建立與驗(yàn)證局部晚期宮頸癌患者放療學(xué)結(jié)局的列線圖*

劉成偉,徐黎賢,姚心雨,章 全,舒寬勇,胡小青

(江西省婦幼保健院,南昌 330000)

宮頸癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一[1]。早期宮頸癌可選擇根治性手術(shù)或根治性放療,5年總生存率可達(dá)90%以上,預(yù)后良好[2]。局部晚期宮頸癌(locally advanced cervix cancer,LACC),包含腔內(nèi)近距離放射治療在內(nèi)的同步放化療是目前LACC的主要治療方法[3-4]。大部分LACC患者可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療治愈,但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)與死亡[5-6]。研究證實(shí),LACC患者生存結(jié)局相關(guān)的預(yù)測(cè)因子包括FIGO分期、組織學(xué)類型、腫瘤大小等[7-8],隨著時(shí)間的推移及放療技術(shù)的發(fā)展,這些相關(guān)的預(yù)測(cè)模型可能不夠準(zhǔn)確。列線圖作為一種圖形預(yù)測(cè)工具,使用回歸模型對(duì)重要的預(yù)后因素進(jìn)行分級(jí),通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單、易于理解和使用的臨床程序提供準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。列線圖已用于LACC患者的預(yù)測(cè)。王蕓蕓[9]建立的預(yù)測(cè)模型局限于探討?yīng)M義LACC(Ⅰb3期與Ⅱa2期)宮頸癌根治性手術(shù)與放化療對(duì)預(yù)后的影響。Shim等[10]建立預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)LACC患者放療學(xué)結(jié)局,但納入患者年代久遠(yuǎn)(1998年至2008年)且入組患者較少(209例)。既往的LACC預(yù)測(cè)模型都是基于舊版宮頸癌分期系統(tǒng)設(shè)立的,且隨著FIGO分期與AJCC分期系統(tǒng)的更新,這些預(yù)測(cè)模型缺乏實(shí)際的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究基于最新分期,建立并驗(yàn)證LACC患者放療學(xué)結(jié)局的列線圖,為接受標(biāo)準(zhǔn)治療局部晚期的患者提供個(gè)體化預(yù)測(cè)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 回顧分析2013年1月至2017年12月于江西省婦幼保健院經(jīng)宮頸活檢診斷為宮頸癌的1567例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲;(2)病理類型包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌;(3)FIGO分期Ⅰb3、Ⅱa2至Ⅳa期;(4)治療方案為根治性放療+腔內(nèi)近距離放療±化療,盆腔外照射劑量45～50Gy,分割劑量1.8～2.0Gy/次,1次/d,5次/周。對(duì)于宮旁轉(zhuǎn)移患者宮旁推量5～10Gy,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者淋巴結(jié)推量放療10～20Gy,腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行延伸野照射。腔內(nèi)放療采用二維高劑量率后裝治療,1～2次/周,每次6～7Gy,分4～6次完成,A點(diǎn)總劑量為85～90Gy。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)特殊病理類型,如神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肉瘤、轉(zhuǎn)移癌等;(2)2018 FIGO IVb期患者;(3)接受根治性手術(shù)、淋巴結(jié)分期手術(shù)的LACC患者;(4)未按規(guī)范完成外照射與腔內(nèi)放療的患者?；颊呔邮茈S訪,隨訪截至2022年12月或滿5年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 研究主要終點(diǎn)為患者總生存時(shí)間(overall survival,OS),定義為從診斷到死亡或最后一次隨訪時(shí)間?？紤]10個(gè)候選的預(yù)測(cè)因子,包括年齡、病理學(xué)類型、病理學(xué)等級(jí)、2018 FIGO分期、T分期、N分期、血紅蛋白值、腫瘤最大徑線、總治療時(shí)間、治療方案?；颊呔?018 FIGO分期及第九版AJCC分期系統(tǒng)重新分期,腫瘤最大徑線參照RESIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)定義為MRI上測(cè)量的宮頸腫瘤的最長(zhǎng)直徑,影像學(xué)淋巴結(jié)最短徑線≥1cm判定為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,總治療時(shí)間定義為從外照射開(kāi)始到腔內(nèi)后裝放療結(jié)束的時(shí)間。血紅蛋白值為治療開(kāi)始前的血紅蛋白水平。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料比較 患者均接受隨訪,中位隨訪時(shí)間57個(gè)月。患者的2年、3年和5年OS分別為84.8%、71.90%和53.02%。共有兩個(gè)變量存在缺失值(病理等級(jí)與血紅蛋白值),缺失值分別占總數(shù)據(jù)的5.9%和7.8%,所有缺失值均使用多重插補(bǔ)方法進(jìn)行估計(jì)。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集間臨床特征比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 LACC患者的基線臨床特征

