AMH和LH聯(lián)合檢測在成人型卵巢顆粒細胞瘤和多囊卵巢綜合征鑒別診斷中的價值*

李秋麗,于秀杰,劉 浩,李雪姣,張月香

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院 a.檢驗科;b.病理科,天津 300100)

卵巢成人型顆粒細胞瘤(adult cystic granulosa cell tumor,AGCT)是一種罕見的婦科惡性腫瘤,發(fā)病率低于3.7/10萬人[1]。AGCT的臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果與多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)相似,且可合并存在多囊卵巢,易被漏診或誤診為PCOS,進而延誤手術(shù)治療[2]。相對于PCOS患者,AGCT患者的AMH和LH水平更高,提示AMH和LH檢測可能對AGCT和PCOS的鑒別診斷有一定輔助作用,但目前尚無相關(guān)研究報道。本研究通過比較AGCT和PCOS患者外周血AMH和LH水平,以期為臨床早期診斷AGCT提供更多的實驗室檢查依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2021年3月至2023年3月于天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的AGCT患者10例和PCOS患者32例。AGCT患者均經(jīng)天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科確診,同時有AMH和性激素檢測結(jié)果。PCOS患者診斷依據(jù)《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[3],且AMH>10ng/mL。

1.2 檢測方法 AGCT患者術(shù)前空腹采集肘靜脈血3mL,PCOS患者空腹、卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)下采集肘靜脈血3mL,3500r/min,離心5min,取血清,利用羅氏Cobas e801配套檢測系統(tǒng)檢測AMH、促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)和睪酮(TES)。AGCT組同時檢測腫瘤標志物CA125、CA19-9、HE4和ROMA,截斷值分別為35U/mL、27U/mL、140pmol/L、11.4%/29.9%(絕經(jīng)前/絕經(jīng)后)。研究對象在取血前一個月內(nèi)未服用激素類藥物。每個檢測日室內(nèi)質(zhì)控均在控。

2 結(jié) 果

2.1 AGCT組患者的病例特點 AGCT患者年齡30～58歲,其中9例絕經(jīng)前,1例同時合并6年P(guān)COS病史,發(fā)現(xiàn)附件腫物前均出現(xiàn)了6個月～2年的月經(jīng)紊亂,如月經(jīng)周期延長、閉經(jīng)等。1例為AGCT單側(cè)卵巢切除術(shù)后4年發(fā)現(xiàn)盆腔包塊復(fù)發(fā)患者。盆腔腫物多為單側(cè)、囊實性,腫物直徑多小于10cm。腫瘤標志物檢查僅出現(xiàn)1例CA125升高,1例CA19-9升高,其余均未見異常,9例患者AMH水平超過10ng/mL,復(fù)發(fā)病例患者的AMH水平超過23ng/mL,僅1例患者AMH水平為0.6ng/mL。3例患者行單側(cè)卵巢切除術(shù),術(shù)后AMH水平較術(shù)前明顯下降,其中第1例患者AMH從術(shù)前>23ng/mL降至術(shù)后4d的9.6ng/mL,第2例患者從術(shù)前>23ng/mL降至術(shù)后3周的2.5ng/mL,第3例患者從術(shù)前>23ng/mL降至術(shù)后4周的2.6ng/mL。所有AGCT患者出院診斷均為Ia期。見表1。

表1 AGCT患者的一般臨床資料

2.2 AGCT和PCOS組患者外周血激素水平比較 AGCT組患者的平均年齡大于PCOS組,AMH、LH水平高于PCOS組,FSH水平低于PCOS組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。AGCT組和PCOS組的睪酮、雌二醇和泌乳素水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 ACGT和PCOS患者外周血激素水平比較

2.3 AMH、LH和FSH對AGCT和PCOS患者鑒別診斷的價值 采用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),AMH、LH、AMH聯(lián)合LH對AGCT和PCOS的鑒別診斷具有一定的價值,其中AMH和LH鑒別診斷AGCT和PCOS的曲線下面積分別為0.803和0.883,聯(lián)合AMH和LH進行鑒別診斷的曲線下面積最大,達到0.975;FSH對AGCT和PCOS的鑒別診斷無意義,ROC曲線下面積僅為0.184。AMH和LH的最佳截斷值分別為19.4ng/mL和15.7IU/L,AMH和LH的敏感性和特異性均可達到80%,兩者聯(lián)合的敏感性將可達到100%。見圖1和表3。

圖1 AMH、LH和FSH對AGCT和PCOS患者鑒別診斷的ROC曲線

表3 AMH和LH對AGCT和PCOS患者的鑒別診斷價值

3 討 論

AGCT是一種罕見的低度惡性腫瘤,可發(fā)生于任何年齡,手術(shù)是AGCT的主要治療方式,一旦發(fā)現(xiàn)即使腫塊直徑不到5cm也應(yīng)盡早手術(shù)。文獻報道1例原發(fā)性不孕AGCT患者,術(shù)前被誤診為PCOS,術(shù)后接受生殖助孕治療后順利分娩[2]。本研究中1例AGCT患者有6年的PCOS病史,術(shù)后半年自然懷孕并順利分娩,9例AGCT患者表現(xiàn)為類似PCOS的臨床表現(xiàn)。因此,及時對AGCT和PCOS患者進行鑒別診斷是臨床進行準確治療的前提,具有非常重要的臨床意義。

目前AGCT尚無有效的術(shù)前鑒別診斷方法,據(jù)文獻報道,臨床常用的婦科腫瘤標志物,如CA125、CA199和HE4均少見升高[4]。本研究結(jié)果顯示,10例ACGT患者中僅1例出現(xiàn)CA125或CA199輕度升高,所有患者HE4和ROMA均未見異常。因此,常規(guī)腫瘤標志物對于AGCT的術(shù)前鑒別診斷價值有限,臨床上需更敏感的AGCT實驗室檢測指標。

