)構(gòu)效應(yīng)在逐漸減弱，因此其遠(yuǎn)期效應(yīng)和穩(wěn)定性還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀(guān)察。本研究中6例患者在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)再次進(jìn)展，回顧其病史，推測(cè)可能與局部及全身過(guò)敏史或既往角膜屈光手術(shù)方式（均為L(zhǎng)ASIK術(shù)）有關(guān)。故對(duì)有類(lèi)似過(guò)敏病史的患者，可能需要在交聯(lián)術(shù)后進(jìn)行適當(dāng)?shù)目惯^(guò)敏治療并囑其盡可能避免揉眼。此外，本研究納入的患者中有24例（24/31，77%）均為L(zhǎng)ASIK術(shù)后患者，故在臨床工作中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)角膜屈光術(shù)后尤其是LASIK術(shù)后患者角膜地形圖等重要指標(biāo)的隨訪(fǎng)[6]。角膜交聯(lián)是否對(duì)角膜屈光術(shù)后上皮重塑產(chǎn)生影響也需要進(jìn)一步研究[24]。此外，本研究納入的患者數(shù)量不足，其中大多數(shù)為男性且年齡跨度偏大，距離角膜屈光手術(shù)的時(shí)間跨度也較大，存在若干可能引起偏倚的因素。由于條件限制未能進(jìn)行角膜生物力學(xué)參數(shù)的檢測(cè)和隨訪(fǎng)[25]，隨訪(fǎng)時(shí)間相對(duì)較短，且存在一定失訪(fǎng)率。另外，本研究由于倫理風(fēng)險(xiǎn)未能設(shè)置無(wú)手術(shù)的對(duì)照組，存在一定局限性。因此后續(xù)還需進(jìn)行更大樣本量，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)和更全面深入的療效比較研究。

綜上，角膜屈光手術(shù)后繼發(fā)的進(jìn)展性圓錐角膜患者在接受高能量快速跨上皮CXL后，術(shù)后2年內(nèi)的屈光狀態(tài)和角膜地形圖參數(shù)能夠維持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯的術(shù)后并發(fā)癥。高能量快速跨上皮CXL是控制角膜屈光手術(shù)后繼發(fā)進(jìn)展性圓錐角膜的一種安全有效的方法。

利益沖突申明 本研究與文中所涉及的藥品、設(shè)備生產(chǎn)商及銷(xiāo)售公司均無(wú)任何利益關(guān)系

作者貢獻(xiàn)聲明 劉彬：收集數(shù)據(jù)；參與選題；進(jìn)行資料的分析和解釋?zhuān)蛔珜?xiě)論文；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修。林志榮：參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋?zhuān)恍薷恼撐闹嘘P(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。羅順榮：收集數(shù)據(jù)；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修。方頡、肖顯文、謝智文、閆蕾、李學(xué)治：收集數(shù)據(jù)。董諾、商旭敏、劉昭升、吳護(hù)平：參與選題、設(shè)計(jì)；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論