2.2 變量篩選與模型構(gòu)建 將潛在的預(yù)測(cè)因子在訓(xùn)練集進(jìn)行單因素回歸分析,確定7個(gè)指標(biāo)為建模的候選因素(P<0.20),分別為年齡、FIGO分期、T分期、N分期、腫瘤最大徑線、治療方案、總治療時(shí)間。將候選變量用正向逐步的方法納入多變量Cox回歸分析,發(fā)現(xiàn)FIGO分期與T分期兩個(gè)變量之間存在多重共線性,考慮TNM分期系統(tǒng)可更好地反映腫瘤的局部狀態(tài)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,將FIGO分期從模型中剔除。建立多變量Cox回歸模型整合這些重要的危險(xiǎn)因素,包括年齡、T分期、N分期、腫瘤最大徑線、治療方案、總治療時(shí)間。見(jiàn)表2、3。利用Cox回歸模型創(chuàng)建列線圖,見(jiàn)圖1?？赏ㄟ^(guò)將所有變量評(píng)分相加得到的列線圖評(píng)分用于預(yù)測(cè)LACC患者2年、3年和5年的OS。

圖1 預(yù)測(cè)LACC患者放療結(jié)局OS的列線圖

表2 訓(xùn)練集隊(duì)列單因素分析結(jié)果

表3 訓(xùn)練集隊(duì)列多因素分析結(jié)果

2.3 模型的驗(yàn)證 內(nèi)部驗(yàn)證列線圖的性能。訓(xùn)練集的C指數(shù)為0.704(95%CI為0.689～0.719),驗(yàn)證集的C指數(shù)為0.691(95%CI為0.670～0.712)。繪制列線圖的ROC曲線見(jiàn)圖2A、B,訓(xùn)練集的AUC分別為0.699、0.726和0.730,驗(yàn)證集的AUC分別為0.691、0.711和0.726。C指數(shù)與ROC曲線表明,列線圖對(duì)2、3年和5年OS具有良好的預(yù)測(cè)能力。校準(zhǔn)曲線顯示,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集對(duì)于預(yù)測(cè)3年和5年的OS具有滿意的一致性(圖2C～F)。DCA曲線顯示,閾值概率在0.25～0.75之間時(shí)列線圖模型具有好的臨床凈效益(圖3)。

圖2 模型的驗(yàn)證

圖3 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集預(yù)測(cè)患者5年總OS列線圖的DCA圖

2.4 模型的風(fēng)險(xiǎn)分層能力 使用列線圖評(píng)分將訓(xùn)練集患者分為3個(gè)危險(xiǎn)組,采用X-tile軟件確定臨界值,低風(fēng)險(xiǎn)組:0≤列線圖評(píng)分<104;中風(fēng)險(xiǎn)組:104≤列線圖評(píng)分≤140;高風(fēng)險(xiǎn)組:列線圖評(píng)分>140。三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組中的生存曲線,見(jiàn)圖4。三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組直接生存差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。新的風(fēng)險(xiǎn)組顯示出模型顯著的風(fēng)險(xiǎn)分層能力,可較好地篩選出對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療效果不滿意患者。