AMH是1947年由法國學(xué)者發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白,由卵巢竇前和小竇卵泡的顆粒細胞分泌。AGCT來源于原始性腺中的性索顆粒細胞,1992年Gustafson等首次發(fā)現(xiàn)AGCT患者外周血中AMH水平升高,且AMH水平增高程度與腫瘤組織的生長潛力和復(fù)發(fā)相關(guān),提示AMH可作為AGCT的腫瘤標志物[4]。2017年,Haltia等[4]研究發(fā)現(xiàn),AMH僅在AGCT患者中升高,在上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者中不升高。2020年,meta分析研究了70例卵巢顆粒細胞瘤和350例對照組患者術(shù)前AMH水平,發(fā)現(xiàn)原發(fā)性和復(fù)發(fā)性AGCT患者中AMH均升高,AMH診斷AGCT的曲線下面積為0.93,敏感性為89%,特異性為93%,表明AMH是AGCT輔助診斷和療效監(jiān)測的良好腫瘤標志物[5]。本研究發(fā)現(xiàn),10例AGCT患者中9例術(shù)前AMH水平升高,其中1例復(fù)發(fā)AGCT患者AMH水平升高,且術(shù)后AMH水平隨著時間推移逐漸下降,提示AMH水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

AMH水平與月經(jīng)周期無關(guān),因此患者可在月經(jīng)周期的任意一天進行檢測,這大大方便了AMH在臨床上的應(yīng)用。目前AMH主要用于評估患者的卵巢儲備功能、輔助診斷PCOS和療效監(jiān)測[6]。文獻報道,AMH水平與卵巢的竇卵泡數(shù)呈正相關(guān),PCOS患者外周血AMH水平一般是同年齡段健康女性的2～4倍[7]。PCOS是臨床上最常見的婦科內(nèi)分泌疾病,對290例亞洲女性進行回顧分析發(fā)現(xiàn),PCOS的發(fā)病率隨著AMH水平的升高而升高,當(dāng)AMH>11ng/mL時,80%的女性被診斷為PCOS,因此臨床上AMH水平升高多見于PCOS[8]。生理情況下,AMH水平在出生后逐漸升高,在23～25歲達到最高峰,此后平穩(wěn)下降,直至絕經(jīng)后無法測出[9],但AGCT患者AMH水平異常升高,即使絕經(jīng)后患者也如此[4]。據(jù)文獻報道,1例35歲AGCT患者的AMH水平為52.8ng/mL[2],1例17歲AGCT患者的AMH水平為76.5ng/mL[10]。本研究中,10例AGCT患者中有9例AMH>10ng/mL,其中1例是絕經(jīng)后患者,AGCT患者組的AMH水平明顯高于PCOS組,AMH鑒別診斷AGCT和PCOS的曲線下面積為0.803,cut off值為19.4ng/mL,敏感性和特異性均可達到80%,提示AMH對于AGCT和PCOS的鑒別診斷具有一定的價值。

AGCT分泌雌激素,是一種內(nèi)分泌腫瘤。2017年Ran等報道1例33歲繼發(fā)閉經(jīng)AGCT患者,術(shù)前LH明顯升高,最高可達47.85IU/L,FSH未見升高,術(shù)后LH逐漸下降,月經(jīng)恢復(fù)正常[11]。2021年楊將等[12]報道2例高LH的AGCT病例,其中1例為33歲月經(jīng)稀發(fā)的AGCT患者,術(shù)前LH升高,最高達32.39IU/L,1例為停經(jīng)3個月的AGCT患者,術(shù)前LH 26.9IU/L,2例患者術(shù)前FSH水平均未見升高。本研究中AGCT患者的LH中位數(shù)為26.5IU/L,FSH的中位數(shù)為3.2IU/L,與既往文獻報道類似,提示LH升高可能是AGCT的內(nèi)分泌特征。眾所周知,PCOS的內(nèi)分泌特征也包含LH升高。本研究發(fā)現(xiàn),相對于PCOS患者,AGCT患者的LH升高程度更大,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義,LH鑒別AGCT和PCOS的曲線面積為0.883,cut off值為15.7IU/mL,敏感性和特異性均可達到80%,提示LH對于AGCT和PCOS的鑒別診斷具有一定的價值。

目前引起LH升高的具體機制仍不清楚,僅有一些假設(shè)和推論。有學(xué)者認為,顆粒細胞瘤能分泌促性腺激素釋放激素類似物,從而促使垂體分泌LH,引起LH水平異常升高,還有學(xué)者認為LH水平升高與LH受體的突變有關(guān)[11]。最近研究發(fā)現(xiàn),人下丘腦的某些GnRH神經(jīng)元表達AMH受體,過量的AMH通過血腦屏障作用于下丘腦神經(jīng)元,導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸的失衡,引起垂體分泌過量的LH,AMH水平越高,LH水平也將越高[13-14]。有關(guān)LH升高的機制仍需進一步研究,AMH和LH在AGCT和PCOS患者中的升高程度將有助于兩者的鑒別診斷。

綜上所述,本研究首次研究了AMH和LH在AGCT和PCOS鑒別診斷中的價值,進一步挖掘出AMH和LH的臨床用途,同時給出了AMH和LH的鑒別診斷截斷值,方便臨床應(yīng)用,可幫助臨床減少AGCT的漏診和誤診。但本研究仍存在以下局限:(1)AGCT發(fā)病率低,患者病例數(shù)較少;(2)對于高于檢測上限的AMH沒有具體值。有待收集相關(guān)病例開展大樣本研究,對于AMH高于上限的結(jié)果將開展稀釋檢測。