圖4 比較由列線圖評(píng)分生成的三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組的生存曲線

3 討 論

本研究評(píng)估了同步放化療或單純性放療對(duì)LACC患者OS的影響,6個(gè)指標(biāo)被確定為L(zhǎng)ACC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(年齡、T分期、N分期、腫瘤最大徑線、治療方案、總治療時(shí)間)并據(jù)此建立了列線圖。本研究創(chuàng)立的預(yù)測(cè)模型是基于新版FIGO分期與AJCC分期,對(duì)目前的臨床工作具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

宮頸癌分期是LACC患者的重要危險(xiǎn)因素。2018版FIGO分期突出了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)宮頸癌患者預(yù)后的影響[11]。本研究患者均按新分期重新入組。FIGO分期與T分期兩個(gè)變量之間存在多重共線性,必須剔除二者之一?？紤]新版FIGO分期Ⅲc1期患者的生存結(jié)局還受到腫瘤局部因素的影響[12],并不能很好地區(qū)分患者的生存組別。TNM分期系統(tǒng)中T分期與N分期分別反映了腫瘤局部情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的狀態(tài),具有更好的區(qū)分度,因此將FIGO分期從模型中剔除而納入了T分期與N分期兩個(gè)變量。研究發(fā)現(xiàn),T分期與N分期是LACC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2)是OS的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,這與之前的研究結(jié)果相似[13]。

以順鉑為基礎(chǔ)的化療價(jià)值在21世紀(jì)改變了LACC患者的臨床實(shí)踐[14],并且對(duì)OS具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[15-16],這在本研究列線圖中被再次證實(shí)。單純放療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是接受同步放化療患者的2倍,是LACC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中,接受單純性放療的患者多為高齡或合并其他基礎(chǔ)疾病不能耐受放療,具有一定選擇性,可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。年齡與總治療時(shí)間被納入到模型之中[17-18]。

本研究通過(guò)列線圖評(píng)分確定了3個(gè)危險(xiǎn)組,治療前可通過(guò)列線圖篩選出對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感的LACC患者。近10年來(lái),免疫治療與靶向治療在復(fù)發(fā)性宮頸癌已取得了突破性進(jìn)展并成為復(fù)發(fā)性宮頸癌的一線用藥[3]。PD-1/L1抑制劑是最有前景的一線聯(lián)合放化療提高LACC控制率的藥物。近年來(lái),國(guó)外已開(kāi)始在LACC患者同步放化療過(guò)程中聯(lián)合使用免疫治療的臨床試驗(yàn)[19],結(jié)果尚未公布。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn),LACC伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行免疫治療聯(lián)合放化療,PD-1可提高LACC患者的療效[20]。但是總體上LACC患者經(jīng)同步放化療大部分可獲得不錯(cuò)的效果,LACC患者常規(guī)在一線治療時(shí)聯(lián)合免疫治療可增加患者的副反應(yīng)且顯著提高患者的治療費(fèi)用,所以LACC患者在一線放化療過(guò)程中都聯(lián)合免疫治療有待商榷。因此,從精準(zhǔn)醫(yī)療的角度出發(fā),經(jīng)列線圖篩選的高危組患者聯(lián)合免疫治療可否提高患者生存時(shí)間可作為下一步研究的重點(diǎn)。

本研究具有一定局限性:系回顧性研究,一些因素易產(chǎn)生數(shù)據(jù)或記錄偏差,導(dǎo)致不可避免的偏倚;病例數(shù)據(jù)均來(lái)自同一家醫(yī)院,由于治療方法與外部環(huán)境過(guò)于一致,可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確;沒(méi)有進(jìn)行列線圖的外部驗(yàn)證,需增加更多的醫(yī)院或數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。

總之,本研究開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)列線圖模型來(lái)預(yù)測(cè)LACC患者的總生存期。列線圖表現(xiàn)出較好的鑒別能力和預(yù)測(cè)精度。本研究結(jié)果可能有助于臨床醫(yī)生評(píng)估LACC患者的預(yù)后,制定合適的治療和隨訪策略,并制定下一步的研究方向。